Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Генетические факторы в патогенезе йоддефицитного зоба

https://doi.org/10.14341/probl11309

Полный текст:

Аннотация

Йоддефицитные заболевания (ЙДЗ) представляют собой наиболее распространенную неинфекционную патологию человека. В целом на Земле в регионах йодного дефицита в окружающей среде проживают 1,5 млрд людей, у 600 млн из них имеется увеличение щитовидной железы, а у 40 млн — выраженная умственная отсталость в результате йодной недостаточности.

Для цитирования:


Фадеев В.В., Абрамова Н.А. Генетические факторы в патогенезе йоддефицитного зоба. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(1):51-55. https://doi.org/10.14341/probl11309

For citation:


Fadeev V.V., Abramova N.A. Genetic factors in the pathogenesis of iodine deficiency goiter. Problems of Endocrinology. 2004;50(1):51-55. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11309

Йоддефицитные заболевания (ЙДЗ) представляют собой наиболее распространенную неинфекционную патологию человека. В целом на Земле в регионах йодного дефицита в окружающей среде проживают 1,5 млрд людей, у 600 млн из них имеется увеличение щитовидной железы, а у 40 млн — выраженная умственная отсталость в результате йодной недостаточности [46]. Наиболее распространенным и имеющим наибольшее значение в практике эндокринолога ЙДЗ является зоб. Местность считается эндемичной по зобу, а сам зоб — эндемическим, если увеличение объема щитовидной железы выявляется более чем у 5% детей препубертатного возраста. В подавляющем большинстве случаев причиной эндемического зоба является недостаточное поступление в организм человека йода [46].

Помимо дефицита йода, выделяют ряд других зобогенных факторов окружающей среды, которые имеют меньшее значение. К ним относятся тиоцианиды, флавоноиды, серосодержащие тионамиды и другие вещества, которые являются конкурентными ингибиторами захвата йода фолликулярными клетками щитовидной железы. Эти вещества широко распространены в окружающей среде [23]. По мнению большинства специалистов, эффекты большинства фоновых зобогенов в полной мере проявляются лишь на фоне йодного дефицита той или иной выраженности. Кроме того, эффекты большинства зобогенов обусловлены именно тем, что они снижают интратиреоидный пул йода, нарушая его захват щитовидной железой. Таким образом, патогенез увеличения щитовидной железы, вызванного эффектами зобогенов, во многом близок к патогенезу йоддефицитного зоба [3].

Несмотря на всю очевидность роли факторов окружающей среды, ряд закономерностей позволяет предположить, что в патогенезе йоддефицитного зоба определенное значение могут иметь и генетические факторы. Действительно, обращает на себя внимание тот факт, что в одном и том же регионе, т. е. при одном и том же йодном обеспечении, зоб определяется не у всего населения, а лишь у части, размер которой преимущественно будет зависеть от тяжести йодного дефицита [11, 17, 20, 21]. Предлагаемый обзор литературы суммирует имеющиеся на сегодняшний день представления о генетических факторах в патогенезе йоддефицитного зоба.

  1. Популяционные и близнецовые исследования

Вопрос о существовании генетической предрасположенности к зобу изучается довольно давно. В нашей стране проблемой генетической предрасположенности к развитию зоба занимались многие ученые. Генеалогическим методом для изучения этой проблемы воспользовались К. Бауэр, В. В. Сахаров, Ф. Ф. Андреев, С. М. Масумов. Противоречивость выводов этих исследований указывает на несостоятельность попыток вместить закономерности развития зоба в схему только доминантного или рецессивного наследования [4]. О. В. Николаев считал, что в этиолоиги и патогенезе зоба наследственные факторы имеют подчиненное значение. По его мнению, роль наследственных факторов нельзя изучать без учета социально-бытовых, санитарных и других факторов [4, 6].

