Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Клинические синдромы, связанные с SHOX-геном

https://doi.org/10.14341/probl11387

Полный текст:

Аннотация

Рост — это сложный процесс, на который ока¬зывает влияние огромное количество факторов на всех этапах развития начиная с внутриутробного. До 3% населения страдает низкорослостью, вызванной различными причинами. При обследовании больных с задержкой роста дифференциальная диагностика обычно проводится между гипофизарным нанизмом, гипотиреозом, системными заболеваниями, хромосомными нарушениями, различными формами хондродисплазий, психосоциальними нарушениями и идиопатической задержкой роста, частота которой среди всех форм низкорослости достигает 80%.

Для цитирования:


Витебская А.В. Клинические синдромы, связанные с SHOX-геном. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(2):10-15. https://doi.org/10.14341/probl11387

For citation:


Vitebskaya A.V. Clinical syndromes associated with the SHOX gene. Problems of Endocrinology. 2004;50(2):10-15. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11387

Рост — это сложный процесс, на который ока­зывает влияние огромное количество факторов на всех этапах развития начиная с внутриутробного. До 3% населения страдает низкорослостью, вы­званной различными причинами. При обследова­нии больных с задержкой роста дифференциальная диагностика обычно проводится между гипофизар­ным нанизмом, гипотиреозом, системными забо­леваниями, хромосомными нарушениями, различ­ными формами хондродисплазий, психосоциаль- ними нарушениями и идиопатической задержкой роста, частота которой среди всех форм низкорос­лости достигает 80% [38].

Идиопатическая низкорослость — собиратель­ный термин, применяемый при характеристике ге­терогенной группы пациентов с выраженной за­держкой роста, причины которой неизвестны. Клинические наблюдения и лабораторные иссле­дования, опубликованные в мировой литературе, позволяют предположить, что эта патология может быть обусловлена различными причинами, в том числе генетическими. В последние годы появились сообщения о роли мутаций гена SHOX в патогенезе идиопатической низкорослости. Дефицит этого ге­на также является причиной низкорослости и спе­цифических костных деформаций при синдромах Тернера, Лери—Вейлля и Лангера [2, 8, 14, 44, 46, 47, 59].

Впервые предположения о существовании по­добного гена возникли после описания и анализа ряда случаев низкорослости у детей с делениями короткого плеча X- и Y-хромосом (Хр и Ур) [3, 4, 11, 17, 28-31, 35, 41-43, 45, 52, 62, 64, 66]. Пред­полагаемый ген, влияющий на рост, был отнесен к псевдоаутосомному региону (PAR), расположенно­му как на Хр, так и на Ур. Особенностью псевдо- аутосомного участка половых хромосом является его участие в кроссинговере, а следовательно, ау­тосомный тип наследования генов, расположенных в этом участке.

В 1996 г. из псевдоаутосомного региона был вы­делен ген, ответственный за низкорослость при ря­де состояний, в том числе при синдроме Тернера [21]. Выделенный ген являлся транскрипционным фактором и относился к группе гомеобокссодержа- щих генов. Экспрессия данного гена была ограни­чена остеогенными клетками (трабекулярные клет­ки и стромальные фибробласты). Обнаруженному гену было дано название PHOG (псевдоаутосом- ный гомеобокссодержащий остеогенный ген). Воз­никло предположение о том, что отсутствие одного из ..аллелей данного гена, гаплонедостаточность, приводит к низкорослости, а следовательно, важен его "дозовый" эффект. На основании этого было высказано предположение о том, что синдром Тер­нера является результатом гаплонедостаточности нескольких генов, расположенных на Х-хромосо- ме. Позже было показано, что ростовая кривая де­вочек, носителей измененного гена, соответствует таковой у девочек с синдромом Шерешевского— Тернера. Предположение о роли "дозы" гена при­вело к гипотезе о том, что гены, задействованные в этой патологии, в норме "избегают" инактивации на Х-хромосоме и имеют функциональные гомоло­ги на У-хромосоме.

В 1997 г. при изучении делеций и различных пе­рестановок в Хр22 или Ypl 1.3 у 36 пациентов с низ­корослостью был изолирован гомеобокссодержа­щий ген, получивший название SHOX (ген низко­рослости, содержащий гомеобокс), который позже оказался идентичным ранее описанному PHOG [53, 54].

