Клинические синдромы, связанные с SHOX-геном
Аннотация
Рост — это сложный процесс, на который ока¬зывает влияние огромное количество факторов на всех этапах развития начиная с внутриутробного. До 3% населения страдает низкорослостью, вызванной различными причинами. При обследовании больных с задержкой роста дифференциальная диагностика обычно проводится между гипофизарным нанизмом, гипотиреозом, системными заболеваниями, хромосомными нарушениями, различными формами хондродисплазий, психосоциальними нарушениями и идиопатической задержкой роста, частота которой среди всех форм низкорослости достигает 80%.
Для цитирования:
Витебская А.В. Клинические синдромы, связанные с SHOX-геном. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(2):10-15. https://doi.org/10.14341/probl11387
For citation:
Vitebskaya A.V. Clinical syndromes associated with the SHOX gene. Problems of Endocrinology. 2004;50(2):10-15. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11387
Рост — это сложный процесс, на который оказывает влияние огромное количество факторов на всех этапах развития начиная с внутриутробного. До 3% населения страдает низкорослостью, вызванной различными причинами. При обследовании больных с задержкой роста дифференциальная диагностика обычно проводится между гипофизарным нанизмом, гипотиреозом, системными заболеваниями, хромосомными нарушениями, различными формами хондродисплазий, психосоциаль- ними нарушениями и идиопатической задержкой роста, частота которой среди всех форм низкорослости достигает 80% [38].
Идиопатическая низкорослость — собирательный термин, применяемый при характеристике гетерогенной группы пациентов с выраженной задержкой роста, причины которой неизвестны. Клинические наблюдения и лабораторные исследования, опубликованные в мировой литературе, позволяют предположить, что эта патология может быть обусловлена различными причинами, в том числе генетическими. В последние годы появились сообщения о роли мутаций гена SHOX в патогенезе идиопатической низкорослости. Дефицит этого гена также является причиной низкорослости и специфических костных деформаций при синдромах Тернера, Лери—Вейлля и Лангера [2, 8, 14, 44, 46, 47, 59].
Впервые предположения о существовании подобного гена возникли после описания и анализа ряда случаев низкорослости у детей с делениями короткого плеча X- и Y-хромосом (Хр и Ур) [3, 4, 11, 17, 28-31, 35, 41-43, 45, 52, 62, 64, 66]. Предполагаемый ген, влияющий на рост, был отнесен к псевдоаутосомному региону (PAR), расположенному как на Хр, так и на Ур. Особенностью псевдо- аутосомного участка половых хромосом является его участие в кроссинговере, а следовательно, аутосомный тип наследования генов, расположенных в этом участке.
В 1996 г. из псевдоаутосомного региона был выделен ген, ответственный за низкорослость при ряде состояний, в том числе при синдроме Тернера [21]. Выделенный ген являлся транскрипционным фактором и относился к группе гомеобокссодержа- щих генов. Экспрессия данного гена была ограничена остеогенными клетками (трабекулярные клетки и стромальные фибробласты). Обнаруженному гену было дано название PHOG (псевдоаутосом- ный гомеобокссодержащий остеогенный ген). Возникло предположение о том, что отсутствие одного из ..аллелей данного гена, гаплонедостаточность, приводит к низкорослости, а следовательно, важен его "дозовый" эффект. На основании этого было высказано предположение о том, что синдром Тернера является результатом гаплонедостаточности нескольких генов, расположенных на Х-хромосо- ме. Позже было показано, что ростовая кривая девочек, носителей измененного гена, соответствует таковой у девочек с синдромом Шерешевского— Тернера. Предположение о роли "дозы" гена привело к гипотезе о том, что гены, задействованные в этой патологии, в норме "избегают" инактивации на Х-хромосоме и имеют функциональные гомологи на У-хромосоме.
В 1997 г. при изучении делеций и различных перестановок в Хр22 или Ypl 1.3 у 36 пациентов с низкорослостью был изолирован гомеобокссодержащий ген, получивший название SHOX (ген низкорослости, содержащий гомеобокс), который позже оказался идентичным ранее описанному PHOG [53, 54].