В. М. Сироткин и В. Ф. Чупрун изучали распространенность зоба у 2569 человек в районе Западного Предкамья. Была проведена количественная оценка так называемой генетической детерминации по Эдварсу с использованием аппроксимирующей формулы

г= _______ О.57(1од(0-1О8/>))_____

-logp — O,441og(0— logp) — 0,26 ’

где г — коэффициент корреляции между родственниками по выявленной подтвержденности наследуемой болезни; q — частота наследуемой болезни в группе кровных родственников; р — частота того же признака в популяции. Для лиц первой степени родства (родители, дети, сибсы) показатель генетической детерминации Н равен 2г. В результате исследования были сделаны следующие выводы: 1) риск заболевания зобом для членов семьи, где есть 1 больной зобом, в 2 раза, а в семьях, где 2 больных и более, в 4 раза выше, чем в обшей популяции; 2) существуют статистически значимые различия в уровне заболеваемости зобом лиц с различной степенью родства к пробанду; 3) семейные ассоциации больных зобом соответствуют аутосомно-доминантному наследованию с неполной пенетрантностью соответствующего генотипа и весьма малой экспрессивностью фенотипа [5].

  1. Freire-Maia и соавт. [20] изучали роль генетических факторов в развитии зоба у жителей одного из изолированных районов Бразилии (плато Мату-Гросу). Авторы оценивали вероятность появления зоба у потомков при наличии зоба у одного или обоих родителей. В анализ включали сведения о поле родителей и потомков, у которых выявлялся зоб. Авторы использовали специально разработанные статистические программы и сегрегационный анализ. Исследователи смогли рассчитать формулу по определению вероятности развития зоба у потомков в зависимости от наличия зоба у родителей, пола пробанда и потомка с зобом. Был рассчитан коэффициент наследования с помощью формулы

С/(А + С2),

где С — конкордантность; А — распространенность зоба в популяции. Коэффициент наследования зоба по этим расчетам составил 0,59, что указывает на незначительную роль генетических факторов в патогенезе йоддефицитного зоба [20].

В 1983 г. F. Sanchez и соавт. изучали влияние близкородственных браков на риск развития йоддефицитного зоба в Las Hurdes (Испания). Данный район является эндемичным по дефициту йода. Были обследованы дети из одинаковых по социально-экономическим условиям семей, но получающие различное питание (часть детей питались в школах-интернатах, другая — дома). В результате авторы пришли к выводу о том, что близкородственные браки играют меньшую роль в развитии зоба в отличие от режима питания. Так, распространенность зоба у детей из школ-интернатов, куда продукты завозили из других районов, составила 21% по сравнению с 87% у детей, принимающих пищу в основном дома [41].

Р. Heimann, обследуя 449 пациентов с различными формами зоба в районе с достаточным потреблением йода (западное побережье Швеции), обнаружил, что случаи семейного развития зоба составляют 41% и данный показатель значительно выше у лиц, у которых зоб сформировался в препубертатном периоде [25].

Гипотезу о важной роли генетических факторов в патогенезе зоба поддерживают исследования Р. Langer и соавт. Были обследованы 251 пара и 19 триад родственников в возрасте от 10 до 18 лет, а также 28 монозиготных и 13 дизиготных пар близнецов (возраст 7—18 лет) в Кошице (Восточная Словения). В этом районе с 1950-х годов проводится массовая йодная профилактика путем йодирования поваренной соли. Все дети жили со своими родителями и посещали одинаковые школы; пища, употребляемая дома и в школе, у большинства была идентичной. Несмотря на это, существовали пары с одинаково низким, высоким и различным объемом щитовидной железы. Объем щитовидной железы у монозиготных близнецов значимо не различался [31].

  1. Malamas и соавт. определяли объем щитовидной железы у 379 пар близнецов. Все близнецы проживали в йоддефицитных регионах. Исследование обнаружило большую конкордантность

Таблица 1

Роль генетических факторов в патогенезе йоддефицитного зоба

Источник

Регион

Метод исследования

Выводы

Р. Heimann [25]

Западное побережье Швеции

Популяционное исследование

В. М. Сирот

Микроочаги зобной энде

То же

кин, В. Ф. Чупрун [5]

мии в Западном Предкамье

D. Freire-Maia и соавт. [20]

Мату-Гросу (Бразилия)

н   ••

F. Sanchez [41] и соавт.

Las Hurdes (Испания)

Р. Langer и со

Кошица (Восточная Слове

авт.

