Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Патология сердечно-сосудистой системы при акромегалии

https://doi.org/10.14341/probl11393

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное заболевание, развивающееся в результате хрониче­ской гиперсекреции или повышения биологиче­ской активности гормона роста (ГР). Большинство случаев заболевания связано с соматотропной аде­номой гипофиза. Очень редко акромегалия разви­вается в результате повышения секреции соматолиберина в гипоталамусе или может быть вызвана эктопической опухолью, секретирующей ГР или соматолиберин.

Для цитирования:


Белова Ю.Ю., Марова Е.И., Шамарин В.М., Молитвословова Н.Н. Патология сердечно-сосудистой системы при акромегалии. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(2):39-47. https://doi.org/10.14341/probl11393

For citation:


Belova Yu.Yu., Marova E.I., Shamarin V.M., Molitvoslovova N.N. Pathology of the cardiovascular system with acromegaly. Problems of Endocrinology. 2004;50(2):39-47. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11393

Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное за­болевание, развивающееся в результате хрониче­ской гиперсекреции или повышения биологиче­ской активности гормона роста (ГР). Большинство случаев заболевания связано с соматотропной аде­номой гипофиза. Очень редко акромегалия разви­вается в результате повышения секреции сомато- либерина в гипоталамусе или может быть вызвана эктопической опухолью, секретирующей ГР или соматолиберин. В настоящее время отмечается значительный прогресс в диагностике и лечении акромегалии. Усовершенствованы и разработаны новые высокочувствительные методы определения ГР и инсулиноподобных ростовых факторов, уста­новлены современные критерии ремиссии заболе­вания, внедрены новые техники нейрохирургиче­ских и лучевых вмешательств, созданы эффектив­ные лекарственные средства [1, 3, 7, 16, 80]. Бла­годаря этим мерам у многих больных удается дос­тичь стабильного снижения уровня ГР и ремиссии заболевания. Тем не менее, у другой части боль­ных, несмотря на применение современных диаг­ностических методов и комбинированного лечения достичь ремиссии не удается. Низкое качество жизни, высокая инвалидизация и смертность таких больных остаются актуальными проблемами совре­менной медицины во всем мире [72].

По данным 7 крупных эпидемиологических ис­следований последних лет первое место в структуре летальности больных акромегалией занимает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (50%), опережая смертность от злокачественных новообразований (21,6%), болезней дыхательной системы и других причин [36]. С чем связана такая высокая распространенность сердечно-сосудистой патологии при акромегалии? Какие клинические, метаболические и гемодинамические факторы влияют на тяжесть сердечно-сосудистых осложне­ний? Какова эволюция сердечно-сосудистых нару­шений после достижения ремиссии заболевания? От успешного решения этих вопросов зависит про­гресс проблемы сердечно-сосудистой патологии при акромегалии в ближайшем будущем.

В настоящее время активно изучаются роль су­ществующей при акромегалии длительной гипер­секреции ГР и инсулиноподобного ростового фак­тора 1 (ИРФ-1) в развитии сердечно-сосудистой патологии при этом заболевании, а также физио­логическое значение этих гормонов в организме. Полученные данные позволяют считать ГР и ИРФ-1 важнейшими модуляторами структуры и функции миокарда [85], а ИРФ-1 — ключевым регулятором гипертрофии сердечной мышцы [77]. Установлено, что кардиомиоциты экспрессируют рецепторы к ГР и ИРФ-1. ГР может влиять на сердце прямо или опосредованно, через местный или системный ИРФ-1. В эксперименте показано, что экспрессия в миокарде рецепторов к ГР и ИРФ-1 и выработка в нем местного ИРФ-1 модулируются системной гемодинамикой (перегрузкой сердца давлением и объемом), которая сама является объектом слож­ной нейрогуморальной регуляции. В свою очередь ИРФ-1 действует на сердце эндокринным, пара- и аутокринным путями и способствует развитию ги­пертрофии сердечной мышцы. Эксперименталь­ные данные свидетельствуют также о том, что ГР и ИРФ-1 оказывают стимулирующее действие на со­кратимость миокарда, возможно опосредованно, через изменения уровня внутриклеточного каль­ция, и регулируют экспрессию мРНК специфиче­ских сократительных белков миоцитов [76, 85]. Та­ким образом, ГР и ИРФ-1 играют важнейшую роль в ремоделировании миокарда. Это подтверждается и клиническими данными. Показано, что у взрос­лых и детей с недостаточностью ГР наблюдаются уменьшение массы и толщины миокарда, наруше­ние расслабления миокарда, снижение толерант­ности к физической нагрузке. Эти изменения ус­пешно устраняются назначением рекомбинантного ГР. Большие надежды возлагаются на применение ГР в лечении дилатационной кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности неэндок­ринного генеза, врожденной патологии сердца [22, 77, 85]. Однако при акромегалии хроническая ги­персекреция ГР оказывает не благоприятное, а па­тологическое влияние на сердечно-сосудистую систему.

Наиболее известным широкому кругу специа­листов поражением сердца при акромегалии явля­ется гипертрофия миокарда. Увеличиваться могут любые отделы сердца, но чаще всего встречается гипертрофия левого желудочка [5, 6, 18, 20, 56, 60, 63, 68, 83]. Частота ее выявления зависит от при­меняемых методов исследования, особенностей от­бора больных и критериев гипертрофии (табл. 1). В среднем, по данным разных авторов, она встреча­ется у 40—60% больных. Наиболее характерно уве­личение массы миокарда с пропорциональным концентрическим или эксцентричным утолщени­ем стенок левого желудочка. Реже выявляется не­равномерное утолщение миокарда с преобладани­ем гипертрофии межжелудочковой перегородки. Такая асимметричная гипертрофия левого желу­дочка встречается нечасто, например у 1 из 19 больных в работе G. Bezante и соавт. [14], у 1 из 25 больных в работе М. Terzolo и соавт. [83] и у 7,7% из 78 обследованных больных в работе J. Hradec и соавт. [40]. У ряда больных выявляется бивентри- кулярная гипертрофия [28]. В этой работе наряду с увеличением индекса массы миокарда левого же-

Таблица 1

Распространенность гипертрофии миокарда при акромегалии

Источник

Число боль­ных

Частота увеличения массы миокарда при гипертрофии левого желудочка

К. Iida и соавт.. 19^0

8

> ММЛЖ - 100%; ГЛЖ - 38%

G. Cavalli и соавт. [17]

15

> ММЛЖ - 60%

М. Terzolo и соавт. [83]

25

ГЛЖ - 56%

F. Marin и соавт. [56]

27

ГЛЖ - 66,7%

G. Minniti и соавт. [60]

20

ГЛЖ - 20%

М. Ciulla и соавт. [18]

10

ГЛЖ -70%

A. Mohamed и соавт. [63]

17

ГЛЖ - 29%

A. Colao и соавт., 2000

130

ГЛЖ - 37,2-84,6%*

Примечание. ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка, > ММЛЖ — увеличение массы миокарда левого же­лудочка. * — в зависимости от наличия у больных метаболиче­ских и гемодинамических нарушений.