Ген SHOX состоит из 6 экзонов. Описано 2 варианта mPHK: SHOXa и SHOXb, содержащие 1870 и 1349 нуклеотидов, которые кодируют протеины из 292 и 225 аминокислот соответственно. Экспрессия SHOXa обнаружена в скелетных мышцах, плаценте, поджелудочной железе, сердце и костных фибробластах, a SHOXb — в фетальной почке, скелетных мышцах и костных фибробластах [38, 53, 54, 56].
Функция гена SHOX окончательно неясна. Предполагается, что он принимает участие в регуляции транскрипции на ранних стадиях эмбриогенеза [55], приводя к задержке роста уже внутриутробно [49, 68]. Гистологический анализ эпифизов лучевой кости пациентов с генетически доказанной патологией гена SHOX выявил нарушение нормального параллельного расположения хондроцитов, а также тенденцию к энхондральному окостенению [39, 49].
К настоящему времени известно, что изменения в гене SHOX могут являться причиной задержки роста при идиопатической (семейной) низкорослости, синдромах Тернера,- Лери—Вейлля (дисхондростеозе), Лангера. Распространенность мутаций гена SHOX при этих состояниях различна. Так, при идиопатической задержке роста она составляет 0,8—1,1% [54, 56], при дисхондростеозе Лери— Вейлля — 41,7—100,0% [19, 27, 40, 60, 61], при синдроме Тернера один из аллелей данного гена отсутствует в 100% случаев, при синдроме Лангера поражены оба аллеля.
Характерным клиническим проявлением патологии гена SHOX является задержка роста, часто носящая наследственный характер, в сочетании с укорочением средних сегментов конечностей (предплечье и голень) — так называемая мезомелическая низкорослость [51, 57, 63, 64].
Синдром Шерешевского—Тернера является результатом гаплонедостаточности ряда генов, локализованных на Х-хромосоме, в том числе SHOX. Следовательно, причина задержки роста в допубер- татном возрасте, ее клинические и рентгенологические проявления аналогичны таковым при синдроме Лери—Вейлля [1, 5, 10, 13, 15, 18, 48].
При дисхондростеозе Лери—Вейлля одно из наиболее частых проявлений — деформация дистальных частей лучевой и локтевой костей, а также проксимальных частей пястных костей. Деформация предплечья известна как деформация Маделунга. Она включает в себя изгиб лучевой кости и дорсальное смещение дистальной части локтевой кости, в результате чего возникает ограничение движения в локте и запястье. Отмечается укорочение IV пястной кости. Возможна деформация голеней, сходная с деформацией предплечий. Часто у пораженных детей отмечается наличие других стигм дизэмбриогенеза и деформаций (микрогнатия, готическое небо, девиация предплечий, девиация голеней, укорочение кистей, укорочение стоп, сколиоз, гипертрофия мышц и др.) [13, 16, 61, 65, 67]. Для этого заболевания характерна широкая вариабельность проявлений у женщин и мужчин. Отмечено, что у женщин по сравнению с мужчинами деформации более выражены. Начало формирования деформации Маделунга обычно совпадает с началом пубертата. На основании этого существует предположение о том, что на степень деформации
Таблица |
||||||
Динамика роста и костного возраста у пациентов |
||||||
Больной Д. |
Больная М. |
|||||
Год |
возраст, годы |
костный возраст, годы |
рост, см |
возраст, годы |
| костный возраст, , годы |
рост, см |
1996 / |
6,3 |
3 |
102,2 (sds = - 3,3) |
9,5 |
6 |
116,1 (sds = - 2,8) |
2000 |
11 |
10 |
122,7 (sds = - 2,9) |
14,3 |
13 |
139,0 (sds = -3,3) |
2002 |
12.5 |
13,5 |
135,6 (sds = - 1,9) |
15,5 |
15 |
142,6 (sds = - 3,3) |
Предполагаемый конечный рост, см |
155,0 |
143,5 |
оказывает влияние уровень женских половых гормонов [33, 37, 49].
