Патология сердечно-сосудистой системы при акромегалии

Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное за­болевание, развивающееся в результате хрониче­ской гиперсекреции или повышения биологиче­ской активности гормона роста (ГР). Большинство случаев заболевания связано с соматотропной аде­номой гипофиза. Очень редко акромегалия разви­вается в результате повышения секреции сомато- либерина в гипоталамусе или может быть вызвана эктопической опухолью, секретирующей ГР или соматолиберин. В настоящее время отмечается значительный прогресс в диагностике и лечении акромегалии. Усовершенствованы и разработаны новые высокочувствительные методы определения ГР и инсулиноподобных ростовых факторов, уста­новлены современные критерии ремиссии заболе­вания, внедрены новые техники нейрохирургиче­ских и лучевых вмешательств, созданы эффектив­ные лекарственные средства [1, 3, 7, 16, 80]. Бла­годаря этим мерам у многих больных удается дос­тичь стабильного снижения уровня ГР и ремиссии заболевания. Тем не менее, у другой части боль­ных, несмотря на применение современных диаг­ностических методов и комбинированного лечения достичь ремиссии не удается. Низкое качество жизни, высокая инвалидизация и смертность таких больных остаются актуальными проблемами совре­менной медицины во всем мире [72].

По данным 7 крупных эпидемиологических ис­следований последних лет первое место в структуре летальности больных акромегалией занимает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (50%), опережая смертность от злокачественных новообразований (21,6%), болезней дыхательной системы и других причин [36]. С чем связана такая высокая распространенность сердечно-сосудистой патологии при акромегалии? Какие клинические, метаболические и гемодинамические факторы влияют на тяжесть сердечно-сосудистых осложне­ний? Какова эволюция сердечно-сосудистых нару­шений после достижения ремиссии заболевания? От успешного решения этих вопросов зависит про­гресс проблемы сердечно-сосудистой патологии при акромегалии в ближайшем будущем.

В настоящее время активно изучаются роль су­ществующей при акромегалии длительной гипер­секреции ГР и инсулиноподобного ростового фак­тора 1 (ИРФ-1) в развитии сердечно-сосудистой патологии при этом заболевании, а также физио­логическое значение этих гормонов в организме. Полученные данные позволяют считать ГР и ИРФ-1 важнейшими модуляторами структуры и функции миокарда [85], а ИРФ-1 — ключевым регулятором гипертрофии сердечной мышцы [77]. Установлено, что кардиомиоциты экспрессируют рецепторы к ГР и ИРФ-1. ГР может влиять на сердце прямо или опосредованно, через местный или системный ИРФ-1. В эксперименте показано, что экспрессия в миокарде рецепторов к ГР и ИРФ-1 и выработка в нем местного ИРФ-1 модулируются системной гемодинамикой (перегрузкой сердца давлением и объемом), которая сама является объектом слож­ной нейрогуморальной регуляции. В свою очередь ИРФ-1 действует на сердце эндокринным, пара- и аутокринным путями и способствует развитию ги­пертрофии сердечной мышцы. Эксперименталь­ные данные свидетельствуют также о том, что ГР и ИРФ-1 оказывают стимулирующее действие на со­кратимость миокарда, возможно опосредованно, через изменения уровня внутриклеточного каль­ция, и регулируют экспрессию мРНК специфиче­ских сократительных белков миоцитов [76, 85]. Та­ким образом, ГР и ИРФ-1 играют важнейшую роль в ремоделировании миокарда. Это подтверждается и клиническими данными. Показано, что у взрос­лых и детей с недостаточностью ГР наблюдаются уменьшение массы и толщины миокарда, наруше­ние расслабления миокарда, снижение толерант­ности к физической нагрузке. Эти изменения ус­пешно устраняются назначением рекомбинантного ГР. Большие надежды возлагаются на применение ГР в лечении дилатационной кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности неэндок­ринного генеза, врожденной патологии сердца [22, 77, 85]. Однако при акромегалии хроническая ги­персекреция ГР оказывает не благоприятное, а па­тологическое влияние на сердечно-сосудистую систему.

Наиболее известным широкому кругу специа­листов поражением сердца при акромегалии явля­ется гипертрофия миокарда. Увеличиваться могут любые отделы сердца, но чаще всего встречается гипертрофия левого желудочка [5, 6, 18, 20, 56, 60, 63, 68, 83]. Частота ее выявления зависит от при­меняемых методов исследования, особенностей от­бора больных и критериев гипертрофии (табл. 1). В среднем, по данным разных авторов, она встреча­ется у 40—60% больных. Наиболее характерно уве­личение массы миокарда с пропорциональным концентрическим или эксцентричным утолщени­ем стенок левого желудочка. Реже выявляется не­равномерное утолщение миокарда с преобладани­ем гипертрофии межжелудочковой перегородки. Такая асимметричная гипертрофия левого желу­дочка встречается нечасто, например у 1 из 19 больных в работе G. Bezante и соавт. [14], у 1 из 25 больных в работе М. Terzolo и соавт. [83] и у 7,7% из 78 обследованных больных в работе J. Hradec и соавт. [40]. У ряда больных выявляется бивентри- кулярная гипертрофия [28]. В этой работе наряду с увеличением индекса массы миокарда левого же-

Таблица 1

Распространенность гипертрофии миокарда при акромегалии

Примечание. ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка, > ММЛЖ — увеличение массы миокарда левого же­лудочка. * — в зависимости от наличия у больных метаболиче­ских и гемодинамических нарушений.