лудочка у больных было выявлено увеличение тол­щины стенки правого желудочка до 8 ± 2 мм про­тив 4 ± 1 мм в контрольной группе. Данные о связи увеличения массы сердца с длительностью и актив­ностью заболевания противоречивы. Тем не менее считается, что степень гипертрофии миокарда ле­вого желудочка лучше коррелирует с длительно­стью заболевания, чем с уровнем ГР и ИРФ-1 кро­ви [49, 56]. Однако. S. Fasio и соавт. сообщают о значительном увеличении массы левого желудочка уже у молодых больных акромегалией с длительно­стью заболевания менее 5 лет [31]. Другие авторы не находят никаких взаимосвязей между клиниче­скими, гормональными и эхокардиографическими показателями у больных акромегалией [14, 83].

Гипертрофия сердца при акромегалии сопрово­ждается значительными структурными и функцио­нальными изменениями миокарда и немиокарди­альных тканей на всех уровнях организации, от субклеточного до тканевого. В эксперименте пока­зано, что ГР определяет феноконверсию миозина в УЗ-изоформу с низкой АТФазной активностью [76]. Гистологически в миокарде выявляются дис­трофия кардиомиоцитов, обширный интерстици­альный фиброз, мононуклеарная инфильтрация, поля некроза моноцитов. A. Frustaci и соавт. сооб­щают о том, что апоптоз клеток миокарда и немио­кардиальных клеток сердца при акромегалии уве­личен в 495 и 305 раз (!) соответственно по сравне­нию с аналогичными показателями в образцах па­пиллярных мышц больных, оперированных по по­воду митрального стеноза [32]. При этом степень апоптоза и некроза миоцитов коррелирует с нару­шением систолической функции левого желудочка и длительностью заболевания, но не зависит от уровня ГР и ИРФ-1. Очевидно, при акромегалии создаются условия для запуска апоптоза (програм­мируемой гибели) и активного некроза клеток сердца. Таким образом, процесс гибели клеток иг­рает важнейшую роль в патогенезе кардиопатии и сердечной недостаточности при акромегалии.

Избыточное развитие соединительной ткани приводит к увеличению жесткости миокарда и на­рушению его расслабления, а со временем — к сни­жению сократимости и дилатации левого желудоч­ка. Это сопровождается ухудшением функциональ­ных показателей сердца как в покое, так и при фи­зической нагрузке. Состояние диастолической функции сердца при акромегалии в зависимости от наличия артериальной гипертонии, длительности и активности заболевания, массы миокарда активно изучается, однако данные по этой проблеме проти­воречивы. По мнению большинства исследовате­лей, признаки нарушения расслабления миокарда можно выявить практически у всех больных акро­мегалией [2, 5, 20, 22, 60]. Показано, что функция расслабления левого желудочка недостаточна у больных как с повышенным [29, 33, 56], так и с нормальным АД [25, 68]. Может наблюдаться би- вентрикулярная диастолическая дисфункция [28, 29, 60]. Другие исследователи не находят призна­ков нарушения расслабления миокарда при акро­мегалии [18]. Применение нагрузочных проб помо­гает уточнить функциональные возможности серд­ца при этом заболевании [33]. В этой работе нару­шение расслабления левого желудочка в покое ре­гистрировалось только у больных с гипертонией, в то время как у больных с нормальным давлением этот показатель был в норме. Во время изометри­ческого нагрузочного теста недостаточное расслаб­ление левого желудочка выявлялось уже в обеих группах больных. Нарушение диастолической функции сердца при акромегалии лучше коррели­рует с массой миокарда и длительностью заболева­ния, чем с уровнем ГР и ИРФ-1 [57]. В этом ис­следовании авторы выявили диастолическую дис­функцию левого желудочка у 15 и правого желу­дочка у 13 из 27 обследованных больных. Авторы полагают, что высокая распространенность нару­шений в работе правого желудочка свидетельствует о существовании при акромегалии специфического поражения сердца. Для улучшения диагностики функции расслабления миокарда некоторые иссле­дователи предлагают использовать метод импульс­ной тканевой допплерографии, поскольку он обла­дает большей чувствительностью при использова­нии с этой целью по сравнению с обычной эхокар­диографией [59].

По мнению большинства исследователей, со­кратительная способность сердца при акромегалии страдает в меньшей степени, чем функция расслаб­ления [18, 28, 60, 64]. Так, S. Fazio и соавт., обсле­довав больных акромегалией с гипертонией и нор­мальным АД, не выявили нарушений систоличе­ской функции левого желудочка в этих группах больных [28]. Те же авторы в другой работе сооб­щают об увеличении сердечного выброса у больных акромегалией [30]. Другие исследователи, обследо­вав 27 больных, обнаружили систолическую дис­функцию левого желудочка у 18,5% из них [56]. Хо­тя сократительная способность левого желудочка в покое у большинства больных акромегалией нахо­дится в пределах нормы, возможно нарушение ее при физической нагрузке [29]. В этой работе фрак­ции выброса правого и левого желудочков в покое были нормальными, но при нагрузке появлялась бивентрикулярная систолическая дисфункция, причем выявленные изменения не зависели от на­личия артериальной гипертонии. Противоречия в оценке сократительной функции могут быть связа­ны с разной длительностью заболевания и степе-

нью поражения миокарда у обследованных боль­ных, так как известно, что начальная стадия забо­левания характеризуется высоким сердечным вы­бросом, а в финальной стадии фиброз и расшире­ние левого желудочка могут приводить к снижению его сократимости. По-видимому, компенсаторные возможности гипертрофированного при акромега­лии сердца обеспечивают удовлетворительную со­кратительную функцию в течение длительного вре­мени, о чем сообщают большинство авторов. Од­нако G. Mercuro и соавт., применив метод им­пульсной тканевой допплерографии, выявили у больных акромегалией с нормальной глобальной сократительной способностью (фракцией выброса) региональные нарушения систолической функции левого желудочка [59]. Очевидно, что дальнейшие исследования с применением современных мето­дов позволят подтвердить или опровергнуть широ­ко признанное мнение о "неуязвимости" сократи­тельной способности миокарда при акромегалии.

Как отмечалось выше, чрезмерное развитие со­единительной ткани в миокарде и ухудшение его сократимости сопровождаются расширением по­лостей сердца [41] . Обычно дилатация затрагивает левый желудочек, однако нередко встречается од­новременное расширение двух или даже всех камер сердца. Признаки дилатации левого желудочка при акромегалии можно выявить даже у больных с нор­мальным АД [68]. Размер сердца по данным эхо­кардиографии и аутопсии оказывается большим, чем можно было бы ожидать, исходя из массы больного и массы других внутренних органов, и иногда достигает гигантской величины [49]. Опи­сан случай кардиомегалии, когда сердце простира­лось в брюшную полость и находилось между же­лудком и печенью [78]. Возможность существова­ния массивной кардиомегалии должна учитываться при планировании инвазивных диагностических процедур у таких больных. Кардиомегалия, как правило, сочетается с тяжелой сердечной недоста­точностью [37, 48].