Ген SHOX состоит из 6 экзонов. Описано 2 ва­рианта mPHK: SHOXa и SHOXb, содержащие 1870 и 1349 нуклеотидов, которые кодируют протеины из 292 и 225 аминокислот соответственно. Экс­прессия SHOXa обнаружена в скелетных мышцах, плаценте, поджелудочной железе, сердце и кост­ных фибробластах, a SHOXb — в фетальной почке, скелетных мышцах и костных фибробластах [38, 53, 54, 56].

Функция гена SHOX окончательно неясна. Предполагается, что он принимает участие в регу­ляции транскрипции на ранних стадиях эмбриоге­неза [55], приводя к задержке роста уже внутриут­робно [49, 68]. Гистологический анализ эпифизов лучевой кости пациентов с генетически доказан­ной патологией гена SHOX выявил нарушение нормального параллельного расположения хондро­цитов, а также тенденцию к энхондральному око­стенению [39, 49].

К настоящему времени известно, что изменения в гене SHOX могут являться причиной задержки роста при идиопатической (семейной) низкоросло­сти, синдромах Тернера,- Лери—Вейлля (дисхонд­ростеозе), Лангера. Распространенность мутаций гена SHOX при этих состояниях различна. Так, при идиопатической задержке роста она составляет 0,8—1,1% [54, 56], при дисхондростеозе Лери— Вейлля — 41,7—100,0% [19, 27, 40, 60, 61], при син­дроме Тернера один из аллелей данного гена отсут­ствует в 100% случаев, при синдроме Лангера по­ражены оба аллеля.

Характерным клиническим проявлением пато­логии гена SHOX является задержка роста, часто носящая наследственный характер, в сочетании с укорочением средних сегментов конечностей (предплечье и голень) — так называемая мезомели­ческая низкорослость [51, 57, 63, 64].

Синдром Шерешевского—Тернера является ре­зультатом гаплонедостаточности ряда генов, лока­лизованных на Х-хромосоме, в том числе SHOX. Следовательно, причина задержки роста в допубер- татном возрасте, ее клинические и рентгенологи­ческие проявления аналогичны таковым при син­дроме Лери—Вейлля [1, 5, 10, 13, 15, 18, 48].

При дисхондростеозе Лери—Вейлля одно из наиболее частых проявлений — деформация дис­тальных частей лучевой и локтевой костей, а также проксимальных частей пястных костей. Деформа­ция предплечья известна как деформация Маде­лунга. Она включает в себя изгиб лучевой кости и дорсальное смещение дистальной части локтевой кости, в результате чего возникает ограничение движения в локте и запястье. Отмечается укороче­ние IV пястной кости. Возможна деформация го­леней, сходная с деформацией предплечий. Часто у пораженных детей отмечается наличие других стигм дизэмбриогенеза и деформаций (микрогна­тия, готическое небо, девиация предплечий, девиа­ция голеней, укорочение кистей, укорочение стоп, сколиоз, гипертрофия мышц и др.) [13, 16, 61, 65, 67]. Для этого заболевания характерна широкая ва­риабельность проявлений у женщин и мужчин. От­мечено, что у женщин по сравнению с мужчинами деформации более выражены. Начало формирова­ния деформации Маделунга обычно совпадает с началом пубертата. На основании этого существует предположение о том, что на степень деформации

Таблица

Динамика роста и костного возраста у пациентов

Больной Д.

Больная М.

Год

возраст, годы

костный воз­раст, годы

рост, см

возраст, годы

| костный возраст, , годы

рост, см

1996                     /

6,3

3

102,2 (sds = - 3,3)

9,5

6

116,1 (sds = - 2,8)

2000

11

10

122,7 (sds = - 2,9)

14,3

13

139,0 (sds = -3,3)

2002

12.5

13,5

135,6 (sds = - 1,9)

15,5

15

142,6 (sds = - 3,3)

Предполагаемый конечный рост, см

155,0

143,5

оказывает влияние уровень женских половых гор­монов [33, 37, 49].