ния)

В. Malamos и

Эндемичные районы Цен

Близнецовый метод

соавт. [36]

тральной Греции

W. Greig и со

Глазго (Западная Шотлан

То же

авт. [24]

дия)

Среди лиц с зобом пациенты с семейной формой заболевания составляют 41 %

Риск развития зоба больше в тех семьях, где есть больной зобом. Имеются различия в уровне заболеваемости зобом лиц с различной степенью родства к пробанду

Рассчитана формула для определения вероятности развития зоба у потомков в зависимости от наличия зоба у родителей Близкородственные браки влияют на частоту эндемического зоба в меньшей степени, чем потребление йода

Объем щитовидной железы зависит от генетических факторов

Показана более высокая конкордантность развития зоба у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными

Генетические факторы оказывают влияние на развитие эндемического зоба у женщин, но не играют решающей роли по наличию зоба у монозиготных близнецов по сравнению с ди- зиготными [36]. W. Greig и соавт. для оценки роли генетических факторов в патогенезе йоддефицитного зоба обследовали 120 пар близнецов. В результате при сравнении степени конкор- дантности по наличию зоба у монозиготных и дизиготных близнецов исследователи пришли к выводу о том, что генетические факторы оказывают влияние на развитие йоддефицитного зоба у женщин, но не играют при этом решающей роли [24]. Так, конкордантность для женских монозиготных пар близнецов составляет около 80%, а для аналогичных дизиготных — всего 40— 50% [24, 36]. В табл. 1 суммированы данные эпидемиологических исследований, изучавших роль генетических факторов в патогенезе йоддефицитного зоба.

  1. Соотношение генетических и средовых факторов

Развитие подавляющего большинства заболеваний обусловлено взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды. Другими словами, генетическая предрасположенность к заболеванию может реализоваться только при наличии соответствующего внешнего фактора. Например, дефицит фермента фенилаланингидроксилазы может проявиться только при поступлении в организм фенилаланина. Лечение фенилкетонурии подразумевает исключение из диеты продуктов, содержащих фенилаланин. Аналогичным образом при отсутствии генетической предрасположенности легкий и даже умеренный дефицит йода может не привести к формированию зоба, поскольку этот дефицит будет компенсирован интенсификацией работы систем, обеспечивающих синтез тиреоидных гормонов. При легком йодном дефиците зоб обнаруживается лишь у наиболее предрасположенных к этому заболеванию лиц. При тяжелом йодном дефиците даже максимальная активизация компенсаторных процессов не сможет предотвратить формирование зоба и у лиц без какой-либо генетической предрасположенности.

С позиции генетики все заболевания в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно разделить на 4 группы [2].

  1. Наследственные болезни. Проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные заболевания (болезнь Дауна, гемофилия и т. д.).
  2. Наследственность является этиологическим фактором, но для проявления мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды. К таким заболеваниям можно отнести сахарный диабет типа 2.
  3. В патогенезе доминируют влияния окружающей среды, однако частота возникновения и тяжесть болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности (как в индивидуальном, так и в групповом варианте). К болезням этой группы относятся гипертоническая болезнь, язвенная болезнь и др.
  4. Наследственность в патогенезе не играет никакой роли. К этой группе можно отнести травмы, интоксикации и некоторые инфекционные заболевания. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций).

По-видимому, йоддефицитный зоб следует отнести к третьей группе заболеваний, в патогенезе которых доминирующее значение имеют факторы окружающей среды, а возникновение и тяжесть течения зависят от наследственной предрасположенности.

  1. Гены-кандидаты

Ряд авторов высказывают предположение о том, что гетерозиготное носительство мутаций, встречающихся при врожденном гипотиреозе и ряде других заболеваний, может лежать в основе генетической предрасположенности к формированию зоба [17]. Эти дефекты теоретически могут приводить к нарушению различных этапов синтеза тиреоидных гормонов, что в свою очередь вызовет компенсаторное увеличение щитовидной железы. В настоящее время какие-либо прямые доказательства роли различных вариантов носительства тех или иных мутаций в патогенезе формирования наследственной предрасположенности к йоддефицитному зобу отсутствуют. Можно говорить лишь о генах-кандидатах, которыми считаются все тс гены, мутации в которых уже описаны при различных заболеваниях щитовидной железы. Часть из них представлена в табл. 2. При анализе базы