Изменение состава соединительной ткани при акромегалии может приводить к первичному пора­жению клапанов сердца. Характерна также относи­тельная недостаточность функции клапанов вслед­ствие расширения фиброзных колец и дилатации желудочков. У некоторых таких больных могут воз­никать показания к хирургическому лечению. Так, G. Ohtsuka и соавт. сообщили об успешном проте­зировании сердечных клапанов у больных акроме­галией с аортальной и митральной недостаточно­стью [66]. Причинами регургитации были первич­ное поражение клапанов, разрывы хорд и расши­рение аортального кольца. При гистологическом исследовании удаленного материала выявлялось отложение депозитов мукополисахаридов в клапа­нах, миксоматозная дегенерация створок, фиброз интерстициальных пространств и эндокарда, дез­организация мышечных волокон. Авторы не реко­мендуют откладывать операции по протезирова­нию клапанов у таких больных и советуют произ­водить их в более ранние сроки, не допуская раз­вития у них тяжелой сердечной недостаточности.

По мнению большинства исследователей, со­путствующая артериальная гипертония приводит к увеличению распространенности и степени выра­женности гипертрофии левого желудочка при ак­ромегалии [20, 34, 56]. Действительно, масса мио­карда левого желудочка у больных акромегалией с гипертонией оказывается большей, чем у больных с нормальным АД [25, 28, 29, 33, 64]. Метаанализ данных литературы свидетельствует о том, что при наличии артериальной гипертонии гипертрофия миокарда у больных акромегалией выявляется в 76% случаев, а без нее — в 50% [64]. Существование гипертрофии левого желудочка у больных акроме­галией с нормальным АД свидетельствует об уча­стии в процессе гипертрофии специфических, опо­средованных ГР и ИРФ-1 механизмов [14, 18, 50, 60]. Еще недавно некоторые авторы рассматривали артериальную гипертонию в качестве ведущей при­чины ремоделирования левого желудочка при ак­ромегалии, недооценивая таким образом участие в этом процессе ГР [17]. В настоящее время такую точку зрения, по-видимому, следует признать уста­ревшей.

Изменения сердечно-сосудистой системы при акромегалии характеризуются стадийностью [19]. На ранней стадии вследствие усиления сократимо­сти миокарда и повышения тонуса симпатической нервной системы формируются гиперкинетиче­ский синдром с высоким сердечным выбросом, та­хикардией и артериальной гипертензией [9]. Так, S. Fazio и соавт., обследовав больных с длительно­стью заболевания менее 5 лет, выявили у них уве­личение массы миокарда, эксцентрическое ремо­делирование левого желудочка без увеличения тол­щины его стенки, нормальную диастолическую функцию, высокий сердечный выброс и снижение системного сосудистого сопротивления [31]. Для следующей стадии кардиопатии характерны моно- или бивентрикулярная гипертрофия миокарда с различной геометрией левого желудочка, началь­ный интерстициальный фиброз, недостаточность диастолической функции. Считается, что при ус­пешном лечении первые 2 стадии полностью или частично обратимы. При отсутствии ремиссии за­болевания постепенно нарушается сократительная способность сердца, полости его расширяются и развивается застойная сердечная недостаточность. Поскольку структурные и функциональные изме­нения сердца легко документируются при эхокар­диографическом исследовании, полученные таким образом данные обеспечивают врачу определенную прогностическую информацию. Так, М. Gyongyosi и соавт. сообщили о результатах 15-летнего эхокар­диографического мониторинга больных акромега­лией [34]. При этом практически все больные с па­тологической эхокардиограммой в момент включе­ния в исследование умерли в течение ближайших 15 лет, в то время как больные с нормальными эхо­кардиографическими показателями были живы к концу периода наблюдения.

Хроническая гиперсекреция ГР приводит у 25— 50% больных акромегалией к формированию сим­птоматической (вторичной) артериальной гиперто­нии (табл. 2) [27]. Точный механизм развития ги­пертонии не установлен. Ведущим звеном патоге­неза считается задержка в организме натрия и воды в результате прямого стимулирующего действия ГР

Таблица 2

Распространенность артериальной гипертонии при акромегалии

Источник

Число больных

| Частота выявленной арте-

I риальной гипертонии, %

М. Terzolo и соавт. [83]

25

36

Н. Ohtsuka и coast. [65]