Синдром Лангера — более тяжелый пример SHOX-патологии — был впервые описан как "ме­зомелическая карликовость с гипоплазией локте­вой, малоберцовой костей и нижней челюсти" [36]. Для деформации конечностей характерны аплазия или тяжелая гипоплазия локтевой и малоберцовой костей. Нижняя челюсть гипоплазирована. Осталь­ные скелетные структуры интактны [25, 36, 58].

На основе изучения семей с дисхондростеозом Лери—Вейлля многими исследователями доказано, что в основе синдрома Лангера лежит гомозигот­ность по гену, вызывающему дисхондростеоз в ге­терозиготном состоянии [22, 24, 32, 34]. В 1988 г. была продемонстрирована возможность постанов­ки данного диагноза во II триместре беременности по данным сонографии [23]. Исследования были проведены в семье, где у матери наблюдались яв­ные признаки синдрома Лери—Вейлля (в частно­сти, деформация Маделунга), а первый ребенок имел черты, характерные для синдрома Лангера.

В 1998 г. был описан случай синдрома Лангера, вызванный гетерозиготной делецией гена SHOX. Женщина из этой семьи имела симптомы, типич­ные для дисхондростеоза Лери—Вейлля, а ее ребе­нок, унаследовавший пораженную аллель от мате­ри, имел кариотип 45,X, характерный для синдро­ма Тернера, а в результате — отсутствие 2-го аллеля SHOX на отцовской Х-хромосоме. Деления 2 алле­лей SHOX у плода явилась причиной мезомеличе­ской дисплазии Лангера [7].

К настоящему времени известно о существова­нии на 3-й аутосоме гена-гомолога SHOX, полу­чившего название SHOT (или SHOX2) [20). Пред­полагается, что ген, вызывающий синдром де Лан­ге, находится в этой же области, на основании чего в 1998 г. было высказано предположение о том, что SHOT является геном-кандидатом для этого забо­левания [12]. Для синдрома де Ланге характерно наличие множественных стигм дизэмбриогенеза (низкий рост волос, сросшиеся брови, развернутые ноздри, максиллярный прогнатизм, длинный фильтр, "рыбий" рот) в сочетании с пренатальной и постнатальной задержкой роста, задержкой умст­венного развития и во многих случаях аномалиями РУК.

В детском отделении ЭНЦ РАМН с 1996 г. на­блюдается семья, в которой у 2 сибсов диагности­рован синдром Лери—Вейлля.

Больная М., 15 лет, от 1-й нормально проте­кавшей беременности, срочных родов в головном предлежании, масса тела при рождении 3000 г, дли­на 50 см.

Больной Д., 12 лет, от 2-й нормально проте­кавшей беременности, срочных родов в головном предлежании, масса тела при рождении 3400 г, дли­на 51 см.

Рост матери составлял 152 см, отца — 165 см; те­лосложение пропорциональное, костные деформа­ции визуально не определяются.

При первом обращении (см. таблицу) пациенты предъявляли жалобы только на задержку роста. Возраст брата и сестры составлял 6,3 и 9,5 года со­ответственно. У мальчика задержка роста была бо­лее выраженной (sds = - 3,3), несмотря на мень­ший возраст. У девочки задержка роста составляла sds = - 2,8. Отмечалась задержка костного возраста (3 и 6 лет соответственно). При обследовании не­достаточность гормона роста и гипотиреоз были исключены.

При повторном осмотре через 4 года задержка роста у мальчика сократилась (sds = - 2,9), но при этом костный возраст приблизился к паспортному (10 лет при паспортном 11 лет). Клинически жалоб на деформации костей предплечья не было, но рентгенологически впервые была выявлена дефор­мация Маделунга.

В течение следующего года у пациента началось половое развитие, был отмечен выраженный росто­вой скачок (скорость роста возросла до 8,6 см в год), задержка роста резко сократилась, рост стал соот­ветствовать нижней границе возрастной нормы (sds = - 1,9), однако костный возраст стал опережать паспортный (13,5 лет при паспортном 12,5 лет). На фоне этого стали беспокоить боли в области пред­плечий, отмечено ограничение движений в локте­вом и лучезапястном суставах, появились видимые деформации предплечий (рис. 1). Рентгенографиче­ски деформация Маделунга стала более выраженной (рис. 2). Предполагаемый конечный рост пациента составляет 155,0 см (sds = - 2,9) [6, 26].