Таблица 2

Некоторые наследственные заболевания щитовидной железы, при которых развивается зоб

Генетический дефект База данных                             Заболевание

Тиреоглобулин ТСГ

NIS

ТПО

Конденсация тирозильных остатков тиреоглобулина Йодти резиновая дегалогенеза Тиреоглобулин ТСГ

OMIM # 188450

0MIM # 188600

Аутосомно-доминантное наследование

Зоб, гипотиреоз

Зоб, гипотиреоз

Аутосомно-рецессивное наследование

OMIM # 274400

ОМ1М # 274500

OMIM # 274700

OMIM # 274800

OMIM # 274900

Зоб, сниженный захват йода щитовидной железой, отсутствие захвата йода слюнными железами

Зоб, гипотиреоз

Зоб, гипотиреоз

Зоб, гипотиреоз

Зоб, гипотиреоз

Рецессивное наследование, сцепленное с X- хромосомой

OMIM # 314200 Сниженный уровень Т4 в плазме, эутиреоз

данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), которая доступна в Интернете (http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/ Omim/), на декабрь 2001 г. мы обнаружили 47 генов или генетических маркеров, которые тем или иным образом ассоциированы с развитием различных форм зоба. В большинстве случаев речь идет о достаточно редких заболеваниях, одним из проявлений которых является врожденный гипотиреоз. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии достаточно подробно обсуждались в опубликованной недавно статье В. И. Кандрора [3], поэтому мы лишь кратко очертим проблему в контексте обсуждаемой темы.

Перенос йода внутрь клетки энергозависим, насыщаем и осуществляется сопряженно с обратной транспортировкой натрия мембраной Na+, К*-АТФазой. В базально-латеральной мембране тироцитов локализуется натрий-йодидный симпортср (Na-1-симпортер, N1S). Ген NIS, расположенный на хромосоме 19р12 [19], был клонирован в 1995—1996 гг. [16]. В дальнейшем было найдено несколько дефектов этого гена, которые наследуются аутосомно-рецессивно [37]. Повреждение NIS приводит к потере способности щитовидной железы поддерживать градиент концентрации йода между железой и кровью [45]. Морфологические изменения в щитовидной железе существенно различаются даже у пациентов, имеющих одинаковые мутации NIS. Клинически при мутациях NIS выявляются зоб, сниженный захват йода щитовидной железой, отсутствие захвата йода слюнными железами [30]. Важно отметить, что при введении больших доз йода (около 200 мг в сутки) у этих пациентов сохраняется эутиреоидное состояние. Остается неясным, как йод попадает в этой ситуации в тироциты; возможно, имеет место пассивная диффузия [19].

Следующим геном-кандидатом, который теоретически может обусловливать предрасположенность к развитию зоба, является ген тиреоидной пероксидазы (ТПО). Неорганический йод, поступивший внутрь тироцита, должен быть окислен до активной формы, чтобы произошло йодирование тирозильных остатков тиреоглобулина. Этот процесс происходит при участии ТПО, локализованной в микросомальной фракции фолликулярных клеток. Кроме того, ТПО участвует в реакции конденсации йодированных тирозильных остатков тиреоглобулина. Ген ТПО располагается на коротком плече хромосомы 2 (2р24- 2р25) [9, 29) и состоит из 17 экзонов и 16 интронов; его мРНК содержит 3048 пар нуклеотидных оснований и кодирует белок, который состоит из 933 аминокислотных остатков [43]. Недостаточность ТПО и конденсации тирозильных остатков представляет целую группу аутосомно-рецессивных нарушений, клиническая картина которых характеризуется зобом и гипотиреозом [17].