Синдром Лангера — более тяжелый пример SHOX-патологии — был впервые описан как "мезомелическая карликовость с гипоплазией локтевой, малоберцовой костей и нижней челюсти" [36]. Для деформации конечностей характерны аплазия или тяжелая гипоплазия локтевой и малоберцовой костей. Нижняя челюсть гипоплазирована. Остальные скелетные структуры интактны [25, 36, 58].
На основе изучения семей с дисхондростеозом Лери—Вейлля многими исследователями доказано, что в основе синдрома Лангера лежит гомозиготность по гену, вызывающему дисхондростеоз в гетерозиготном состоянии [22, 24, 32, 34]. В 1988 г. была продемонстрирована возможность постановки данного диагноза во II триместре беременности по данным сонографии [23]. Исследования были проведены в семье, где у матери наблюдались явные признаки синдрома Лери—Вейлля (в частности, деформация Маделунга), а первый ребенок имел черты, характерные для синдрома Лангера.
В 1998 г. был описан случай синдрома Лангера, вызванный гетерозиготной делецией гена SHOX. Женщина из этой семьи имела симптомы, типичные для дисхондростеоза Лери—Вейлля, а ее ребенок, унаследовавший пораженную аллель от матери, имел кариотип 45,X, характерный для синдрома Тернера, а в результате — отсутствие 2-го аллеля SHOX на отцовской Х-хромосоме. Деления 2 аллелей SHOX у плода явилась причиной мезомелической дисплазии Лангера [7].
К настоящему времени известно о существовании на 3-й аутосоме гена-гомолога SHOX, получившего название SHOT (или SHOX2) [20). Предполагается, что ген, вызывающий синдром де Ланге, находится в этой же области, на основании чего в 1998 г. было высказано предположение о том, что SHOT является геном-кандидатом для этого заболевания [12]. Для синдрома де Ланге характерно наличие множественных стигм дизэмбриогенеза (низкий рост волос, сросшиеся брови, развернутые ноздри, максиллярный прогнатизм, длинный фильтр, "рыбий" рот) в сочетании с пренатальной и постнатальной задержкой роста, задержкой умственного развития и во многих случаях аномалиями РУК.
В детском отделении ЭНЦ РАМН с 1996 г. наблюдается семья, в которой у 2 сибсов диагностирован синдром Лери—Вейлля.
Больная М., 15 лет, от 1-й нормально протекавшей беременности, срочных родов в головном предлежании, масса тела при рождении 3000 г, длина 50 см.
Больной Д., 12 лет, от 2-й нормально протекавшей беременности, срочных родов в головном предлежании, масса тела при рождении 3400 г, длина 51 см.
Рост матери составлял 152 см, отца — 165 см; телосложение пропорциональное, костные деформации визуально не определяются.
При первом обращении (см. таблицу) пациенты предъявляли жалобы только на задержку роста. Возраст брата и сестры составлял 6,3 и 9,5 года соответственно. У мальчика задержка роста была более выраженной (sds = - 3,3), несмотря на меньший возраст. У девочки задержка роста составляла sds = - 2,8. Отмечалась задержка костного возраста (3 и 6 лет соответственно). При обследовании недостаточность гормона роста и гипотиреоз были исключены.
При повторном осмотре через 4 года задержка роста у мальчика сократилась (sds = - 2,9), но при этом костный возраст приблизился к паспортному (10 лет при паспортном 11 лет). Клинически жалоб на деформации костей предплечья не было, но рентгенологически впервые была выявлена деформация Маделунга.
В течение следующего года у пациента началось половое развитие, был отмечен выраженный ростовой скачок (скорость роста возросла до 8,6 см в год), задержка роста резко сократилась, рост стал соответствовать нижней границе возрастной нормы (sds = - 1,9), однако костный возраст стал опережать паспортный (13,5 лет при паспортном 12,5 лет). На фоне этого стали беспокоить боли в области предплечий, отмечено ограничение движений в локтевом и лучезапястном суставах, появились видимые деформации предплечий (рис. 1). Рентгенографически деформация Маделунга стала более выраженной (рис. 2). Предполагаемый конечный рост пациента составляет 155,0 см (sds = - 2,9) [6, 26].