64

37,5

R. Lopez-Velasco и соавт. [50]

39

42,8

L. Barros и соавт. [12]

47

35

G. Minniti и соавт. [60]

40

17,5

D. Pietrobelli и соавт. [73]

25

40

на натриевый насос почечных канальцев [36]. Тем не менее большинство исследователей не находят положительной корреляции между значениями АД и концентрацией ГР и ИРФ-1 в крови больных [12, 27, 43]. Определенная роль отводится активации под влиянием ГР симпатоадреналовой системы (САС) [52]. Предполагается участие в развитии ги­пертензии при акромегалии инсулина. Считается, что повышение уровня инсулина способствует ак­тивации ренин-ангиотензин-альдостероновой сис­темы (РААС), накоплению кальция и натрия в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к повышению их чувствительности к прессорным стимулам. Так, в некоторых работах показана по­ложительная корреляция значений АД с уровнем инсулина в крови [36]. Однако S. Ezzat и соавт., ос­новываясь на данных обследования 500 больных акромегалией сообщают об отсутствии различий в содержании инсулина у больных акромегалией с гипертонией и без нее [27]. Кроме того, современ­ные данные свидетельствуют о возможном наруше­нии эндотелийзависимого механизма расслабле­ния сосудов при акромегалии [52]. Эндотелиальная дисфункция сопровождается снижением продук­ции оксида азота — главного фактора релаксации эндотелия. Уменьшение концентрации оксида азо­та в крови сопровождается повышением мышечно­го тонуса и активацией пролиферации клеточных элементов сосудистой стенки, интенсификацией процессов атерогенеза, что приводит к возраста­нию общего периферического сосудистого сопро­тивления. Повышенный уровень ГР и ИРФ-1 так­же способствует усилению пролиферации клеточ­ных элементов сосудов. Так, A. Colao и соавт. вы­явили увеличение толщины стенок (интимы и ме- дии) сонных артерий по данным М-модальной ультрасонографии у больных акромегалией по сравнению с контрольной группой [24]. Современ­ные инструментальные методы исследования сер­дечно-сосудистой системы позволяют уточнить те­чение артериальной гипертонии у больного. При­менение суточного мониторирования АД снижает выявление гипертонии с 56 до 40% [73] и с 42,5 до 17,5% [60] по сравнению с данными, полученными измерением АД в клинической обстановке. Этот же метод позволяет выявить нарушение суточного ритма АД при акромегалии, что свидетельствует о высокой степени активации САС у таких больных. Недостаточное снижение АД в ночное время ("нон- дипер"-профиль) отмечается у больных акромега­лией как с гипертонией, так и без нее [73, 84]. D. Pietrobelli и соавт. выявили "нон-дипер"-профиль АД у 10 из 16 обследованных больных. При этом степень повышения давления не зависела от гор­мональных изменений у больных [73]. Большинст­во авторов отмечают положительную связь уровня АД при акромегалии с возрастом больных и дли­тельностью заболевания [12, 43]. Течение артери­альной гипертонии при акромегалии, как и пора­жение сердца, характеризуется стадийностью [9]. Гемодинамическую основу гипертензии в началь­ной стадии заболевания составляют гиперволемия, высокий сердечный выброс и низкое перифериче­ское сосудистое сопротивление. Для этой стадии заболевания характерна лабильная гипертензия с транзиторным повышением АД. Увеличение пери­ферического сосудистого сопротивления и сниже­ние сердечного выброса приводят к стабилизации давления и развитию тяжелой гипертонии. Данные относительно роли вазоактивных гормонов в пато­генезе артериальной гипертонии при акромегалии противоречивы. Показано, что среднесуточный уровень адреналина и норадреналина у больных ак­тивной акромегалией такой же, как у здоровых лиц, однако выявляется нарушение суточного рит­ма их секреции, который полностью восстанавли­вается после достижения ремиссии заболевания [15]. Стимулированная ортостазом секреция кате­холаминов и альдостерона у больных акромегалией также не нарушена. В то же время у них отмечается снижение базального и стимулированного уровней ренина. В целом при акромегалии не отмечается корреляции концентрации альдостерона в крови со значениями АД [47]. По мнению исследователей, выявляемые изменения в РААС не могут объяснить увеличение распространенности гипертонии при акромегалии. Показано, что при акромегалии сни­жается экскреция простагландина Е2, оказывающе­го сосудорасширяющее действие, что может спо­собствовать развитию гипертонии при этом забо­левании [9]. Некоторые исследователи указывают на роль наследственных факторов в патогенезе ар­териальной гипертензии при акромегалии. Так, в работе Н. Ohtsuka и соавт. 75 % больных акромега­лией с артериальной гипертонией имели семейный анамнез гипертензии, а у больных акромегалией без семейного анамнеза гипертонии распростра­ненность последней была даже меньшей, чем в об­щей популяции [65].

Ремоделирование миокарда при акромегалии сопровождается нарушением функционирования проводящей системы сердца и процессов сопряже­ния возбуждения/сокращения в кардиомиоцитах. Это приводит к возникновению разнообразных на­рушений ритма и проводимости. Недавно было продемонстрировано, что больные акромегалией имеют высокий риск желудочковых аритмий и вне­запной смерти. В работе G. Kahaly и соавт. слож­ные желудочковые аритмии III—ГУ функциональ­ного класса по Лауну и повторные желудочковые аритмии IVa/b класса по Лауну встречались у 48 и 31% больных соответственно (против 12 и 8% в контрольной группе) [44]. L. Matturri и соавт. со­общили о смерти от инфаркта миокарда 54-летнего больного акромегалией [58]. Гистологическое ис­следование проводящей ткани выявило фиброли- поматоз и тканевую дисперсию предсердно-желу-

дочкового узла, которые распространялись до пуч­ка Гиса и его бифуркации. В правой ножке пучка Гиса также были выявлены склероз и липоматоз. Поражение провЬдящей системы сердца клиниче­ски проявлялось электрической нестабильностью миокарда, при жизни больной страдал желудочко­вой экстрасистолией и блокадой левой ножки пуч­ка Гиса. По мнению авторов, внезапная смерть могла быть следствием фатальной аритмии, воз­никшей на фоне длительной гормональной стиму­ляции миокарда. Таким образом, в настоящее вре­мя перед исследователями возникла проблема по­иска маркеров нарушений ритма сердца при акро­мегалии с целью профилактики подобных аритмий и улучшения стратификации риска внезапной смерти. В качестве таких маркеров некоторые ав­торы предлагают использовать поздние потенциа­лы, выявляемые с помощью высокочастотной ЭКГ. В. Herrmann и соавт. обнаружили эти пока­затели у 56% больных акромегалией в активной стадии и у 6% в ремиссии заболевания [38]. При этом никто из лиц контрольной группы не имел подобных изменений на ЭКГ. Было показано, что распространенность поздних потенциалов при ак­ромегалии зависит от активности заболевания и не связана с индексом массы тела, полом, возрастом, массой миокарда и длительностью болезни. По мнению авторов, поздние потенциалы могут ис­пользоваться как ранний и чувствительный пока­затель для выявления поражения миокарда при этом заболевании. Кроме того, сообщается, что больные акромегалией мужчины, по-видимому, более чувствительны к повреждающему действию на сердце ГР, чем женщины, поскольку показатели поздних потенциалов у них остаются нарушенны­ми даже после поправки на антропометрические данные (увеличенные в результате акромегалии) и уровень ИРФ-1 в крови [51]. Наряду с высокой распространенностью поздних потенциалов при акромегалии выявляется увеличение дисперсии интервала Q-T [63]. Последний показатель свиде­тельствует о неравномерности реполяризации и электрической нестабильности миокарда, а также является предвестником желудочковых нарушений ритма. В работе также изучалась структура миокар­да левого желудочка методом тканевой допплеро­графии. Были выявлены значительное увеличение эхорефлективности миокарда и положительная связь ее показателей с продолжительностью болез­ни. При суточном мониторировании ЭКГ у боль­ных выявляются неспецифические наджелудочко­вые и желудочковые нарушения ритма, изолиро­ванные наджелудочковые и злокачественные преж­девременные желудочковые комплексы [56, 83].

Клиницистам необходимо помнить о возможно­сти существования сердечно-сосудистой патологии у больных акромегалией, не предъявляющих кар­диологических жалоб. Как правило, это касается бессимптомной диастолической дисфункции [60], бессимптомной гипертрофии миокарда желудоч­ков [64] и ряда других находок, выявляемых с по­мощью электро- и эхокардиографии [56, 60, 64]. Выявление таких изменений является показанием к началу профилактического лечения, целью кото­рого является не допустить клиническую манифе­стацию сердечно-сосудистой патологии в ближай­шее время. Своевременное обнаружение концен­трической гипертрофии чрезвычайно важно для больного, поскольку именно этот тип геометрии левого желудочка, по современным представлени­ям, ассоциируется с наибольшей смертностью. Для выявления бессимптомной диастолической дис­функции авторы рекомендуют оценивать время изоволюметрического расслабления миокарда, наиболее чувствительного маркера нарушения этой функции при акромегалии [68]. Таким образом, ис­следователи подтверждают существование докли­нической стадии поражения сердечно-сосудистой системы при акромегалии. Этот факт в очередной раз подчеркивает важность своевременной диагно­стики заболевания и регулярного кардиологиче­ского обследования выявленных больных с целью профилактики у них необратимого поражения сер­дечно-сосудистой системы.