Тиреоглобулин является матрицей для синтеза тиреоидных гормонов. Многие исследователи считают, что дефекты генати- реоглобулина также могут приводить к развитию зоба. Ген тиреоглобулина находится на длинном плече хромосомы 8 в положении q24 [8,12]. Ген тиреоглобулина кодирует гликопротеид с мол. массой 660 кД, который состоит из 2 гомодимеров. Нарушение продукции тиреоглобулина лучше всего изучено на животных (овцы, мыши, телята). Исследование же гена тиреоглобулина человека представляет собой существенные сложности, в первую очередь из-за его размера. На данный момент описано несколько семей, у членов которых в результате мутации гена тиреоглобулина развились зоб и гипотиреоз [26]. Высказано предположение о том, что синтез измененной субъединицы тиреоглобулина может приводить к аутосомно-доминантному варианту заболевания, а недостаточный синтез тиреоглобулина — к аутосомно-рецессивному [33]. Еше раз подчеркнем тот факт, что, несмотря на развитие зоба больших размеров, при условии достаточного потребления йода у пациентов сохраняется эутиреоз. Это подтверждает уже высказанное положение о том, что выраженность проявлений генетического дефекта зависит от условий окружающей среды, в частности от уровня потребления йода [32].

Тиреоидные гормоны, попав в кровь, разносятся по организму в связанном с белками плазмы виде. К белкам, осуществляющим транспортную функцию, относят тироксинсвязываю- щий глобулин (ТСГ), транстиретин и альбумин. Недостаточность ТСГ наследуется сцепленно с Х-хромосомой [34]. В 1987 г. в Миннесоте был проведен скрининг новорожденных на наличие недостаточности ТСГ. В результате исследования было обнаружено 99 случаев недостаточности ТСГ, распространенность которой составила 1:5000 новорожденных [27]. ТСГ обладает генетическим полиморфизмом: ТСГ типа А найден у 40% австралийских аборигенов [18], ТСГ типа S присутствует у 5— 10% населения Африки и Океании [28]. J. Constans и соавт. отметили наличие связи между различными аллелями и количеством узлов щитовидной железы. Так, ТСГ типа S обнаруживался чаще у пациентов с одним узловым образованием, а ТСГ типа С, — с двумя [14].

Тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует рост, дифференцировку и функцию щитовидной железы. Ген рецептора ТТГ расположен на хромосоме 14 (14q31) и состоит из 9 интронов и экзона 10, кодирующего целую структуру рецептора [7]. В течение последних нескольких лет мутации рецептора ТТГ активно изучали с целью выяснения причины приобретенных наследственных и врожденных заболеваний щитовидной железы [44]. В зависимости от варианта мутации происходит нарушение функции, проявляющееся гипотиреозом или тиреотоксикозом.

Помимо диффузного эутиреоидного зоба, к ЙДЗ щитовидной железы относятся узловой эутиреоидный (коллоидный) зоб и функциональная автономия щитовидной железы, клинически проявляющаяся узловым или чаще многоузловым токсическим зобом. Многие авторы считают, что соматические мутации рецептора ТТГ являются основной причиной развития унифо- кальной автономной аденомы и многоузлового токсического зоба [22, 40]. В патогенезе функциональной автономии щитовидной железы принципиальное значение имеет развитие соматических мутаций, приводящих к активации субклеточных структур, ответственных за рост тироцитов и продукцию ими тиреоидных гормонов. В развитии этих нарушений важная роль отводится хроническому дефициту йода. В тироцитах функционально автономных узлов были выделены соматические мутации гена, кодирующего стимулирующую а-субъединицу G-белка (G,-a). В результате мутации G,-a находится в постоянно активированном состоянии, что приводит к постоянной стимуляции роста тироцитов и продукции тиреоидных гормонов по цАМФ-зависимому пути [35]. При исследовании серии автономных узловых образований щитовидной железы в 82% случаев были обнаружены мутации в рецепторе к ТТГ и только в 6% случаев — мутации G,-a [39]. Указанные мутации были обнаружены в гетерозиготном состоянии, при этом различные мутации могут приводить к изменению структуры практически всех экстра- и интрацеллюлярных структурных компонентов рецептора. Несмотря на то что распространенность мутации рецептора ТТГ при многоузловом токсическом зобе неизвестна, ряд наблюдений свидетельствует об участии такого же дефекта, что и при развитии токсической аденомы.