лудочка у больных было выявлено увеличение тол­щины стенки правого желудочка до 8 ± 2 мм про­тив 4 ± 1 мм в контрольной группе. Данные о связи увеличения массы сердца с длительностью и актив­ностью заболевания противоречивы. Тем не менее считается, что степень гипертрофии миокарда ле­вого желудочка лучше коррелирует с длительно­стью заболевания, чем с уровнем ГР и ИРФ-1 кро­ви [49, 56]. Однако. S. Fasio и соавт. сообщают о значительном увеличении массы левого желудочка уже у молодых больных акромегалией с длительно­стью заболевания менее 5 лет [31]. Другие авторы не находят никаких взаимосвязей между клиниче­скими, гормональными и эхокардиографическими показателями у больных акромегалией [14, 83].

Гипертрофия сердца при акромегалии сопрово­ждается значительными структурными и функцио­нальными изменениями миокарда и немиокарди­альных тканей на всех уровнях организации, от субклеточного до тканевого. В эксперименте пока­зано, что ГР определяет феноконверсию миозина в УЗ-изоформу с низкой АТФазной активностью [76]. Гистологически в миокарде выявляются дис­трофия кардиомиоцитов, обширный интерстици­альный фиброз, мононуклеарная инфильтрация, поля некроза моноцитов. A. Frustaci и соавт. сооб­щают о том, что апоптоз клеток миокарда и немио­кардиальных клеток сердца при акромегалии уве­личен в 495 и 305 раз (!) соответственно по сравне­нию с аналогичными показателями в образцах па­пиллярных мышц больных, оперированных по по­воду митрального стеноза [32]. При этом степень апоптоза и некроза миоцитов коррелирует с нару­шением систолической функции левого желудочка и длительностью заболевания, но не зависит от уровня ГР и ИРФ-1. Очевидно, при акромегалии создаются условия для запуска апоптоза (програм­мируемой гибели) и активного некроза клеток сердца. Таким образом, процесс гибели клеток иг­рает важнейшую роль в патогенезе кардиопатии и сердечной недостаточности при акромегалии.

Избыточное развитие соединительной ткани приводит к увеличению жесткости миокарда и на­рушению его расслабления, а со временем — к сни­жению сократимости и дилатации левого желудоч­ка. Это сопровождается ухудшением функциональ­ных показателей сердца как в покое, так и при фи­зической нагрузке. Состояние диастолической функции сердца при акромегалии в зависимости от наличия артериальной гипертонии, длительности и активности заболевания, массы миокарда активно изучается, однако данные по этой проблеме проти­воречивы. По мнению большинства исследовате­лей, признаки нарушения расслабления миокарда можно выявить практически у всех больных акро­мегалией [2, 5, 20, 22, 60]. Показано, что функция расслабления левого желудочка недостаточна у больных как с повышенным [29, 33, 56], так и с нормальным АД [25, 68]. Может наблюдаться би- вентрикулярная диастолическая дисфункция [28, 29, 60]. Другие исследователи не находят призна­ков нарушения расслабления миокарда при акро­мегалии [18]. Применение нагрузочных проб помо­гает уточнить функциональные возможности серд­ца при этом заболевании [33]. В этой работе нару­шение расслабления левого желудочка в покое ре­гистрировалось только у больных с гипертонией, в то время как у больных с нормальным давлением этот показатель был в норме. Во время изометри­ческого нагрузочного теста недостаточное расслаб­ление левого желудочка выявлялось уже в обеих группах больных. Нарушение диастолической функции сердца при акромегалии лучше коррели­рует с массой миокарда и длительностью заболева­ния, чем с уровнем ГР и ИРФ-1 [57]. В этом ис­следовании авторы выявили диастолическую дис­функцию левого желудочка у 15 и правого желу­дочка у 13 из 27 обследованных больных. Авторы полагают, что высокая распространенность нару­шений в работе правого желудочка свидетельствует о существовании при акромегалии специфического поражения сердца. Для улучшения диагностики функции расслабления миокарда некоторые иссле­дователи предлагают использовать метод импульс­ной тканевой допплерографии, поскольку он обла­дает большей чувствительностью при использова­нии с этой целью по сравнению с обычной эхокар­диографией [59].

