Клинические синдромы, связанные с SHOX-геном

Рост — это сложный процесс, на который ока­зывает влияние огромное количество факторов на всех этапах развития начиная с внутриутробного. До 3% населения страдает низкорослостью, вы­званной различными причинами. При обследова­нии больных с задержкой роста дифференциальная диагностика обычно проводится между гипофизар­ным нанизмом, гипотиреозом, системными забо­леваниями, хромосомными нарушениями, различ­ными формами хондродисплазий, психосоциаль- ними нарушениями и идиопатической задержкой роста, частота которой среди всех форм низкорос­лости достигает 80% [38].

Идиопатическая низкорослость — собиратель­ный термин, применяемый при характеристике ге­терогенной группы пациентов с выраженной за­держкой роста, причины которой неизвестны. Клинические наблюдения и лабораторные иссле­дования, опубликованные в мировой литературе, позволяют предположить, что эта патология может быть обусловлена различными причинами, в том числе генетическими. В последние годы появились сообщения о роли мутаций гена SHOX в патогенезе идиопатической низкорослости. Дефицит этого ге­на также является причиной низкорослости и спе­цифических костных деформаций при синдромах Тернера, Лери—Вейлля и Лангера [2, 8, 14, 44, 46, 47, 59].

Впервые предположения о существовании по­добного гена возникли после описания и анализа ряда случаев низкорослости у детей с делениями короткого плеча X- и Y-хромосом (Хр и Ур) [3, 4, 11, 17, 28-31, 35, 41-43, 45, 52, 62, 64, 66]. Пред­полагаемый ген, влияющий на рост, был отнесен к псевдоаутосомному региону (PAR), расположенно­му как на Хр, так и на Ур. Особенностью псевдо- аутосомного участка половых хромосом является его участие в кроссинговере, а следовательно, ау­тосомный тип наследования генов, расположенных в этом участке.

В 1996 г. из псевдоаутосомного региона был вы­делен ген, ответственный за низкорослость при ря­де состояний, в том числе при синдроме Тернера [21]. Выделенный ген являлся транскрипционным фактором и относился к группе гомеобокссодержа- щих генов. Экспрессия данного гена была ограни­чена остеогенными клетками (трабекулярные клет­ки и стромальные фибробласты). Обнаруженному гену было дано название PHOG (псевдоаутосом- ный гомеобокссодержащий остеогенный ген). Воз­никло предположение о том, что отсутствие одного из ..аллелей данного гена, гаплонедостаточность, приводит к низкорослости, а следовательно, важен его "дозовый" эффект. На основании этого было высказано предположение о том, что синдром Тер­нера является результатом гаплонедостаточности нескольких генов, расположенных на Х-хромосо- ме. Позже было показано, что ростовая кривая де­вочек, носителей измененного гена, соответствует таковой у девочек с синдромом Шерешевского— Тернера. Предположение о роли "дозы" гена при­вело к гипотезе о том, что гены, задействованные в этой патологии, в норме "избегают" инактивации на Х-хромосоме и имеют функциональные гомоло­ги на У-хромосоме.

В 1997 г. при изучении делеций и различных пе­рестановок в Хр22 или Ypl 1.3 у 36 пациентов с низ­корослостью был изолирован гомеобокссодержа­щий ген, получивший название SHOX (ген низко­рослости, содержащий гомеобокс), который позже оказался идентичным ранее описанному PHOG [53, 54].

Ген SHOX состоит из 6 экзонов. Описано 2 ва­рианта mPHK: SHOXa и SHOXb, содержащие 1870 и 1349 нуклеотидов, которые кодируют протеины из 292 и 225 аминокислот соответственно. Экс­прессия SHOXa обнаружена в скелетных мышцах, плаценте, поджелудочной железе, сердце и кост­ных фибробластах, a SHOXb — в фетальной почке, скелетных мышцах и костных фибробластах [38, 53, 54, 56].

Функция гена SHOX окончательно неясна. Предполагается, что он принимает участие в регу­ляции транскрипции на ранних стадиях эмбриоге­неза [55], приводя к задержке роста уже внутриут­робно [49, 68]. Гистологический анализ эпифизов лучевой кости пациентов с генетически доказан­ной патологией гена SHOX выявил нарушение нормального параллельного расположения хондро­цитов, а также тенденцию к энхондральному око­стенению [39, 49].