С момента первого осмотра у девочки задержка роста, наоборот, стала более заметной (sds = - 3,3). Начало полового развития отмечено в возрасте 14 лет. К этому моменту стала обращать на себя вни­мание мышечная гипертрофия. В то же время рент­генологически выявлено начало формирования де­формации Маделунга (рис. 3). Клинически дефор­мации не выявляются (рис. 4). Несмотря на начало пубертата, выраженного ростового скачка не отме­чено. Менархе в 15 лет. Костный возраст на момент последнего обследования 15 лет (при паспортном 15,5 лет). Предполагаемый конечный рост состав­ляет 143,5 см (sds = - 2,9) [6, 26].

Обращают на себя внимание различные сроки наступления и темпы полового развития у брата и сестры. У девочки очевиден синдром позднего пу­бертата с отсутствием выраженного ростового скачка, благодаря чему не произошло усугубления костных деформаций, у мальчика — относительно ранние сроки наступления полового развития, бла­годаря которому значительно увеличилась скорость роста, но и деформации стали более выра­жены.

Для синдрома Лери—Вейлля характерна широ­кая вариабельность выраженности костных дефор­маций у женщин и мужчин. В описанных ранее на­блюдениях у девочек костные дисплазии были вы­ражены гораздо сильнее, чем у мальчиков. Дефор­мации прогрессировали во время пубертата, что большинство авторов связывали с влиянием эстро­генов на костеобразование [37, 61].

Представленное нами наблюдение показывает необходимость дальнейшего изучения этой про­блемы и уточнения факторов, влияющих на фор­мирование костных дисплазий и задержку роста при синдроме Лери—Вейлля.

Идиопатическая низкорослость крайне гетеро- генна. Отсутствие характерных клинических при­знаков при некоторых синдромах до наступления пубертата требует более внимательного подхода к задержке роста, особенно в семейных случаях. С этой целью необходимы разработка алгоритмов дифференциальной диагностики наследственных форм низкорослости, выявление симптомов, по­зволяющих заподозрить заболевание в раннем воз­расте. Изучение синдромов, связанных с геном SHOX, является одним из первых шагов на пути дифференциальной диагностики идиопатической низкорослости.

Плохой ростовой прогноз при описанной пато­логии доказывает целесообразность разработки ме­тодов ростстимулирующей терапии. Многими ис­следователями предпринимаются попытки лече­ния пациентов с дисхондростеозом гормоном рос­та, аналогами ГнРГ и анаболическими стероидами, что приводит к увеличению скорости роста, но влияние на конечный рост и степень деформаций пока остается спорным [9, 41, 50, 63]. Предполага­ется, что изучение патогенеза заболеваний, вы­званных мутациями гена SHOX, позволит найти новые методы терапии низкорослости.

Список литературы

1. Adachi М., Tachibana К., Asakura Y. et al. // Hum. Genet. —1999- Vol. 106, N 3. - P. 306-310.

2. Attie К. M. // Curr. Opin. Pediatr. — 2000. — Vol. 12, N 4. — P. 400-404.

3. Ballabio A., Bardoni B., Carrozzo R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1989. - Vol. 86. - P. 10001-10005.