По мнению большинства исследователей, со­кратительная способность сердца при акромегалии страдает в меньшей степени, чем функция расслаб­ления [18, 28, 60, 64]. Так, S. Fazio и соавт., обсле­довав больных акромегалией с гипертонией и нор­мальным АД, не выявили нарушений систоличе­ской функции левого желудочка в этих группах больных [28]. Те же авторы в другой работе сооб­щают об увеличении сердечного выброса у больных акромегалией [30]. Другие исследователи, обследо­вав 27 больных, обнаружили систолическую дис­функцию левого желудочка у 18,5% из них [56]. Хо­тя сократительная способность левого желудочка в покое у большинства больных акромегалией нахо­дится в пределах нормы, возможно нарушение ее при физической нагрузке [29]. В этой работе фрак­ции выброса правого и левого желудочков в покое были нормальными, но при нагрузке появлялась бивентрикулярная систолическая дисфункция, причем выявленные изменения не зависели от на­личия артериальной гипертонии. Противоречия в оценке сократительной функции могут быть связа­ны с разной длительностью заболевания и степе-

нью поражения миокарда у обследованных боль­ных, так как известно, что начальная стадия забо­левания характеризуется высоким сердечным вы­бросом, а в финальной стадии фиброз и расшире­ние левого желудочка могут приводить к снижению его сократимости. По-видимому, компенсаторные возможности гипертрофированного при акромега­лии сердца обеспечивают удовлетворительную со­кратительную функцию в течение длительного вре­мени, о чем сообщают большинство авторов. Од­нако G. Mercuro и соавт., применив метод им­пульсной тканевой допплерографии, выявили у больных акромегалией с нормальной глобальной сократительной способностью (фракцией выброса) региональные нарушения систолической функции левого желудочка [59]. Очевидно, что дальнейшие исследования с применением современных мето­дов позволят подтвердить или опровергнуть широ­ко признанное мнение о "неуязвимости" сократи­тельной способности миокарда при акромегалии.

Как отмечалось выше, чрезмерное развитие со­единительной ткани в миокарде и ухудшение его сократимости сопровождаются расширением по­лостей сердца [41] . Обычно дилатация затрагивает левый желудочек, однако нередко встречается од­новременное расширение двух или даже всех камер сердца. Признаки дилатации левого желудочка при акромегалии можно выявить даже у больных с нор­мальным АД [68]. Размер сердца по данным эхо­кардиографии и аутопсии оказывается большим, чем можно было бы ожидать, исходя из массы больного и массы других внутренних органов, и иногда достигает гигантской величины [49]. Опи­сан случай кардиомегалии, когда сердце простира­лось в брюшную полость и находилось между же­лудком и печенью [78]. Возможность существова­ния массивной кардиомегалии должна учитываться при планировании инвазивных диагностических процедур у таких больных. Кардиомегалия, как правило, сочетается с тяжелой сердечной недоста­точностью [37, 48].

Изменение состава соединительной ткани при акромегалии может приводить к первичному пора­жению клапанов сердца. Характерна также относи­тельная недостаточность функции клапанов вслед­ствие расширения фиброзных колец и дилатации желудочков. У некоторых таких больных могут воз­никать показания к хирургическому лечению. Так, G. Ohtsuka и соавт. сообщили об успешном проте­зировании сердечных клапанов у больных акроме­галией с аортальной и митральной недостаточно­стью [66]. Причинами регургитации были первич­ное поражение клапанов, разрывы хорд и расши­рение аортального кольца. При гистологическом исследовании удаленного материала выявлялось отложение депозитов мукополисахаридов в клапа­нах, миксоматозная дегенерация створок, фиброз интерстициальных пространств и эндокарда, дез­организация мышечных волокон. Авторы не реко­мендуют откладывать операции по протезирова­нию клапанов у таких больных и советуют произ­водить их в более ранние сроки, не допуская раз­вития у них тяжелой сердечной недостаточности.

По мнению большинства исследователей, со­путствующая артериальная гипертония приводит к увеличению распространенности и степени выра­женности гипертрофии левого желудочка при ак­ромегалии [20, 34, 56]. Действительно, масса мио­карда левого желудочка у больных акромегалией с гипертонией оказывается большей, чем у больных с нормальным АД [25, 28, 29, 33, 64]. Метаанализ данных литературы свидетельствует о том, что при наличии артериальной гипертонии гипертрофия миокарда у больных акромегалией выявляется в 76% случаев, а без нее — в 50% [64]. Существование гипертрофии левого желудочка у больных акроме­галией с нормальным АД свидетельствует об уча­стии в процессе гипертрофии специфических, опо­средованных ГР и ИРФ-1 механизмов [14, 18, 50, 60]. Еще недавно некоторые авторы рассматривали артериальную гипертонию в качестве ведущей при­чины ремоделирования левого желудочка при ак­ромегалии, недооценивая таким образом участие в этом процессе ГР [17]. В настоящее время такую точку зрения, по-видимому, следует признать уста­ревшей.