Сравнительно недавно было описано несколько генов, мутации в которых приводили к развитию многоузлового зоба: MNG-I, MNG-2 и MNG-3 (от англ. — multinodular goiter). Еще задолго до открытия указанных генов было опубликовано много сообщений о семейных случаях многоузлового зоба. Так, R. Couch и соавт. описали семью, у 18 членов которой в подростковом возрасте диагностировали многоузловой эутиреоидный зоб [15]. Ген MNG-1 (0М1М • 138800) был впервые обнаружен G. R. Bignell и соавт. в 1997 г. при обследовании канадской семьи, у 18 членов которой был выявлен многоузловой эутиреоидный зоб. MNG-1 расположен на хромосоме 14q неподалеку от гена рецептора ТТГ (14q31) [10]. F. Capon и соавт. при обследовании итальянской семьи, у 10 членов которой был выявлен многоузловой зоб, ни у кого не обнаружили MNG-1. Характер наследования зоба позволил предположить Х-сцепленное наследование. В результате дальнейшего исследования был выявлен генетический маркер DXS1226 в регионе Хр22, который был ассоциирован с развитием многоузлового зоба. В дальнейшем он получил название MNG-2 (OMIM • 300273) [13]. Наконец, Т. Takahashi и соавт. при обследовании 2 японских семей с многоузловым эутиреоидным зобом и высоким уровнем тиреоглобулина в крови был идентифицирован MNG-3 (ОМ1М • 606082), расположенный в регионе 3q26.1-q26.3 [42].

  1. Генетические механизмы развития йоддефицитного зоба

Существует несколько гипотез о непосредственных механизмах формирования наследственной предрасположенности к развитию зоба [17]: 1) гетерозиготное носительство мутаций, приводящее к снижению эффективности гормоногенеза; 2) альтернативный сплайсинг мРНК; 3) различные ген-генные взаимодействия, в том числе и мультиаллельное взаимодействие в любом локусе, отвечающем за транспорт йода.

  • Мутации генов в гетерозиготном состоянии. Как уже было отмечено, высказываются предположения о том, что мутации генов ряда заболеваний щитовидной железы, наследуемых по аутосомно-рецессивному варианту, находящиеся в гетерозиготном состоянии, могут быть предрасполагающим фактором в развитии йоддефицитного зоба и обусловливать его генотипическое различие [17]. Данный механизм развития зоба в условиях йодной недостаточности некоторые авторы предполагают для дефектов в гене ТПО и тиреоглобулина. Кроме того, мутации в гетерозиготном положении были обнаружены в рецепторе ТТГ у больных с автономной аденомой щитовидной железы. Прямых доказательств роли гетерозиготного носительства указанных мутаций в развитии зоба до настоящего времени не получено.
  • Альтернативный сплайсинг мРНК. Различные типы клеток могут синтезировать ряд белков с одинаковой функцией, которые могут несколько различаться аминокислотным набором (изофункциональные белки). Различия в белковом составе клеток зависят от экспрессии определенного набора генов. Контроль экспрессии генов осуществляется на ядерном и цитоплазматическом уровнях. Как известно, многие эукариотические гены состоят из экзонов (экспрессирующиеся участки гена) и интронов (некодирующие участки структурных генов). Процесс созревания мРНК сопровождается вырезанием интронов из соответствующих первичных РНК-транскриптов, т. е. сплайсингом. Альтернативный сплайсинг, который заключается в различном порядке удаления интронов, позволяет расширить кодирующий потенциал одной и той же мРНК. Таким образом, в результате альтернативного сплайсинга могут образовываться похожие, но минимально различающиеся по своим функциональным свойствам белки [1].

Имеются данные, свидетельствующие о возможном участии альтернативного сплайсинга в развитии йоддефицитного зоба. В результате альтернативного сплайсинга может образовываться несколько вариантов ТПО, различающихся по своей аминокислотной последовательности [29]. Y. Nagayama и соавт., исследуя мРНК ТПО, пришли к следующему выводу: для клеток шитовидной железы характерно наличие 2 видов ТПО, образованных в результате альтернативного сплайсинга в норме и при стимуляции ТТГ [38]. Прямых доказательств участия альтернативного сплайсинга в патогенезе наследственной предрасположенности к йоддефицитному зобу также не получено.