Избыточная продукция ГР при акромегалии вы­зывает нарушения углеводного, липидного, белко­вого, минерального и энергетического обменов в организме [39]. Кроме того, при акромегалии часто повышается секреция инсулина, пролактина, сни­жается уровень половых, тиреоидных гормонов, лептина. При отсутствии адекватного лечения ме­таболические и гормональные нарушения отяго­щают друг друга и способствуют прогрессированию сердечно-сосудистых осложнений.

Наиболее заметным и клинически значимым изменениям при акромегалии подвергаются угле­водный и липидный обмены. Хроническая избы­точная продукция ГР приводит к повышению сек­реции инсулина, снижению числа инсулиновых ре­цепторов, развитию инсулинорезистентности и на­рушению толерантности к глюкозе [1, 8, 45, 75]. Состояние инсулинорезистентности может усили­ваться при существующей дисфункции эндотелия. При акромегалии активируются ферменты, разру­шающие инсулин, усиливается секреция глюкаго­на, вследствие липолитического действия ГР в сы­воротке повышается количество неэстерифициро- ванных жирных кислот, которые блокируют пери­ферическое окисление глюкозы. Со временем про­исходит истощение островков Лангерганса и воз­никает абсолютный дефицит инсулина. Наруше­ние углеводного обмена различной степени выра­женности встречается у 25—50% больных акроме­галией. Так A. Colao и соавт., обследовав 130 боль­ных, выявили нарушение толерантности к глюкозе у 29,2% и сахарный диабет у 24,6% из них [20]. По­казано, что сопутствующие нарушения углеводно­го обмена значительно увеличивают уровень сис­толического и особенно диастолического АД при акромегалии [43]. В свою очередь нарушение угле­водного обмена и артериальная гипертония влияют на тяжесть кардиопатии (табл. 3) [20]. В этом ис­следовании систолическое АД и уровень ГР оказа­лись самыми значимыми предвестниками увеличе­ния массы миокарда левого желудочка, а диастоли­ческое АД и толерантность к глюкозе — самыми значимыми предвестниками снижения его систо­лической функции (р < 0,0001). Подгруппа боль­ных акромегалией, страдающих гипертонией и са­харным диабетом, имела самую высокую распро-

Таблица 3

Распространенность гипертрофии и функциональных нарушений левого желудочка (в %) у 130 больных акромегалией в зависимо­сти от наличия нарушений углеводного обмена и артериальной ги­пертонии (A. Colao и соавт., 2000)

Больные

i

Диастоличе­ская дисфунк­ция левого желудочка

Систоличе­ская дисфунк­ция левого желудочка

; Гипертро- I [фия левого | | желудочка!

С неосложненной акроме-

галией

37,2

7,8

3,9

С нарушениями углевод­ного обмена, но без арте­риальной гипертонии

40

39,7

31,7

С артериальной гиперто­нией, но без нарушений углеводного обмена

75

50

18,7

С сахарным диабетом и ар­териальной гипертонией

84,6

69,2

53,9

страненность гипертрофии левого желудочка (84,6%), нарушений его диастолической (69,2%) и систолической функции в покое (53,9%) по срав­нению с больными акромегалией с нарушенной то­лерантностью к глюкозе и нормальным углевод­ным обменом.

Дислипидемия при акромегалии характеризует­ся повышением уровня общего холестерина, липо­протеинов низкой плотности (ЛПНП), липопро­теинов очень низкой плотности, триглицеридов, неэтерифицированных жирных кислот, снижени­ем содержания холестерина и эфиров холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повы­шением отношения холестерин/эфиры холестери­на ЛПВП, нарушением соотношения субфракций ЛПНП, повышением уровня в сыворотке атероген­ного липопротеина (а) [10, 13, 53, 82]. Кроме того, у больных акромегалией выявлена отрицательная независимая корреляция активностей лецитинхо- лестеролацилтрансферазы, белка, переносящего эфиры холестерина (БПЭХ), и белка, переносяще­го фосфолипиды (БПФ), с уровнем ИРФ-1 в сы­воротке крови. Снижение этерификации холесте­рина и переноса эфиров холестерина, как и низкая активность БПФ, свидетельствует о возможном на­рушении обратного транспорта холестерина при акромегалии. Отмечается, что лечение акромега­лии, как правило, сопровождается нормализацией липидного спектра [36]. Дислипидемия и артери­альная гипертензия способствуют развитию ранне­го атеросклероза, в том числе коронарных и моз­говых артерий. Сообщается, что смертность боль­ных акромегалией от цереброваскулярных болез­ней и ЙБС в 3,3 раза выше, чем в популяции [36]. В последнее время появились новые данные, ка­сающиеся развития атеросклероза у больных акро­мегалией. Так, A. Colao и соавт. не выявили увели­чения количества атеросклеротических бляшек в сонных артериях у больных акромегалией по срав­нению с контрольной группой [24]. Интересные данные получили японские ученые [67]. Средняя толщина стенок сонных артерий (интимы и медии) по данным В-модальной ультрасонографии высо­кого разрешения у больных акромегалией оказа­лись меньше, чем можно было бы ожидать, исходя из имеющихся у них факторов риска атеросклеро­за, и меньше, чем в контрольной группе лиц, не страдающих акромегалией, но имеющих такие же факторы риска. Однако у 48% больных выявлялись утолщение и(или) атеросклеротические поражения артерий. Больные акромегалией без поражения со­судистой стенки характеризовались более высоким уровнем ИРФ-1 в крови и меньшей распростра­ненностью артериальной гипертонии по сравне­нию с больными с пораженными артериями. Авто­ры считают, что высокий уровень ИРФ-1 может предохранять некоторых больных акромегалией от развития у них атеросклеротических поражений сосудов.