Изменения сердечно-сосудистой системы при акромегалии характеризуются стадийностью [19]. На ранней стадии вследствие усиления сократимо­сти миокарда и повышения тонуса симпатической нервной системы формируются гиперкинетиче­ский синдром с высоким сердечным выбросом, та­хикардией и артериальной гипертензией [9]. Так, S. Fazio и соавт., обследовав больных с длительно­стью заболевания менее 5 лет, выявили у них уве­личение массы миокарда, эксцентрическое ремо­делирование левого желудочка без увеличения тол­щины его стенки, нормальную диастолическую функцию, высокий сердечный выброс и снижение системного сосудистого сопротивления [31]. Для следующей стадии кардиопатии характерны моно- или бивентрикулярная гипертрофия миокарда с различной геометрией левого желудочка, началь­ный интерстициальный фиброз, недостаточность диастолической функции. Считается, что при ус­пешном лечении первые 2 стадии полностью или частично обратимы. При отсутствии ремиссии за­болевания постепенно нарушается сократительная способность сердца, полости его расширяются и развивается застойная сердечная недостаточность. Поскольку структурные и функциональные изме­нения сердца легко документируются при эхокар­диографическом исследовании, полученные таким образом данные обеспечивают врачу определенную прогностическую информацию. Так, М. Gyongyosi и соавт. сообщили о результатах 15-летнего эхокар­диографического мониторинга больных акромега­лией [34]. При этом практически все больные с па­тологической эхокардиограммой в момент включе­ния в исследование умерли в течение ближайших 15 лет, в то время как больные с нормальными эхо­кардиографическими показателями были живы к концу периода наблюдения.

Хроническая гиперсекреция ГР приводит у 25— 50% больных акромегалией к формированию сим­птоматической (вторичной) артериальной гиперто­нии (табл. 2) [27]. Точный механизм развития ги­пертонии не установлен. Ведущим звеном патоге­неза считается задержка в организме натрия и воды в результате прямого стимулирующего действия ГР

Таблица 2

Распространенность артериальной гипертонии при акромегалии

на натриевый насос почечных канальцев [36]. Тем не менее большинство исследователей не находят положительной корреляции между значениями АД и концентрацией ГР и ИРФ-1 в крови больных [12, 27, 43]. Определенная роль отводится активации под влиянием ГР симпатоадреналовой системы (САС) [52]. Предполагается участие в развитии ги­пертензии при акромегалии инсулина. Считается, что повышение уровня инсулина способствует ак­тивации ренин-ангиотензин-альдостероновой сис­темы (РААС), накоплению кальция и натрия в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к повышению их чувствительности к прессорным стимулам. Так, в некоторых работах показана по­ложительная корреляция значений АД с уровнем инсулина в крови [36]. Однако S. Ezzat и соавт., ос­новываясь на данных обследования 500 больных акромегалией сообщают об отсутствии различий в содержании инсулина у больных акромегалией с гипертонией и без нее [27]. Кроме того, современ­ные данные свидетельствуют о возможном наруше­нии эндотелийзависимого механизма расслабле­ния сосудов при акромегалии [52]. Эндотелиальная дисфункция сопровождается снижением продук­ции оксида азота — главного фактора релаксации эндотелия. Уменьшение концентрации оксида азо­та в крови сопровождается повышением мышечно­го тонуса и активацией пролиферации клеточных элементов сосудистой стенки, интенсификацией процессов атерогенеза, что приводит к возраста­нию общего периферического сосудистого сопро­тивления. Повышенный уровень ГР и ИРФ-1 так­же способствует усилению пролиферации клеточ­ных элементов сосудов. Так, A. Colao и соавт. вы­явили увеличение толщины стенок (интимы и ме- дии) сонных артерий по данным М-модальной ультрасонографии у больных акромегалией по сравнению с контрольной группой [24]. Современ­ные инструментальные методы исследования сер­дечно-сосудистой системы позволяют уточнить те­чение артериальной гипертонии у больного. При­менение суточного мониторирования АД снижает выявление гипертонии с 56 до 40% [73] и с 42,5 до 17,5% [60] по сравнению с данными, полученными измерением АД в клинической обстановке. Этот же метод позволяет выявить нарушение суточного ритма АД при акромегалии, что свидетельствует о высокой степени активации САС у таких больных. Недостаточное снижение АД в ночное время ("нон- дипер"-профиль) отмечается у больных акромега­лией как с гипертонией, так и без нее [73, 84]. D. Pietrobelli и соавт. выявили "нон-дипер"-профиль АД у 10 из 16 обследованных больных. При этом степень повышения давления не зависела от гор­мональных изменений у больных [73]. Большинст­во авторов отмечают положительную связь уровня АД при акромегалии с возрастом больных и дли­тельностью заболевания [12, 43]. Течение артери­альной гипертонии при акромегалии, как и пора­жение сердца, характеризуется стадийностью [9]. Гемодинамическую основу гипертензии в началь­ной стадии заболевания составляют гиперволемия, высокий сердечный выброс и низкое перифериче­ское сосудистое сопротивление. Для этой стадии заболевания характерна лабильная гипертензия с транзиторным повышением АД. Увеличение пери­ферического сосудистого сопротивления и сниже­ние сердечного выброса приводят к стабилизации давления и развитию тяжелой гипертонии. Данные относительно роли вазоактивных гормонов в пато­генезе артериальной гипертонии при акромегалии противоречивы. Показано, что среднесуточный уровень адреналина и норадреналина у больных ак­тивной акромегалией такой же, как у здоровых лиц, однако выявляется нарушение суточного рит­ма их секреции, который полностью восстанавли­вается после достижения ремиссии заболевания [15]. Стимулированная ортостазом секреция кате­холаминов и альдостерона у больных акромегалией также не нарушена. В то же время у них отмечается снижение базального и стимулированного уровней ренина. В целом при акромегалии не отмечается корреляции концентрации альдостерона в крови со значениями АД [47]. По мнению исследователей, выявляемые изменения в РААС не могут объяснить увеличение распространенности гипертонии при акромегалии. Показано, что при акромегалии сни­жается экскреция простагландина Е₂, оказывающе­го сосудорасширяющее действие, что может спо­собствовать развитию гипертонии при этом забо­левании [9]. Некоторые исследователи указывают на роль наследственных факторов в патогенезе ар­териальной гипертензии при акромегалии. Так, в работе Н. Ohtsuka и соавт. 75 % больных акромега­лией с артериальной гипертонией имели семейный анамнез гипертензии, а у больных акромегалией без семейного анамнеза гипертонии распростра­ненность последней была даже меньшей, чем в об­щей популяции [65].