  • Мультиаллельное взаимодействие генов. Существует ряд признаков, которые контролируются одним геном, представленным одним из двух аллельных форм. В то же время один признак может проявляться в нескольких различных формах, контролируемых тремя и более аллелями, из которых любые две могут находиться в сответствующих локусах гомологичных хромосом. В таких случаях говорят о множественных аллелях. Вероятным примером мультиаллельного взаимодействия генов может быть дефект NIS, приводящий к развитию зоба [17].
  1. Заключение

Йоддефицитный зоб является мультифакториальным заболеванием, в развитии которого принимают участие как средовые. так и генетические факторы. Тот факт, что введение массовой йодной профилактики путем универсального йодирования поваренной соли в подавляющем большинстве регионов приводит к практически полной элиминации зоба из популяции, свидетельствует о доминирующем значении в патогенезе зоба средовых факторов.

Несмотря на то что генетическая предрасположенность к йоддефицитному зобу выявлена во многих эпидемиологических и близнецовых исследованиях, конкретные генетические дефекты или особенности, обусловливающие предрасположенность к зобу, в настоящее время неизвестны. Ряд авторов выдвигают предположения о генах-кандидатах.

В патогенезе спорадического зоба, когда увеличение щитовидной железы происходит на фоне адекватного йодного обеспечения и при отсутствии влияния других фоновых зобогенов, значение генетических факторов, вероятно, наиболее велико. Йодный дефицт закономерно сопровождается формированием зоба. При легком йодном дефиците зоб развивается у небольшого числа наиболее предрасположенных лиц. По мере утяжеления йодного дефицита распространенность зоба увеличивается. Тяжелый йодный дефицит приведет к формированию зоба практически у любого человека независимо от наличия или отсутствия генетической предрасположенности. Таким образом, генетические факторы не являются определяющими в патогенезе йоддефицитного зоба, но оказывают существенное влияние на распространенность и клинический полиморфизм заболевания.

Список литературы

1. Айала Ф., Кайгер Дж. Современная генетика. — М., 1987.

2. Бочков Н. П. Клиническая генетика. — М., 1997.

3. Кандрор В. И. И Пробл. эндокринол. — 2001. — Т. 47, № 5. - С. 3-10,

4. Николаев О. В. Эндемический зоб. — М., 1955.

5. Сироткин В. М., Чупрун В. Ф. // Пробл. эндокринол. — 1979. - Т. 25, № 4. - С. 21-27.

6. Хавин И. Б., Николаев О. В. Заболевания щитовидной железы. — М., 1961.

7. Abramowicz М. J., Duprez L., Parma J. et al. // J. Clin. Invest.1997. - Vol. 99, N 12. - P. 3018-3024.

8. Baas F, Bikker H., Geurts van Kessel A. et al. // Hum. Genet.1985. - Vol. 69, N 2. - P. 138-143.

9. Barnett P. S., Jones T. A., McGregor A. M. et al. // Cytogenet. Cell Genet. - 1993. - Vol. 62, N 4. - P. 188-189.

10. Bignell G. R., Canzian F., Shayeghi M. // Am. J. Hum. Genet.1997. - Vol. 61. - P. 1123-1130.

11. Brix T, Hegedus L. // Ann. Med. - 2000. - Vol. 32, N 3. - P. 153-156.

12. Brocas H., Szpirer J., Lebo R. V. et al. // Cytogenet. Cell Genet. - 1985. - Vol. 39, N 2. - P. 150-153.

13. Capon F., Tacconelli A., Giardina E. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 67. - P. 1004-1007.

14. Constans J., Ribouchon M. T, Gouaillard C. et al. // Hum. Genet. - 1992. - Vol. 89, N 2. - P. 199-203.

15. Couch R. M., Hughes I. A., DeSa D. J. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1986. - Vol. 39. - P. 811-816.

16. Dai G., Levy O., Carrasco N. // Nature. — 1996. — Vol. 379, N 6564. - P. 458-460.

17. De Braekeleer M., Mayer G., Chaventre A. // Coll. Anthropol.1998. - Vol. 22, N 1. - P. 9-15.

18. Dick M., Watson F. // Clin. Chim. Acta. — 1981. — Vol. 116, N 3. - P. 361-367.

19. Dohan O., De la Vieja A., Carrasco N. // Trends Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 11, N 3. - P. 99-105.