К настоящему времени известно, что изменения в гене SHOX могут являться причиной задержки роста при идиопатической (семейной) низкоросло­сти, синдромах Тернера,- Лери—Вейлля (дисхонд­ростеозе), Лангера. Распространенность мутаций гена SHOX при этих состояниях различна. Так, при идиопатической задержке роста она составляет 0,8—1,1% [54, 56], при дисхондростеозе Лери— Вейлля — 41,7—100,0% [19, 27, 40, 60, 61], при син­дроме Тернера один из аллелей данного гена отсут­ствует в 100% случаев, при синдроме Лангера по­ражены оба аллеля.

Характерным клиническим проявлением пато­логии гена SHOX является задержка роста, часто носящая наследственный характер, в сочетании с укорочением средних сегментов конечностей (предплечье и голень) — так называемая мезомели­ческая низкорослость [51, 57, 63, 64].

Синдром Шерешевского—Тернера является ре­зультатом гаплонедостаточности ряда генов, лока­лизованных на Х-хромосоме, в том числе SHOX. Следовательно, причина задержки роста в допубер- татном возрасте, ее клинические и рентгенологи­ческие проявления аналогичны таковым при син­дроме Лери—Вейлля [1, 5, 10, 13, 15, 18, 48].

При дисхондростеозе Лери—Вейлля одно из наиболее частых проявлений — деформация дис­тальных частей лучевой и локтевой костей, а также проксимальных частей пястных костей. Деформа­ция предплечья известна как деформация Маде­лунга. Она включает в себя изгиб лучевой кости и дорсальное смещение дистальной части локтевой кости, в результате чего возникает ограничение движения в локте и запястье. Отмечается укороче­ние IV пястной кости. Возможна деформация го­леней, сходная с деформацией предплечий. Часто у пораженных детей отмечается наличие других стигм дизэмбриогенеза и деформаций (микрогна­тия, готическое небо, девиация предплечий, девиа­ция голеней, укорочение кистей, укорочение стоп, сколиоз, гипертрофия мышц и др.) [13, 16, 61, 65, 67]. Для этого заболевания характерна широкая ва­риабельность проявлений у женщин и мужчин. От­мечено, что у женщин по сравнению с мужчинами деформации более выражены. Начало формирова­ния деформации Маделунга обычно совпадает с началом пубертата. На основании этого существует предположение о том, что на степень деформации

оказывает влияние уровень женских половых гор­монов [33, 37, 49].

Синдром Лангера — более тяжелый пример SHOX-патологии — был впервые описан как "ме­зомелическая карликовость с гипоплазией локте­вой, малоберцовой костей и нижней челюсти" [36]. Для деформации конечностей характерны аплазия или тяжелая гипоплазия локтевой и малоберцовой костей. Нижняя челюсть гипоплазирована. Осталь­ные скелетные структуры интактны [25, 36, 58].

На основе изучения семей с дисхондростеозом Лери—Вейлля многими исследователями доказано, что в основе синдрома Лангера лежит гомозигот­ность по гену, вызывающему дисхондростеоз в ге­терозиготном состоянии [22, 24, 32, 34]. В 1988 г. была продемонстрирована возможность постанов­ки данного диагноза во II триместре беременности по данным сонографии [23]. Исследования были проведены в семье, где у матери наблюдались яв­ные признаки синдрома Лери—Вейлля (в частно­сти, деформация Маделунга), а первый ребенок имел черты, характерные для синдрома Лангера.

В 1998 г. был описан случай синдрома Лангера, вызванный гетерозиготной делецией гена SHOX. Женщина из этой семьи имела симптомы, типич­ные для дисхондростеоза Лери—Вейлля, а ее ребе­нок, унаследовавший пораженную аллель от мате­ри, имел кариотип 45,X, характерный для синдро­ма Тернера, а в результате — отсутствие 2-го аллеля SHOX на отцовской Х-хромосоме. Деления 2 алле­лей SHOX у плода явилась причиной мезомеличе­ской дисплазии Лангера [7].

К настоящему времени известно о существова­нии на 3-й аутосоме гена-гомолога SHOX, полу­чившего название SHOT (или SHOX2) [20). Пред­полагается, что ген, вызывающий синдром де Лан­ге, находится в этой же области, на основании чего в 1998 г. было высказано предположение о том, что SHOT является геном-кандидатом для этого забо­левания [12]. Для синдрома де Ланге характерно наличие множественных стигм дизэмбриогенеза (низкий рост волос, сросшиеся брови, развернутые ноздри, максиллярный прогнатизм, длинный фильтр, "рыбий" рот) в сочетании с пренатальной и постнатальной задержкой роста, задержкой умст­венного развития и во многих случаях аномалиями РУК.

В детском отделении ЭНЦ РАМН с 1996 г. на­блюдается семья, в которой у 2 сибсов диагности­рован синдром Лери—Вейлля.