Ремоделирование миокарда при акромегалии сопровождается нарушением функционирования проводящей системы сердца и процессов сопряже­ния возбуждения/сокращения в кардиомиоцитах. Это приводит к возникновению разнообразных на­рушений ритма и проводимости. Недавно было продемонстрировано, что больные акромегалией имеют высокий риск желудочковых аритмий и вне­запной смерти. В работе G. Kahaly и соавт. слож­ные желудочковые аритмии III—ГУ функциональ­ного класса по Лауну и повторные желудочковые аритмии IVa/b класса по Лауну встречались у 48 и 31% больных соответственно (против 12 и 8% в контрольной группе) [44]. L. Matturri и соавт. со­общили о смерти от инфаркта миокарда 54-летнего больного акромегалией [58]. Гистологическое ис­следование проводящей ткани выявило фиброли- поматоз и тканевую дисперсию предсердно-желу-

дочкового узла, которые распространялись до пуч­ка Гиса и его бифуркации. В правой ножке пучка Гиса также были выявлены склероз и липоматоз. Поражение провЬдящей системы сердца клиниче­ски проявлялось электрической нестабильностью миокарда, при жизни больной страдал желудочко­вой экстрасистолией и блокадой левой ножки пуч­ка Гиса. По мнению авторов, внезапная смерть могла быть следствием фатальной аритмии, воз­никшей на фоне длительной гормональной стиму­ляции миокарда. Таким образом, в настоящее вре­мя перед исследователями возникла проблема по­иска маркеров нарушений ритма сердца при акро­мегалии с целью профилактики подобных аритмий и улучшения стратификации риска внезапной смерти. В качестве таких маркеров некоторые ав­торы предлагают использовать поздние потенциа­лы, выявляемые с помощью высокочастотной ЭКГ. В. Herrmann и соавт. обнаружили эти пока­затели у 56% больных акромегалией в активной стадии и у 6% в ремиссии заболевания [38]. При этом никто из лиц контрольной группы не имел подобных изменений на ЭКГ. Было показано, что распространенность поздних потенциалов при ак­ромегалии зависит от активности заболевания и не связана с индексом массы тела, полом, возрастом, массой миокарда и длительностью болезни. По мнению авторов, поздние потенциалы могут ис­пользоваться как ранний и чувствительный пока­затель для выявления поражения миокарда при этом заболевании. Кроме того, сообщается, что больные акромегалией мужчины, по-видимому, более чувствительны к повреждающему действию на сердце ГР, чем женщины, поскольку показатели поздних потенциалов у них остаются нарушенны­ми даже после поправки на антропометрические данные (увеличенные в результате акромегалии) и уровень ИРФ-1 в крови [51]. Наряду с высокой распространенностью поздних потенциалов при акромегалии выявляется увеличение дисперсии интервала Q-T [63]. Последний показатель свиде­тельствует о неравномерности реполяризации и электрической нестабильности миокарда, а также является предвестником желудочковых нарушений ритма. В работе также изучалась структура миокар­да левого желудочка методом тканевой допплеро­графии. Были выявлены значительное увеличение эхорефлективности миокарда и положительная связь ее показателей с продолжительностью болез­ни. При суточном мониторировании ЭКГ у боль­ных выявляются неспецифические наджелудочко­вые и желудочковые нарушения ритма, изолиро­ванные наджелудочковые и злокачественные преж­девременные желудочковые комплексы [56, 83].

Клиницистам необходимо помнить о возможно­сти существования сердечно-сосудистой патологии у больных акромегалией, не предъявляющих кар­диологических жалоб. Как правило, это касается бессимптомной диастолической дисфункции [60], бессимптомной гипертрофии миокарда желудоч­ков [64] и ряда других находок, выявляемых с по­мощью электро- и эхокардиографии [56, 60, 64]. Выявление таких изменений является показанием к началу профилактического лечения, целью кото­рого является не допустить клиническую манифе­стацию сердечно-сосудистой патологии в ближай­шее время. Своевременное обнаружение концен­трической гипертрофии чрезвычайно важно для больного, поскольку именно этот тип геометрии левого желудочка, по современным представлени­ям, ассоциируется с наибольшей смертностью. Для выявления бессимптомной диастолической дис­функции авторы рекомендуют оценивать время изоволюметрического расслабления миокарда, наиболее чувствительного маркера нарушения этой функции при акромегалии [68]. Таким образом, ис­следователи подтверждают существование докли­нической стадии поражения сердечно-сосудистой системы при акромегалии. Этот факт в очередной раз подчеркивает важность своевременной диагно­стики заболевания и регулярного кардиологиче­ского обследования выявленных больных с целью профилактики у них необратимого поражения сер­дечно-сосудистой системы.