4. Baralle D., Willat L. R., Shears D. J. // Am. J. Genet. — 2000.Vol. 95, N 4. - P. 391-395.

5. Barrenas M. L., Nylen O., Hanson C. // Hear. Res. — 1999. — Vol. 138, N 1-2. - P. 163-170.

6. Bayley N., Pinneau S. R. // J. Pediatr. — 1952. — Vol. 40. — P. 432-441.

7. Belin И, Cusin V., Viot G. et al. // Nature Genet. — 1998. — Vol. 19. - P. 67-69.

8. Bernasconi S., Mariani S., Falcinelli C. et al. // J. Endocrinol. Invest. - 2001. - Vol. 24, N 9. - P. 737-741.

9. Binder G., Schwarze С. H., Ranke M. B. // J. Clin. Endocri¬nol. Metab. - 2000. - Vol. 85, N 1. - P. 245-249.

10. Binder G., Fritsch H., Schweizer R. et al. // Horm. Res. —1999- Vol. 55, N 2. - P. 71-76.

11. Binder G., Eggermann T., Enders H. et al. // J. Pediatr. — 2001. - Vol. 138, N 2. - P. 285-287.

12. Blaschke R. J., Monaghan A. P., Schiller S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 2406-2411.

13. Blaschke R. J., Rappold G. A. // Trends Endocrinol. Metab. —2000- Vol. 11, N 6. - P. 227-230.

14. Blaschke R. J., Rappold G. A. // Horm. Res. — 2001. — Vol. 55. - Suppl. 1. - P. 21-23.

15. Boucher C. A.. Sargent C. A., Ogata T. et al. // J. Med. Genet.2001. - Vol. 38, N 9. - P. 591-598.

16. Calabrese G., Fischetto R., Stuppia L. et al. // Hum. Genet. —1998- Vol. 105. - P. 367-368.

17. Castillo S., Youlton R., Be C. // Cvtogenet. Cell Genet. — 1985. - Vol. 40. - P. 601-602.

18. Clement-Jones M., Schiller S., Rao E. et al. // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 695-702.

19. Cormier-Daire V., Belin V., Cusin V. et al. // Acta Pediatr. —1996- Vol. 88. - Suppl. 433. - P. 55-59.

20. De Baere E., Speleman E, Van Roy N. et al. // Cytogenet. Cell Genet. - 1998. - Vol. 82. - P. 228-229.

21. Ellison J. Ж, Wardak Z., Young M. F. et al. // Hum. Mol. Genet. - 1997. - Vol. 6. - P. 1341-1347.

22. Espiritu C, Chen H., Woolley P. V. // Am. J. Dis. Child. — 1975. - Vol. 129. - P. 375-377.

23. Evans M. I., Zador I. E., Qureshi F. et al. // Am. J. Med. Genet. - 1988. - Vol. 31. - P. 915-920.

24. Fryns J. P., Van den Berghe H. // Hum. Genet. — 1979. — Vol. 46. - P. 21-27.

25. /ryns J. P. // Clin. Genet. - 1995. - Vol. 48. - P. 111-112.

26. Greulich W. W., Pyle S. I. Radiographic Atlas of Skeleton De¬velopment of the Hand and Wrist. — 2-nd Ed.-Stanford, 1979.

27. Grigelioniene G., Schoumans J., Neumeyer L. et al. // Hum. Genet. - 2001. - Vol. 109, N 5. - P. 551-558.

28. Guichet A., Briault S., Le Merrer M. et al. // Clin. Dysmor- phal. - 1997. - Vol. 6. - P. 341-345.

29. Hecht E, Hecht В. K. // Am. J. Med. Genet. - 1984. - Vol. 18. - P. 779-780.

30. Henke A., Wapenaar M., van Ommen G-J. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1991. - Vol. 49. - P. 811-819.