Характеризуя дисгормональные нарушения, возникающие при акромегалии, следует подчерк­нуть важность лечения у больных гипогонадизма и гипотиреоза. Некомпенсированный дефицит поло­вых и тиреоидных гормонов может оказывать до­полнительное неблагоприятное влияние на мета­болизм миокарда и весь обмен веществ в организ­ме. В настоящее время большой интерес у иссле­дователей вызывает изучение роли лептина (гормо­на жировой ткани) в развитии сердечно-сосуди­стой патологии при многих эндокринных и неэн­докринных заболеваниях, в том числе при акроме­галии. Так, сообщается о возможном участии этого гормона в патогенезе сердечно-сосудистых ослож­нений при ожирении, эссенциальной гипертонии, метаболического синдрома [35, 46, 54 ]. Следует за­метить, что эти данные весьма противоречивы. Тем не менее в ряде работ продемонстрирована незави­симая от АД положительная связь концентрации лептина в крови с геометрией левого желудочка [69, 70] и высоким риском инфаркта миокарда [79]. Однако развитие этих нарушений связывается главным образом с повышенным уровнем лептина в крови, при акромегалии же, напротив, по мне­нию большинства исследователей, наблюдается снижение его содержания по сравнению с таковым у здоровых лиц. В эксперименте показано, что ГР непосредственно взаимодействует с жировой тка­нью и подавляет экспрессию мРНК лептина в вис­церальной жировой ткани крыс [42]. Известно, что при акромегалии общее содержание жира в орга­низме уменьшается вследствие липолитического действия ГР. Тем не менее, по некоторым данным, снижение уровня лептина при акромегалии объяс­няется не только уменьшением массы жировой ткани, возможно существование и других, пока не­изученных механизмов этого процесса [62]. В ре­зультате изучения особенностей секреции лептина при акромегалии установлено, что половые разли­чия в концентрации и суточный ритм лептина со­храняются, и нормализация содержания ГР и ИРФ-1 после лечения заболевания приводит к вос­становлению его уровней до нормальных значений как у мужчин, так и у женщин. [26]. Выраженные колебания концентрации лептина в процессе лече­ния акромегалии послужили стимулом для изуче­ния его как маркера активности заболевания при наблюдении за больными, однако при сравнении с ИРФ-1 его использование было признано нецеле­сообразным [71]. Итак, каким образом лептин мо­жет вносить вклад в патогенез сердечно-сосуди-

стой патологии при акромегалии? Установлено, что этот гормон в организме оказывает прессорное и депрессорное действие на АД. К последнему от­носятся, в частносту, его натрийуретический эф­фект, стимуляция синтеза и высвобождения из эн­дотелия оксида азота, оказывающего расширяю­щее и антипролиферативное действие на гладко­мышечные клетки сосудов. Таким образом, сниже­ние уровня лептина может приводить к недостаточ­ности его депрессорного действия. Это сопровож­дается задержкой в организме натрия (наряду с аналогичным действием ГР), снижением продук­ции оксида азота, возникновением гиперволемии и повышением периферического сосудистого сопро­тивления. Хотя участие лептина в патогенезе сер­дечно-сосудистой патологии при акромегалии в настоящее время не доказано, можно полагать, что уточнение кардиологических аспектов его дейст­вия в ближайшем будущем поможет выяснить ис­тинную роль гормона в этом процессе.

Завершая обсуждение роли нарушений обмена веществ в развитии сердечно-сосудистых осложне­ний при акромегалии, следует отметить, что у мно­гих больных можно выявить одновременное суще­ствование нескольких обменных и сердечно-сосу­дистых нарушений, таких как дислипидемия, гипе- ринсулинемия, инсулинорезистентность, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, повышение уровней мочевой кислоты и фибриногена. В настоящее время соче­тание этих нарушений, называемое метаболиче­ским синдромом, рассматривается исследователя­ми в качестве одной из ведущих причин возникно­вения и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии при многих заболеваниях.

Большинство авторов сообщают об обратимо­сти, по крайней мере частичной, сердечно-сосуди­стых нарушений после успешного лечения акроме­галии [22, 77]. Так, в 1 наблюдении лечение октре­отидом в дозе 300 мкг в день 59-летней больной в течение 4 нед привело к сокращению числа муль­тифокальных преждевременных желудочковых комплексов с 24 277 до 2 062 за 24 ч по данным хол­теровского мониторирования ЭКГ [81]. В другом наблюдении однократная внутримышечная инъек­ция ланреотида в дозе 30 мг сопровождалась зна­чительным снижением систолического АД и ЧСС уже на 7-й день после инъекции. На 14-й день от­мечалось увеличение фракции выброса левого же­лудочка, улучшение показателей его диастоличе­ской функции, увеличение объема выполняемой нагрузки [55]. Результаты проспективных исследо­ваний также свидетельствуют о том, что при ста­бильной супрессии ГР значительно улучшаются структурные и функциональные показатели сер­дечно-сосудистой системы [23]. В этом исследова­нии продемонстрировано, что через 5 лет после аденомэктомии с последующим лечением октрео­тидом или без него у больных, достигших ремиссии заболевания, наблюдается значительное снижение ЧСС в покое и улучшение сократительной функ­ции левого желудочка на пике нагрузки. В другом исследовании эти авторы сообщили, что лечение сандостатином ЛАР в течение 6 мес привело к уменьшению массы левого желудочка у всех обсле­дованных и к исчезновению гипертрофии миокар­да левого желудочка у 6 из 11 больных, страдавших ею до лечения [21].

С точки зрения обратного развития сердечно­сосудистой патологии предпочтительным методом лечения акромегалии является хирургическое лече­ние. G. Minniti и соавт. показали, что успешная аденомэктомия уже через несколько месяцев со­провождается снижением индекса массы миокарда левого желудочка, улучшением показателей диа­столической функции, значительным снижением систолического АД и восстановлением суточного ритма АД по данным суточного мониторирования АД [61]. С другой стороны, медленное снижение уровня ГР после лучевой терапии не предотвраща­ет развития сердечно-сосудистых осложнений. A. Baldwin и соавт. за период наблюдения больных акромегалией после лучевого лечения (в среднем 10 лет) выявили значительный рост распространен­ности сердечно-сосудистых заболеваний у этих больных (инфаркта миокарда, аритмий, гиперто­нии, макроангиопатий, сердечной недостаточно­сти, электрокардиографических нарушений) [И]. В конце наблюдения у 6 из 11 больных развилась кардиомегалия. Следует отметить, что ряд авторов сообщают об отсутствии динамики сердечно-сосу­дистых нарушений у больных акромегалией после достижения ремиссии заболевания [41, 83]. Это связано главным образом с развитием необрати­мых нарушений (обширного фиброза, выраженной дилатации полостей сердца, застойной сердечной недостаточности и т. д.)

В последнее время все большую популярность приобретают исследования влияния симптомати­ческого кардиологического лечения на динамику сердечно-сосудистой патологии после радикально­го лечения акромегалии. Подчеркивая важнейшее значение адекватного кардиологического ведения больных после достижения ремиссии заболевания, необходимо заметить, что наблюдаемые при этом положительные изменения со стороны массы мио­карда, функциональных показателей деятельности сердца, уровней АД могут объясняться не влияни­ем изучаемого лекарственного средства, а стабиль­ным снижением ГР в крови. Таким образом, сле­дует с осторожностью относиться к выводам о влиянии того или иного кардиологического препа­рата на процесс обратного развития сердечно-со­судистых осложнений при акромегалии.