Избыточная продукция ГР при акромегалии вы­зывает нарушения углеводного, липидного, белко­вого, минерального и энергетического обменов в организме [39]. Кроме того, при акромегалии часто повышается секреция инсулина, пролактина, сни­жается уровень половых, тиреоидных гормонов, лептина. При отсутствии адекватного лечения ме­таболические и гормональные нарушения отяго­щают друг друга и способствуют прогрессированию сердечно-сосудистых осложнений.

Наиболее заметным и клинически значимым изменениям при акромегалии подвергаются угле­водный и липидный обмены. Хроническая избы­точная продукция ГР приводит к повышению сек­реции инсулина, снижению числа инсулиновых ре­цепторов, развитию инсулинорезистентности и на­рушению толерантности к глюкозе [1, 8, 45, 75]. Состояние инсулинорезистентности может усили­ваться при существующей дисфункции эндотелия. При акромегалии активируются ферменты, разру­шающие инсулин, усиливается секреция глюкаго­на, вследствие липолитического действия ГР в сы­воротке повышается количество неэстерифициро- ванных жирных кислот, которые блокируют пери­ферическое окисление глюкозы. Со временем про­исходит истощение островков Лангерганса и воз­никает абсолютный дефицит инсулина. Наруше­ние углеводного обмена различной степени выра­женности встречается у 25—50% больных акроме­галией. Так A. Colao и соавт., обследовав 130 боль­ных, выявили нарушение толерантности к глюкозе у 29,2% и сахарный диабет у 24,6% из них [20]. По­казано, что сопутствующие нарушения углеводно­го обмена значительно увеличивают уровень сис­толического и особенно диастолического АД при акромегалии [43]. В свою очередь нарушение угле­водного обмена и артериальная гипертония влияют на тяжесть кардиопатии (табл. 3) [20]. В этом ис­следовании систолическое АД и уровень ГР оказа­лись самыми значимыми предвестниками увеличе­ния массы миокарда левого желудочка, а диастоли­ческое АД и толерантность к глюкозе — самыми значимыми предвестниками снижения его систо­лической функции (р < 0,0001). Подгруппа боль­ных акромегалией, страдающих гипертонией и са­харным диабетом, имела самую высокую распро-

Таблица 3

Распространенность гипертрофии и функциональных нарушений левого желудочка (в %) у 130 больных акромегалией в зависимо­сти от наличия нарушений углеводного обмена и артериальной ги­пертонии (A. Colao и соавт., 2000)

Больные

i

Диастоличе­ская дисфунк­ция левого желудочка

Систоличе­ская дисфунк­ция левого желудочка

; Гипертро- I [фия левого | | желудочка!

страненность гипертрофии левого желудочка (84,6%), нарушений его диастолической (69,2%) и систолической функции в покое (53,9%) по срав­нению с больными акромегалией с нарушенной то­лерантностью к глюкозе и нормальным углевод­ным обменом.

Дислипидемия при акромегалии характеризует­ся повышением уровня общего холестерина, липо­протеинов низкой плотности (ЛПНП), липопро­теинов очень низкой плотности, триглицеридов, неэтерифицированных жирных кислот, снижени­ем содержания холестерина и эфиров холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повы­шением отношения холестерин/эфиры холестери­на ЛПВП, нарушением соотношения субфракций ЛПНП, повышением уровня в сыворотке атероген­ного липопротеина (а) [10, 13, 53, 82]. Кроме того, у больных акромегалией выявлена отрицательная независимая корреляция активностей лецитинхо- лестеролацилтрансферазы, белка, переносящего эфиры холестерина (БПЭХ), и белка, переносяще­го фосфолипиды (БПФ), с уровнем ИРФ-1 в сы­воротке крови. Снижение этерификации холесте­рина и переноса эфиров холестерина, как и низкая активность БПФ, свидетельствует о возможном на­рушении обратного транспорта холестерина при акромегалии. Отмечается, что лечение акромега­лии, как правило, сопровождается нормализацией липидного спектра [36]. Дислипидемия и артери­альная гипертензия способствуют развитию ранне­го атеросклероза, в том числе коронарных и моз­говых артерий. Сообщается, что смертность боль­ных акромегалией от цереброваскулярных болез­ней и ЙБС в 3,3 раза выше, чем в популяции [36]. В последнее время появились новые данные, ка­сающиеся развития атеросклероза у больных акро­мегалией. Так, A. Colao и соавт. не выявили увели­чения количества атеросклеротических бляшек в сонных артериях у больных акромегалией по срав­нению с контрольной группой [24]. Интересные данные получили японские ученые [67]. Средняя толщина стенок сонных артерий (интимы и медии) по данным В-модальной ультрасонографии высо­кого разрешения у больных акромегалией оказа­лись меньше, чем можно было бы ожидать, исходя из имеющихся у них факторов риска атеросклеро­за, и меньше, чем в контрольной группе лиц, не страдающих акромегалией, но имеющих такие же факторы риска. Однако у 48% больных выявлялись утолщение и(или) атеросклеротические поражения артерий. Больные акромегалией без поражения со­судистой стенки характеризовались более высоким уровнем ИРФ-1 в крови и меньшей распростра­ненностью артериальной гипертонии по сравне­нию с больными с пораженными артериями. Авто­ры считают, что высокий уровень ИРФ-1 может предохранять некоторых больных акромегалией от развития у них атеросклеротических поражений сосудов.