С момента первого осмотра у девочки задержка роста, наоборот, стала более заметной (sds = - 3,3). Начало полового развития отмечено в возрасте 14 лет. К этому моменту стала обращать на себя внимание мышечная гипертрофия. В то же время рентгенологически выявлено начало формирования деформации Маделунга (рис. 3). Клинически деформации не выявляются (рис. 4). Несмотря на начало пубертата, выраженного ростового скачка не отмечено. Менархе в 15 лет. Костный возраст на момент последнего обследования 15 лет (при паспортном 15,5 лет). Предполагаемый конечный рост составляет 143,5 см (sds = - 2,9) [6, 26].
Обращают на себя внимание различные сроки наступления и темпы полового развития у брата и сестры. У девочки очевиден синдром позднего пубертата с отсутствием выраженного ростового скачка, благодаря чему не произошло усугубления костных деформаций, у мальчика — относительно ранние сроки наступления полового развития, благодаря которому значительно увеличилась скорость роста, но и деформации стали более выражены.
Для синдрома Лери—Вейлля характерна широкая вариабельность выраженности костных деформаций у женщин и мужчин. В описанных ранее наблюдениях у девочек костные дисплазии были выражены гораздо сильнее, чем у мальчиков. Деформации прогрессировали во время пубертата, что большинство авторов связывали с влиянием эстрогенов на костеобразование [37, 61].
Представленное нами наблюдение показывает необходимость дальнейшего изучения этой проблемы и уточнения факторов, влияющих на формирование костных дисплазий и задержку роста при синдроме Лери—Вейлля.
Идиопатическая низкорослость крайне гетеро- генна. Отсутствие характерных клинических признаков при некоторых синдромах до наступления пубертата требует более внимательного подхода к задержке роста, особенно в семейных случаях. С этой целью необходимы разработка алгоритмов дифференциальной диагностики наследственных форм низкорослости, выявление симптомов, позволяющих заподозрить заболевание в раннем возрасте. Изучение синдромов, связанных с геном SHOX, является одним из первых шагов на пути дифференциальной диагностики идиопатической низкорослости.
Плохой ростовой прогноз при описанной патологии доказывает целесообразность разработки методов ростстимулирующей терапии. Многими исследователями предпринимаются попытки лечения пациентов с дисхондростеозом гормоном роста, аналогами ГнРГ и анаболическими стероидами, что приводит к увеличению скорости роста, но влияние на конечный рост и степень деформаций пока остается спорным [9, 41, 50, 63]. Предполагается, что изучение патогенеза заболеваний, вызванных мутациями гена SHOX, позволит найти новые методы терапии низкорослости.
Список литературы
1. Adachi М., Tachibana К., Asakura Y. et al. // Hum. Genet. —1999- Vol. 106, N 3. - P. 306-310.
2. Attie К. M. // Curr. Opin. Pediatr. — 2000. — Vol. 12, N 4. — P. 400-404.
3. Ballabio A., Bardoni B., Carrozzo R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1989. - Vol. 86. - P. 10001-10005.