Поскольку универсальных методов лечения ак­ромегалии в настоящее время не существует [4]. проблему сердечно-сосудистой патологии при ак­ромегалии следует признать далекой от разреше­ния. Наглядной иллюстрацией сказанному могут послужить результаты Новозеландского ретроспек­тивного исследования, основанного на анализе ис­торий болезни 151 больного акромегалией и гиган­тизмом [74]. Самым главным фактором, влияющим на выживаемость больных, в этом исследовании оказался уровень ГР, достигнутый в процессе лече­ния. В ближайшем будущем путь к снижению сер­дечно-сосудистой смертности при этом заболева­нии лежит через создание новых высокоэффектив­ных и доступных лекарственных средств, совер­шенствование существующих хирургических и лу-


чевых методов лечения, которые могли бы обеспе­чить быстрое и стабильное снижение уровня ГР в крови. Хотя участие ГР в развитии сердечно-сосу­дистых осложнений при акромегалии в настоящее время не подвергается сомнению, большинство ис­следователей считают этот процесс многофактор­ным. Кроме длительной гиперсекреции ГР, факто­рами, способствующими прогрессированию сер­дечно-сосудистой патологии при акромегалии, считаются возраст, длительный анамнез болезни, сопутствующие нарушения углеводного и липид­ного обменов, некомпенсированный дефицит ти­реоидных и половых гормонов, артериальная ги­пертензия и другие сердечно-сосудистые заболева­ния. Рационально воздействуя на некоторые из этих факторов, эндокринологи и кардиологи уже сегодня могут существенно улучшить прогноз и ка­чество жизни больных акромегалией.

Список литературы

1. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство. — М., 2002.

2. Баранов В. Л. Патогенез, диагностика и лечение нарушений сердечно-сосудистой системы у больных симптоматическими артериальными гипертензиями эндокринного генеза: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — СПб. 1997.

3. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. — М., 2000.

4. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология: Учебник. — М., 2000.

5. Кадин Д. В. Состояние миокарда у больных некоторыми симтоматическими гипертензиями до и в различные сро¬ки после хирургического лечения: Дис. ... канд. мед. наук. - СПб, 1998.

6. Кяндарян Г. Г. Состояние сердечно-сосудистой системы при акромегалии: Дис. ... канд. мед. наук. — М., 1979.

7. Марова Е. И. // Нейроэндокринология: клинические очерки / Под ред. Е. И. Маровой. — Ярославль, 1999.

8. Молитвословова Н. Н. Роль соматотропина и гормонов поджелудочной железы в генезе нарушений углеводного обмена при акромегалии: Дис. ... канд. мед. наук. — М., 1983.

9. Шустов С. Б. Кардиологические и эндокринные аспекты симптоматических артериальных гипертензий: Дис. ... д-pa мед. наук. — СПб, 1993.

10. Arosio М., Sartore G., Rossi С. et al. // Atherosclerosis. —2000- Vol. 151, N 2. - P. 551-557.

11. Baldwin A., Cundy T., Butler J. et al. // Acta Endocrinol. — 1985. - Vol. 108. - P. 26-30.

12. Barros L., Paiva I., Rodrigues D. et al. // Acta Med. Port. —1997- Vol. 10, N 1. - P. 15-18.

13. Beentjes J., van Tol A., Sluiter IK., Dullaart RP. // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 153, N 2. - P. 491-498.

14. Bezante G., Pestelli S., Gnecco G. et al. // Minerva Cardioangiol. - 1990. - Vol. 38, N 1-2. - P. 11-16.

15. Bondanelli M., Ambrosio M., Franceschetti P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84, N 7. — P. 2458-2467.

16. Camacho-Hubner C. // Growth Horm. IGF Res. — 2000. — Vol. 10. - Suppl. В. - P. S125-S129.

17. Cavalli G., De Gregorio C., Nicosia S. et al. // Ann. Ital. Med. Int. - 1992. - Vol. 7, N 3. - P. 141-147.

18. Ciulla M., Arosio M., Barelli M. et al. // J. Hypertens. — 1999. - Vol. 17, N 12, Pt 2. - P. 1965-1969.

19. Colao A., Cuocolo A., Marzullo P. et al. // J. Clin.Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84, N 1. - P. 17-23.

20. Colao A., Baldelli R., Marzullo P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, N 1. - P. 193-199.

21. Colao A., Marzullo P., Ferone D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, N 9. - P. 3132-3140.

22. Colao A., Marzullo P., Di Somma C., Lombardi G. // Clin. Endocrinol. — 2001. — Vol. 54, N 2. — P. 137-154.

23. Colao A., Cuocolo A., Marzullo P. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, N 4. - P. 1551-1557.

24. Colao A.. Spiezia S., Cerbone G. et al. // Clin. Endocrinol. —2000- Vol. 54, N 4. - P. 515-524. '

25. Cuocolo A., Nicolai E., Fazio S. et al. // J. Much Med. — 1995.Vol. 36. N 2. - P. 196-201.

26. Damjanovic S., Petakov M., Raicevic S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85, N 1. — P. 147-154.

27. Ezzat S., Forster M., Berchtold P. et al. // Medicine (Baltimore). - 1994. - Vol. 73. N 5. - P 233-240.

28. Fazio S., Cittadini A., Sabatini D. et al. // Eur. Heart. J. —1992- Vol. 14, N 1. - P. 26-33.

29. Fazio S., Cittadini A., Cuocolo A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. — Vol. 79, N 2. — P. 441-446.

30. Fazio S., Cittadini A., Sabatini D. et al. // Eur. Heart J. — 1997. - Vol. 18, N 2. - P. 340-347.

31. Fazio S., Cittadini A., Biondi B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85, N 1. - P. 179-182.

32. Frustaci A., Chimenti C., Setoguchi M. et al. // Circulation. —1999- Vol. 99, N 11. - P. 1426-1434.

33. Galanti G., Cappelli B., Diricatti G. et al. // Ann. Ital. Med. Int. - 1996. - Vol. 11, N 1. - P. 27-32.

34. Gyongyosi M., Valkusz Z., Varga A. et al. // Orv. Hetil. —1991- Vol. 136, N 29. - P. 1539-1544.

35. Hall J., Hildebrandt D.. Kuo J. // Am. J. Hypertens. — 2001.Vol. 14, N 6, Pt 2. - P. 103S-115S.

36. Harris A. Acromegaly and Its Management. — Philadelphia,1991- P. 175.

37. Hashimoto K., Yamanaka M., Uchida H. et al. // Masui. —1991- Vol. 46, N 7. - P.' 951-954.

38. Herrmann B., Bruch C, Sailer B. et al. // Clin. Endocrinol. — 2001. - Vol. 55, N 2. - P. 201-207.

39. Ho K, O’Sullivan A., Hoffman D. // Endocr. J. — 1996. — Vol. 43. — Suppl. - P. S57-S63.

40. Hradec J., Marek J., Petrasek J. // Cor Vasa. — 1988. — Vol. 30, N 3. - P. 186-199.

41. Hradec J., Marek J., Kral J. et al. // Am. J. Cardiol. — 1993.Vol. 72, N 2. - P. 205-210.

42. Isozaki O., Tsushima T., Miyakawa M. et al. // J. Endocrinol.1999. - Vol. 161, N 3. - P. 511-516.

43. Jaffrain-Rea M., Moroni C., Baldelli R. et al. // Clin. Endocrinol. - 2001. - Vol. 54, N 2. - P. 189-195.

44. Kahaly G., Olshausen K., Mohr-Kahaly S. et al. // Eur. Heart. J. - 1992. - Vol. 13, N 1. - P. 51-56.

45. Kasayama S., Otsuki M., Takagi M. et al. // Clin. Endocrinol.2000. - Voi. 52, N 5. - P. 549-555.

46. Kokot F, Adamczak M., Wiecek A., Cieplok J. // Kidney Blood Press. Res. - 1999. - Vol. 22, N 3. - P. 154-160.

47. Kraatz C., Benker G„ Weber F. et al. // Klin. Wschr. - 1990.Bd 68, N 12. - S. 583-587.

48. Legrand K, Beckers A., Pham V. et al. // Eur. Heart. J. —1992- Vol. 15, N 9. - P. 1286-1289.

49. Lombardi G., Colao A., Marzullo P. et al. // J. Endocrinol. —1997— Vol. 155. — Suppl 1. — P. S33-S37; (Discussion P. S39).