Характеризуя дисгормональные нарушения, возникающие при акромегалии, следует подчерк­нуть важность лечения у больных гипогонадизма и гипотиреоза. Некомпенсированный дефицит поло­вых и тиреоидных гормонов может оказывать до­полнительное неблагоприятное влияние на мета­болизм миокарда и весь обмен веществ в организ­ме. В настоящее время большой интерес у иссле­дователей вызывает изучение роли лептина (гормо­на жировой ткани) в развитии сердечно-сосуди­стой патологии при многих эндокринных и неэн­докринных заболеваниях, в том числе при акроме­галии. Так, сообщается о возможном участии этого гормона в патогенезе сердечно-сосудистых ослож­нений при ожирении, эссенциальной гипертонии, метаболического синдрома [35, 46, 54 ]. Следует за­метить, что эти данные весьма противоречивы. Тем не менее в ряде работ продемонстрирована незави­симая от АД положительная связь концентрации лептина в крови с геометрией левого желудочка [69, 70] и высоким риском инфаркта миокарда [79]. Однако развитие этих нарушений связывается главным образом с повышенным уровнем лептина в крови, при акромегалии же, напротив, по мне­нию большинства исследователей, наблюдается снижение его содержания по сравнению с таковым у здоровых лиц. В эксперименте показано, что ГР непосредственно взаимодействует с жировой тка­нью и подавляет экспрессию мРНК лептина в вис­церальной жировой ткани крыс [42]. Известно, что при акромегалии общее содержание жира в орга­низме уменьшается вследствие липолитического действия ГР. Тем не менее, по некоторым данным, снижение уровня лептина при акромегалии объяс­няется не только уменьшением массы жировой ткани, возможно существование и других, пока не­изученных механизмов этого процесса [62]. В ре­зультате изучения особенностей секреции лептина при акромегалии установлено, что половые разли­чия в концентрации и суточный ритм лептина со­храняются, и нормализация содержания ГР и ИРФ-1 после лечения заболевания приводит к вос­становлению его уровней до нормальных значений как у мужчин, так и у женщин. [26]. Выраженные колебания концентрации лептина в процессе лече­ния акромегалии послужили стимулом для изуче­ния его как маркера активности заболевания при наблюдении за больными, однако при сравнении с ИРФ-1 его использование было признано нецеле­сообразным [71]. Итак, каким образом лептин мо­жет вносить вклад в патогенез сердечно-сосуди-

стой патологии при акромегалии? Установлено, что этот гормон в организме оказывает прессорное и депрессорное действие на АД. К последнему от­носятся, в частносту, его натрийуретический эф­фект, стимуляция синтеза и высвобождения из эн­дотелия оксида азота, оказывающего расширяю­щее и антипролиферативное действие на гладко­мышечные клетки сосудов. Таким образом, сниже­ние уровня лептина может приводить к недостаточ­ности его депрессорного действия. Это сопровож­дается задержкой в организме натрия (наряду с аналогичным действием ГР), снижением продук­ции оксида азота, возникновением гиперволемии и повышением периферического сосудистого сопро­тивления. Хотя участие лептина в патогенезе сер­дечно-сосудистой патологии при акромегалии в настоящее время не доказано, можно полагать, что уточнение кардиологических аспектов его дейст­вия в ближайшем будущем поможет выяснить ис­тинную роль гормона в этом процессе.

Завершая обсуждение роли нарушений обмена веществ в развитии сердечно-сосудистых осложне­ний при акромегалии, следует отметить, что у мно­гих больных можно выявить одновременное суще­ствование нескольких обменных и сердечно-сосу­дистых нарушений, таких как дислипидемия, гипе- ринсулинемия, инсулинорезистентность, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, повышение уровней мочевой кислоты и фибриногена. В настоящее время соче­тание этих нарушений, называемое метаболиче­ским синдромом, рассматривается исследователя­ми в качестве одной из ведущих причин возникно­вения и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии при многих заболеваниях.