31. Hortwitz М., Wiemik Р. Н. // Am. J. Genet. — 1999. — Vol. 65, N 5. - Р. 1413-1422.

32. Jones М. С., Pickney L. Е. // David W. Smith Workshop on Dysmorphology. — San Francisco, 1983. — P. 12-18.

33. Kosho T., Muroya K., Nagai T. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84, N 12. — P. 4613-4621.

34. Kunze J., Klemm T. // Eur. J. Pediatr. — 1980. — Vol. 134. — P. 269-272.

35. Kuznetzova T., Baranov A., Ivaschenko T. et al. // J. Med. Genet. - 1994. - Vol. 31. - P. 649-651.

36. Langer L. O. // Radiology. — 1967. — Vol. 89. — P. 654-660.

37. Lichtenstein J. R., Sundaram M., Burdge R. // J. Med. Genet.1980. - Vol. 17. - P. 41-43.

38. Marttila P., Stene M. // Esoterix Endocrinology. — Califor¬nia, 2001. - P. 1-10.

39. Munns C. F., Glass I. A., LaBrom R. et al. // Hand Surg. —2000- Vol. 6, N 1. - P. 13-23.

40. Musebeck J., Mohnike К, Beye P. et al. // Eur. J. Pediatr. — 2001. - Sep; - Vol. 160, N 9. - P. 561-565.

41. Ogata T., Petit C., Rappold G. et al. // J. Med. Genet. — Vol. 29. - P. 624-628.

42. Ogata T., Goodfellow P., Petit C. et al. // J. Med. Genet. — 1992. - Vol. 29. - P. 455-459.

43. Ogata T., Yoshizawa A., Muroya K. et al. // J. Med. Genet. — 1995. - Vol. 32. - P. 831-834.

44. Ogata T. // Growth Horm. IGF Res. — 1999. — Vol. 9. —Suppl. В. — P. 53—57 (Discussion P. 57-58). ,

45. Ogata T., Kosho T., Wakui K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, N 8. - P. 2927-2930.

46. Ogata T., Wakui K., Kosho T. et al. // Am. J. Med. Genet. —1996- Vol. 92, N 4. - P. 256-259.

47. Ogata T., Matsuo N., Fukushima Y. et al. // Am. J. Med. Genet. - 2001. - Vol. 104, N 4. - P. 307-311.

48. Ogata T., Matsuo N., Nishimura G. // J. Med. Genet. — 2001.Vol. 38, N 1. - P. 1-6.

49. Ogata T., Muroya K., Matsuo N. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, N 11. - P. 5498-5508.

50. Ogata T., Onigata K, Hotsubo T. et al. // Endocr. J. — 2001.Vol. 48, N 3. - P. 317-322.

51. Palka G., Stupia L., Guanciali Franchi P. et al. // Clin. Genet.2000. - Vol. 57, N 6. - P. 449-453.

52. Pfeiffer R. A. // Cytogenet. Cell Genet. — 1980. — Vol. 26. — P. 150-157.

53. Rao E., Weiss B., Fukami M. et al. // Nature Genet. — 1997.Vol. 16. - P. 54-63.

54. Rao E., Weiss B., Fukami M. et al. // Hum. Genet. — 1997. — Vol. 100. - P. 236-239.

55. Rao E., Blanschke R. J., Marchini A. et al. // Hum. Mol. Genet. - 2001. - Vol. 10, N 26. - P. 3083-3091.

56. Rappold G. // Top. Endocrinol. — 1999. — Suppl. 6. — P. 8— 9.

57. Reinehr T., Jauch A., Zoll B. et al. // Am. J. Med. Genet. —1996- Vol. 102, N 1. - P. 81-85.

58. Robertson S. P., Shears D. J., Oei P. et al. // J. Med. Genet. —1998- Vol. 37, N 12. - P. 959-964.

59. Rosenfeld R. G. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86, N 12. - P. 5672-5673.

60. Ross J. L., Scott C. Jr., Marttila P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, N 12. - P. 5674-5680.

61. Schiller S., Spranger S., Schechinger B. et al. // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8. - P. 54-62.

62. Shanske A., Ellison J., Vugutn P. et al. // Am. J. Med. Genet.1999. - Vol. 82, N 1. - P. 34-39.

63. Shears D. J., Vassal H. J., Goodman F. R. et al. // Nature Genet. - 1998. - Vol. 19. - P. 70-73.

64. Spranger S., Schiller S., Jauch A. et al. // Am. J. Med. Genet.1999. - Vol. 83. - P. 367-371.

65. Stuppia L., Calabrese G., Borrelli P. et al. // J. Med. Genet. — 1999. - Vol. 36. - P. 711-713.

66. Uehara S., Hanew K., Harada N. et al. // Am. J. Med. Genet.2001. - Vol. 99, N 3. - P. 196-199.

67. Wei E, Cheng S., Badie N. et al. // Am. J. Med. Genet. —1998- Vol. 102, N 4. - P. 353-358.

68. Yaegashi N., Uehara S., Ogawa H. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. - 2000. - Vol. 50, N 4. - P. 237-241.


Об авторе

А. В. Витебская

Институт детской эндокринологии ЭНЦ РАМН


Россия


Для цитирования:


Витебская А.В. Клинические синдромы, связанные с SHOX-геном. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(2):10-15. https://doi.org/10.14341/probl11387

For citation:


Vitebskaya A.V. Clinical syndromes associated with the SHOX gene. Problems of Endocrinology. 2004;50(2):10-15. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11387

Просмотров: 255


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)