20. Freire-Maia A., Freire-Maia D. V., Morton N. E. // Hum. Hered. - 1982. - Vol. 32, N 3. - P. 176-180.

21. Freire-Maia D. И, Freire-Maia A., Schull W. J. et al. // Israel J. Med. Sci. - 1983. - Vol. 19, N 1. - P. 11-16.

22. Fuerer D., Holzapfel H. P., Wonerow P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, N 11. - P. 3885-3891.

23. Gaitan E. // Ann. Rev. Nutr. — 1990. — Vol. 10. — P. 21— 39.

24. Greig W. R., Boyle J. A., Duncan A. et al. // Quart. J. Med. — 1967. - N 142. - P. 175-188.

25. Heimann P. // Acta Med. Scand. — 1966. — Vol. 179, N 1. — P. 113-119.

26. leiri T., Cochaux P., Targovnik H. M. et al. // J. Clin. Invest.1991. - Vol. 88, N 6. - P. 1901-1905.

27. Jenkins M. B., Steffes M. W. // Hum. Genet. - 1987. - Vol. 77, N 1. - P. 80-84.

28. Kamboh M., Kirwood C. // Am. J. Hum. Genet. — 1984. — Vol. 36, N 3. - P. 646-654.

29. Kimura S., Kotani T., McBride O. W. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84, N 16. - P. 5555-5559.

30. Kosugi S., Sato Y, Matsuda A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, N 11. - P. 4123-4129.

31. Langer P., Tajatakova M., Bohov P., Klimes I. // Thyroid. — 1999. - Vol. 9, N 6. - P. 557-562.

32. Ledent C., Parma J., Dumont J. et al. // Eur. J. Endocrinol. — 1994. - Vol. 130, N 1. - P. 8-14.

33. Lever E., Medeiros-Neto G. A., DeGroot L. J. // Endocr. Rev.1983. - Vol. 4, N 3. - P. 213-239.

34. Li P., Janssen О. E., Takeda K. et al. // Metabolism. — 1991.Vol. 40, N 11. - P. 1231-1234.

35. Lyons J., Landis C. A., Harsh G. et al. // Science. — 1990. — Vol. 249, N 4969. - P. 655-659.

36. Malamos B., Koutras D. A., Kostamis P. et al. // J. Med. Genet. - 1967. - Vol. 4, N I. - P. 16-18.

37. Matsuda A., Kosugi S. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997.Vol. 82, N 12. - P. 3966-3971.

38. Nagayama Y., Seto P., Rapoport B. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1990. - Vol. 71, N 2. - P. 384-390.

39. Parma J., Duprez L., Van Sande J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, N 8. - P. 2695-2701.

40. Porcellini A., Ciullo I., Laviola L. et al. // Ibid. — 1994. — Vol. 79, N 2. - P. 657-661.

41. Sanchez Franco F., Cacicedo L., Morreale de Escobar G., Escobar del Rey F. // J. Endocrinol. Invest. — 1983. — Vol. 6, N 3. - P. 185-188.

42. Takahashi T, Nozaki J., Komatsu M. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2001. — Vol. 284. — P. 650-654.

43. Targovnik H. M., Varela V., Frechtel G. D. et al. // Bras. J. Med. Biol. Res. - 1994. - Vol. 27, N 12. - P. 2745-2757.

44. Tonacchera M., Van Sande J., Parma J. et al. // Clin. Endocrinol. - 1996. - Vol. 44. - P. 621-633.

45. Wolff J. // Endocrin. Rev. - 1983. - Vol. 4, N 3. - P. 240254.

46. World Healh Organization: Global Prevalence of Iodine Deficiency Disorders. — Geneva, 1994.


Об авторах

В. В. Фадеев

ММА им. И. М. Сеченова


Россия


Н. А. Абрамова

ММА им. И. М. Сеченова

 


Россия


Для цитирования:


Фадеев В.В., Абрамова Н.А. Генетические факторы в патогенезе йоддефицитного зоба. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(1):51-55. https://doi.org/10.14341/probl11309

For citation:


Fadeev V.V., Abramova N.A. Genetic factors in the pathogenesis of iodine deficiency goiter. Problems of Endocrinology. 2004;50(1):51-55. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11309

Просмотров: 314


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)