Большинство авторов сообщают об обратимо­сти, по крайней мере частичной, сердечно-сосуди­стых нарушений после успешного лечения акроме­галии [22, 77]. Так, в 1 наблюдении лечение октре­отидом в дозе 300 мкг в день 59-летней больной в течение 4 нед привело к сокращению числа муль­тифокальных преждевременных желудочковых комплексов с 24 277 до 2 062 за 24 ч по данным хол­теровского мониторирования ЭКГ [81]. В другом наблюдении однократная внутримышечная инъек­ция ланреотида в дозе 30 мг сопровождалась зна­чительным снижением систолического АД и ЧСС уже на 7-й день после инъекции. На 14-й день от­мечалось увеличение фракции выброса левого же­лудочка, улучшение показателей его диастоличе­ской функции, увеличение объема выполняемой нагрузки [55]. Результаты проспективных исследо­ваний также свидетельствуют о том, что при ста­бильной супрессии ГР значительно улучшаются структурные и функциональные показатели сер­дечно-сосудистой системы [23]. В этом исследова­нии продемонстрировано, что через 5 лет после аденомэктомии с последующим лечением октрео­тидом или без него у больных, достигших ремиссии заболевания, наблюдается значительное снижение ЧСС в покое и улучшение сократительной функ­ции левого желудочка на пике нагрузки. В другом исследовании эти авторы сообщили, что лечение сандостатином ЛАР в течение 6 мес привело к уменьшению массы левого желудочка у всех обсле­дованных и к исчезновению гипертрофии миокар­да левого желудочка у 6 из 11 больных, страдавших ею до лечения [21].

С точки зрения обратного развития сердечно­сосудистой патологии предпочтительным методом лечения акромегалии является хирургическое лече­ние. G. Minniti и соавт. показали, что успешная аденомэктомия уже через несколько месяцев со­провождается снижением индекса массы миокарда левого желудочка, улучшением показателей диа­столической функции, значительным снижением систолического АД и восстановлением суточного ритма АД по данным суточного мониторирования АД [61]. С другой стороны, медленное снижение уровня ГР после лучевой терапии не предотвраща­ет развития сердечно-сосудистых осложнений. A. Baldwin и соавт. за период наблюдения больных акромегалией после лучевого лечения (в среднем 10 лет) выявили значительный рост распространен­ности сердечно-сосудистых заболеваний у этих больных (инфаркта миокарда, аритмий, гиперто­нии, макроангиопатий, сердечной недостаточно­сти, электрокардиографических нарушений) [И]. В конце наблюдения у 6 из 11 больных развилась кардиомегалия. Следует отметить, что ряд авторов сообщают об отсутствии динамики сердечно-сосу­дистых нарушений у больных акромегалией после достижения ремиссии заболевания [41, 83]. Это связано главным образом с развитием необрати­мых нарушений (обширного фиброза, выраженной дилатации полостей сердца, застойной сердечной недостаточности и т. д.)

В последнее время все большую популярность приобретают исследования влияния симптомати­ческого кардиологического лечения на динамику сердечно-сосудистой патологии после радикально­го лечения акромегалии. Подчеркивая важнейшее значение адекватного кардиологического ведения больных после достижения ремиссии заболевания, необходимо заметить, что наблюдаемые при этом положительные изменения со стороны массы мио­карда, функциональных показателей деятельности сердца, уровней АД могут объясняться не влияни­ем изучаемого лекарственного средства, а стабиль­ным снижением ГР в крови. Таким образом, сле­дует с осторожностью относиться к выводам о влиянии того или иного кардиологического препа­рата на процесс обратного развития сердечно-со­судистых осложнений при акромегалии.

Поскольку универсальных методов лечения ак­ромегалии в настоящее время не существует [4]. проблему сердечно-сосудистой патологии при ак­ромегалии следует признать далекой от разреше­ния. Наглядной иллюстрацией сказанному могут послужить результаты Новозеландского ретроспек­тивного исследования, основанного на анализе ис­торий болезни 151 больного акромегалией и гиган­тизмом [74]. Самым главным фактором, влияющим на выживаемость больных, в этом исследовании оказался уровень ГР, достигнутый в процессе лече­ния. В ближайшем будущем путь к снижению сер­дечно-сосудистой смертности при этом заболева­нии лежит через создание новых высокоэффектив­ных и доступных лекарственных средств, совер­шенствование существующих хирургических и лу-

чевых методов лечения, которые могли бы обеспе­чить быстрое и стабильное снижение уровня ГР в крови. Хотя участие ГР в развитии сердечно-сосу­дистых осложнений при акромегалии в настоящее время не подвергается сомнению, большинство ис­следователей считают этот процесс многофактор­ным. Кроме длительной гиперсекреции ГР, факто­рами, способствующими прогрессированию сер­дечно-сосудистой патологии при акромегалии, считаются возраст, длительный анамнез болезни, сопутствующие нарушения углеводного и липид­ного обменов, некомпенсированный дефицит ти­реоидных и половых гормонов, артериальная ги­пертензия и другие сердечно-сосудистые заболева­ния. Рационально воздействуя на некоторые из этих факторов, эндокринологи и кардиологи уже сегодня могут существенно улучшить прогноз и ка­чество жизни больных акромегалией.