50. Lopez-Velasco R., Escobar-Morreale H., Vega B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82, N 4. — P. 1047-1053.

51. Maffei P., Corfini A., de Carlo E. et al. // Cardiology. — 1995.Vol. 86, N 2. - P. 114-119.

52. Maison P., Demolis P., Young J. et al. // Clin. Endocrinol. —1999- Vol. 53, N 4. - P. 445-451.

53. Maldonado G., Escobar-Morreale H., Ortega H. et al. // Clin. Endocrinol. - 2000. - Vol. 53, N 3. - P. 313-319.

54. Mallamaci F, Cuzzola F, Tripepi G. et al. // Am. J. Hyper¬tens. - 2000. - Vol. 13, N 8. - P. 914-920.

55. Manelli F., Desenzani P., Boni E. et al. // Pituitary. — 1999. — Vol. 2, N 3. - P. 205-210.

56. Marin F, Pico A., Martinez J et al. // Med. Clin. (Barcelone).1996. - Vol. 107, N 9. - P. 326-330.

57. Marin F, Pico A., Martinez J- et al. // Rev. Esp. Cardiol. —1999- Vol. 54, N 1. - P. 37-42.

58. Matturri L., Varesi C., Nappo A. et al. // Minerva Med. —1997- Vol. 89, N 7-8. - P. 287-291.

59. Mercuro G., Zoncu S., Colonna P. et al. // Eur. J. Endocrinol.2000. - Vol. 143, N 3. - P. 363-369.

60. Minniti G., Jaffrain-Rea M., Moroni C. et al. // Clin. Endocrinol. - 1998. - Vol. 49, N 1. - P. 101-106.

61. Minniti G., Moroni C., Jaffrain-Rea M. et al. // Clin. Endocrinol. - 2001. - Vol. 55, N 3. - P. 307-313.

62. Miyakawa M., Tsushima T., Murakami H. et al. 11 J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, N 10. - P. 3476-3479.

63. Mohamed A., Yusoff К., Muttalif A., Khalid В. // Med. J. Malaya. - 1999. - Vol. 54, N 3. - Р. 338-345.

64. Morvan D., Komajda M., Grimaldi A. et al. // Eur. Heart J. — 1991. - Vol. 12, N 6. — P. 666-672.

65. Ohtsuka H., Komfya I., Aizawa T., Yamada T. // Endocr. J. —1992- Vol. 42, N 6. - P. 781-787.

66. Ohtsuka G., Aomi S., Koyanagi H. et al. // Ann. Thorac. Surg.1997. - Vol. 64, N 2. - P. 390-393.

67. Otsuki M., Kasayama S., Yamamoto H. et al. // Clin. Endocrinol. - 2001. - Vol. 54, N 6. - P. 791-796.

68. Ozbey N., Oncul A., Bugra Z. et al. // Endocrinol. Invest. — 1997. - Vol. 20, N 6. - P. 305-311.

69. Paolisso G., Tagliamonte M., Galderisi M. et al. // Hypertension. - 1999. - Vol. 34, N 5. - P. 1047-1052.

70. Paolisso G., Tagliamonte M., Galderisi M. et al. // Am. J. Hypertens. — 2001. — Vol. 14, N 2. — P. 114-120.

71. Paramo C, Fluiters E., de la Fuente J. et al. // Metabolism. — 2001. - Vol. 50, N 9. - P. 1117-1121.

72. Patel Y., Ezzat S., Chik C. et al. // Clin. Invest. Med. — 2000.Vol. 23, N 3. - P. 172-187.

73. Pietrobelli D., Akopian M., Olivieri A. et al. // J. Hum. Hypertens. - 2001. - Vol. 15, N 9. - P. 601-605.

74. Rajasoorya C, Holdaway I., Wrightson P. et al. // Clin. Endocrinol. - 1994. - Vol. 41, N 1. - P. 95-102.

75. Rose D., Clemmons D. // Growth Horm. IGF Res. — 2002. — Vol. 12, N 6. - P. 418-424.

76. Sacca L., Cittadini A., Fazio S. // Endocr. Rev. — 1994. — Vol 15, N 5. - P. 555-573.

77. Silverman B., Friedlander J. // J. Pediatr. — 1997. — Vol. 131, N 1, Pt 2. - P. S70-S74.

78. Simo R., Mesa J., Obiols G. et al. // Int. J. Card. Imag. — 1987. - Vol. 2, N 3. - P. 161-164.

79. Soderberg S., Ahren B., Jansson J. et al. // J. Intern. Med. —1997- Vol. 246, N 4. - P. 409-418.

80. Stewart P. // Trends Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 11, N 4. - P. 128-132.

81. Suyama K., Uchida D., Tanaka T. et al. // Endocr. J. — 2000.Vol. 47. - Suppl. - P. S73-S75.

82. Tan K., Shiu S., Janus E., Lam K. // Atherosclerosis. — 1997.Vol. 129, N 1. - P. 59-65.

83. Terzolo M., Avonto L., Matrella C. et al. // J. Endocrinol. Invest. - 1995. - Vol. 18, N 8. - P. 613-620.

84. Terzolo M., Matrella C., Boccuzzi A. et al. // J. Endocrinol. Invest. - 1999. - Vol. 22, N 1. - P. 48-54.

85. Volterrani M., Giustina A., Manelli F. et al. // Ital. Heart J. —1997- Vol. 1, N 11. - P. 732-738.


Об авторах

Ю. Ю. Белова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Е. И. Марова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


В. М. Шамарин

НИИ профилактической медицины Минздрава РФ


Россия


Н. Н. Молитвословова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Рецензия

Для цитирования:


Белова Ю.Ю., Марова Е.И., Шамарин В.М., Молитвословова Н.Н. Патология сердечно-сосудистой системы при акромегалии. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(2):39-47. https://doi.org/10.14341/probl11393

For citation:


Belova Yu.Yu., Marova E.I., Shamarin V.M., Molitvoslovova N.N. Pathology of the cardiovascular system with acromegaly. Problems of Endocrinology. 2004;50(2):39-47. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11393

Просмотров: 2929


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)