4. Baralle D., Willat L. R., Shears D. J. // Am. J. Genet. — 2000.Vol. 95, N 4. - P. 391-395.
5. Barrenas M. L., Nylen O., Hanson C. // Hear. Res. — 1999. — Vol. 138, N 1-2. - P. 163-170.
6. Bayley N., Pinneau S. R. // J. Pediatr. — 1952. — Vol. 40. — P. 432-441.
7. Belin И, Cusin V., Viot G. et al. // Nature Genet. — 1998. — Vol. 19. - P. 67-69.
8. Bernasconi S., Mariani S., Falcinelli C. et al. // J. Endocrinol. Invest. - 2001. - Vol. 24, N 9. - P. 737-741.
9. Binder G., Schwarze С. H., Ranke M. B. // J. Clin. Endocri¬nol. Metab. - 2000. - Vol. 85, N 1. - P. 245-249.
10. Binder G., Fritsch H., Schweizer R. et al. // Horm. Res. —1999- Vol. 55, N 2. - P. 71-76.
11. Binder G., Eggermann T., Enders H. et al. // J. Pediatr. — 2001. - Vol. 138, N 2. - P. 285-287.
12. Blaschke R. J., Monaghan A. P., Schiller S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 2406-2411.
13. Blaschke R. J., Rappold G. A. // Trends Endocrinol. Metab. —2000- Vol. 11, N 6. - P. 227-230.
14. Blaschke R. J., Rappold G. A. // Horm. Res. — 2001. — Vol. 55. - Suppl. 1. - P. 21-23.
15. Boucher C. A.. Sargent C. A., Ogata T. et al. // J. Med. Genet.2001. - Vol. 38, N 9. - P. 591-598.
16. Calabrese G., Fischetto R., Stuppia L. et al. // Hum. Genet. —1998- Vol. 105. - P. 367-368.
17. Castillo S., Youlton R., Be C. // Cvtogenet. Cell Genet. — 1985. - Vol. 40. - P. 601-602.
18. Clement-Jones M., Schiller S., Rao E. et al. // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 695-702.
19. Cormier-Daire V., Belin V., Cusin V. et al. // Acta Pediatr. —1996- Vol. 88. - Suppl. 433. - P. 55-59.
20. De Baere E., Speleman E, Van Roy N. et al. // Cytogenet. Cell Genet. - 1998. - Vol. 82. - P. 228-229.
21. Ellison J. Ж, Wardak Z., Young M. F. et al. // Hum. Mol. Genet. - 1997. - Vol. 6. - P. 1341-1347.
22. Espiritu C, Chen H., Woolley P. V. // Am. J. Dis. Child. — 1975. - Vol. 129. - P. 375-377.
23. Evans M. I., Zador I. E., Qureshi F. et al. // Am. J. Med. Genet. - 1988. - Vol. 31. - P. 915-920.
24. Fryns J. P., Van den Berghe H. // Hum. Genet. — 1979. — Vol. 46. - P. 21-27.
25. /ryns J. P. // Clin. Genet. - 1995. - Vol. 48. - P. 111-112.
26. Greulich W. W., Pyle S. I. Radiographic Atlas of Skeleton De¬velopment of the Hand and Wrist. — 2-nd Ed.-Stanford, 1979.