Больная М., 15 лет, от 1-й нормально проте­кавшей беременности, срочных родов в головном предлежании, масса тела при рождении 3000 г, дли­на 50 см.

Больной Д., 12 лет, от 2-й нормально проте­кавшей беременности, срочных родов в головном предлежании, масса тела при рождении 3400 г, дли­на 51 см.

Рост матери составлял 152 см, отца — 165 см; те­лосложение пропорциональное, костные деформа­ции визуально не определяются.

При первом обращении (см. таблицу) пациенты предъявляли жалобы только на задержку роста. Возраст брата и сестры составлял 6,3 и 9,5 года со­ответственно. У мальчика задержка роста была бо­лее выраженной (sds = - 3,3), несмотря на мень­ший возраст. У девочки задержка роста составляла sds = - 2,8. Отмечалась задержка костного возраста (3 и 6 лет соответственно). При обследовании не­достаточность гормона роста и гипотиреоз были исключены.

При повторном осмотре через 4 года задержка роста у мальчика сократилась (sds = - 2,9), но при этом костный возраст приблизился к паспортному (10 лет при паспортном 11 лет). Клинически жалоб на деформации костей предплечья не было, но рентгенологически впервые была выявлена дефор­мация Маделунга.

В течение следующего года у пациента началось половое развитие, был отмечен выраженный росто­вой скачок (скорость роста возросла до 8,6 см в год), задержка роста резко сократилась, рост стал соот­ветствовать нижней границе возрастной нормы (sds = - 1,9), однако костный возраст стал опережать паспортный (13,5 лет при паспортном 12,5 лет). На фоне этого стали беспокоить боли в области пред­плечий, отмечено ограничение движений в локте­вом и лучезапястном суставах, появились видимые деформации предплечий (рис. 1). Рентгенографиче­ски деформация Маделунга стала более выраженной (рис. 2). Предполагаемый конечный рост пациента составляет 155,0 см (sds = - 2,9) [6, 26].

С момента первого осмотра у девочки задержка роста, наоборот, стала более заметной (sds = - 3,3). Начало полового развития отмечено в возрасте 14 лет. К этому моменту стала обращать на себя вни­мание мышечная гипертрофия. В то же время рент­генологически выявлено начало формирования де­формации Маделунга (рис. 3). Клинически дефор­мации не выявляются (рис. 4). Несмотря на начало пубертата, выраженного ростового скачка не отме­чено. Менархе в 15 лет. Костный возраст на момент последнего обследования 15 лет (при паспортном 15,5 лет). Предполагаемый конечный рост состав­ляет 143,5 см (sds = - 2,9) [6, 26].

Обращают на себя внимание различные сроки наступления и темпы полового развития у брата и сестры. У девочки очевиден синдром позднего пу­бертата с отсутствием выраженного ростового скачка, благодаря чему не произошло усугубления костных деформаций, у мальчика — относительно ранние сроки наступления полового развития, бла­годаря которому значительно увеличилась скорость роста, но и деформации стали более выра­жены.

Для синдрома Лери—Вейлля характерна широ­кая вариабельность выраженности костных дефор­маций у женщин и мужчин. В описанных ранее на­блюдениях у девочек костные дисплазии были вы­ражены гораздо сильнее, чем у мальчиков. Дефор­мации прогрессировали во время пубертата, что большинство авторов связывали с влиянием эстро­генов на костеобразование [37, 61].

Представленное нами наблюдение показывает необходимость дальнейшего изучения этой про­блемы и уточнения факторов, влияющих на фор­мирование костных дисплазий и задержку роста при синдроме Лери—Вейлля.

Идиопатическая низкорослость крайне гетеро- генна. Отсутствие характерных клинических при­знаков при некоторых синдромах до наступления пубертата требует более внимательного подхода к задержке роста, особенно в семейных случаях. С этой целью необходимы разработка алгоритмов дифференциальной диагностики наследственных форм низкорослости, выявление симптомов, по­зволяющих заподозрить заболевание в раннем воз­расте. Изучение синдромов, связанных с геном SHOX, является одним из первых шагов на пути дифференциальной диагностики идиопатической низкорослости.

Плохой ростовой прогноз при описанной пато­логии доказывает целесообразность разработки ме­тодов ростстимулирующей терапии. Многими ис­следователями предпринимаются попытки лече­ния пациентов с дисхондростеозом гормоном рос­та, аналогами ГнРГ и анаболическими стероидами, что приводит к увеличению скорости роста, но влияние на конечный рост и степень деформаций пока остается спорным [9, 41, 50, 63]. Предполага­ется, что изучение патогенеза заболеваний, вы­званных мутациями гена SHOX, позволит найти новые методы терапии низкорослости.