27. Grigelioniene G., Schoumans J., Neumeyer L. et al. // Hum. Genet. - 2001. - Vol. 109, N 5. - P. 551-558.
28. Guichet A., Briault S., Le Merrer M. et al. // Clin. Dysmor- phal. - 1997. - Vol. 6. - P. 341-345.
29. Hecht E, Hecht В. K. // Am. J. Med. Genet. - 1984. - Vol. 18. - P. 779-780.
30. Henke A., Wapenaar M., van Ommen G-J. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol. 49. - P. 811-819.
31. Hortwitz М., Wiemik Р. Н. // Am. J. Genet. — 1999. — Vol. 65, N 5. - Р. 1413-1422.
32. Jones М. С., Pickney L. Е. // David W. Smith Workshop on Dysmorphology. — San Francisco, 1983. — P. 12-18.
33. Kosho T., Muroya K., Nagai T. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84, N 12. — P. 4613-4621.
34. Kunze J., Klemm T. // Eur. J. Pediatr. — 1980. — Vol. 134. — P. 269-272.
35. Kuznetzova T., Baranov A., Ivaschenko T. et al. // J. Med. Genet. - 1994. - Vol. 31. - P. 649-651.
36. Langer L. O. // Radiology. — 1967. — Vol. 89. — P. 654-660.
37. Lichtenstein J. R., Sundaram M., Burdge R. // J. Med. Genet.1980. - Vol. 17. - P. 41-43.
38. Marttila P., Stene M. // Esoterix Endocrinology. — Califor¬nia, 2001. - P. 1-10.
39. Munns C. F., Glass I. A., LaBrom R. et al. // Hand Surg. —2000- Vol. 6, N 1. - P. 13-23.
40. Musebeck J., Mohnike К, Beye P. et al. // Eur. J. Pediatr. — 2001. - Sep; - Vol. 160, N 9. - P. 561-565.
41. Ogata T., Petit C., Rappold G. et al. // J. Med. Genet. — Vol. 29. - P. 624-628.
42. Ogata T., Goodfellow P., Petit C. et al. // J. Med. Genet. — 1992. - Vol. 29. - P. 455-459.
43. Ogata T., Yoshizawa A., Muroya K. et al. // J. Med. Genet. — 1995. - Vol. 32. - P. 831-834.
44. Ogata T. // Growth Horm. IGF Res. — 1999. — Vol. 9. —Suppl. В. — P. 53—57 (Discussion P. 57-58). ,
45. Ogata T., Kosho T., Wakui K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, N 8. - P. 2927-2930.
46. Ogata T., Wakui K., Kosho T. et al. // Am. J. Med. Genet. —1996- Vol. 92, N 4. - P. 256-259.
47. Ogata T., Matsuo N., Fukushima Y. et al. // Am. J. Med. Genet. - 2001. - Vol. 104, N 4. - P. 307-311.
48. Ogata T., Matsuo N., Nishimura G. // J. Med. Genet. — 2001.Vol. 38, N 1. - P. 1-6.
49. Ogata T., Muroya K., Matsuo N. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, N 11. - P. 5498-5508.
50. Ogata T., Onigata K, Hotsubo T. et al. // Endocr. J. — 2001.Vol. 48, N 3. - P. 317-322.
51. Palka G., Stupia L., Guanciali Franchi P. et al. // Clin. Genet.2000. - Vol. 57, N 6. - P. 449-453.
52. Pfeiffer R. A. // Cytogenet. Cell Genet. — 1980. — Vol. 26. — P. 150-157.
53. Rao E., Weiss B., Fukami M. et al. // Nature Genet. — 1997.Vol. 16. - P. 54-63.
54. Rao E., Weiss B., Fukami M. et al. // Hum. Genet. — 1997. — Vol. 100. - P. 236-239.
55. Rao E., Blanschke R. J., Marchini A. et al. // Hum. Mol. Genet. - 2001. - Vol. 10, N 26. - P. 3083-3091.
56. Rappold G. // Top. Endocrinol. — 1999. — Suppl. 6. — P. 8— 9.
57. Reinehr T., Jauch A., Zoll B. et al. // Am. J. Med. Genet. —1996- Vol. 102, N 1. - P. 81-85.
58. Robertson S. P., Shears D. J., Oei P. et al. // J. Med. Genet. —1998- Vol. 37, N 12. - P. 959-964.
59. Rosenfeld R. G. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86, N 12. - P. 5672-5673.
60. Ross J. L., Scott C. Jr., Marttila P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, N 12. - P. 5674-5680.
61. Schiller S., Spranger S., Schechinger B. et al. // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8. - P. 54-62.
62. Shanske A., Ellison J., Vugutn P. et al. // Am. J. Med. Genet.1999. - Vol. 82, N 1. - P. 34-39.
63. Shears D. J., Vassal H. J., Goodman F. R. et al. // Nature Genet. - 1998. - Vol. 19. - P. 70-73.
64. Spranger S., Schiller S., Jauch A. et al. // Am. J. Med. Genet.1999. - Vol. 83. - P. 367-371.
65. Stuppia L., Calabrese G., Borrelli P. et al. // J. Med. Genet. — 1999. - Vol. 36. - P. 711-713.
66. Uehara S., Hanew K., Harada N. et al. // Am. J. Med. Genet.2001. - Vol. 99, N 3. - P. 196-199.
67. Wei E, Cheng S., Badie N. et al. // Am. J. Med. Genet. —1998- Vol. 102, N 4. - P. 353-358.
68. Yaegashi N., Uehara S., Ogawa H. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. - 2000. - Vol. 50, N 4. - P. 237-241.
Рецензия
Для цитирования:
Витебская А.В. Клинические синдромы, связанные с SHOX-геном. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(2):10-15. https://doi.org/10.14341/probl11387
For citation:
Vitebskaya A.V. Clinical syndromes associated with the SHOX gene. Problems of Endocrinology. 2004;50(2):10-15. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11387

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0).