Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Современные концепции диагностики и лечения гипотиреоза у взрослых

https://doi.org/10.14341/probl11395

Полный текст:

Аннотация

Об актуальности проблемы гипотиреоза в клинической практике врачей всех специальностей го­ворить не приходится. Гипотиреоз является одним из самых частых заболеваний эндокринной систе­мы. По данным некоторых эпидемиологических исследований, в отдельных группах населения распространенность субклинического гипотиреоза достигает 10—12% [16]. В последнее десятилетие появилось большое число работ, посвященных проблеме гипотиреоза, которые преобразили наши взгляды на всю патологию щитовидной железы (ЩЖ).В первую очередь это связано с внедрением в клиническую практику современных препаратов тиреоидных гормонов.

Для цитирования:


Фадеев В.В. Современные концепции диагностики и лечения гипотиреоза у взрослых. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(2):47-53. https://doi.org/10.14341/probl11395

For citation:


Fadeev V.V. Modern concepts for the diagnosis and treatment of hypothyroidism in adults. Problems of Endocrinology. 2004;50(2):47-53. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11395

Об актуальности проблемы гипотиреоза в кли­нической практике врачей всех специальностей го­ворить не приходится. Гипотиреоз является одним из самых частых заболеваний эндокринной систе­мы. По данным некоторых эпидемиологических исследований, в отдельных группах населения рас­пространенность субклинического гипотиреоза достигает 10—12% [16]. В последнее десятилетие появилось большое число работ, посвященных проблеме гипотиреоза, которые преобразили наши взгляды на всю патологию щитовидной железы (ЩЖ).В первую очередь это связано с внедрением в клиническую практику современных препаратов тиреоидных гормонов. Действительно, на фоне от­носительно малообременительного приема этих препаратов гипотиреоз становится для пациента по сути не болезнью, а образом жизни, который прак­тически не подразумевает особых ограничений. Так, гипотиреоз, по современным представлениям, перестал рассматриваться как осложнение опера­тивного лечения болезни Грейвса и терапии 13|1, фактически став их целью. Наряду с этим гипоти­реоз остается единственным неопровержимым и жизненно необходимым показанием к назначению препаратов тиреоидных гормонов. При отсутствии гипотиреоза назначение этих препаратов либо име­ет альтернативу, либо признается не всеми иссле­дователями в качестве лечения выбора.

Диагностика и скрининг гипотиреоза

Диагностика гипотиреоза, т. е. доказательство факта снижения функции ЩЖ, проста, весьма конкретна и доступна. Она подразумевает опреде­ление уровня ТТГ и Т4, при этом обнаружение изо­лированного повышения содержания ТТГ свиде­тельствует о субклиническом гипотиреозе, а одно­временное повышение уровня ТТГ и снижение уровня Т4 — о явном или манифестном гипотире­озе. Значительно большую проблему представляет собой определение показаний к проведению этого исследования, поскольку' хорошо известно, что клиническая картина гипотиреоза крайне неспеци­фична: даже "явные симптомы" могут не найти подтверждения при гормональном исследовании, наряду с этим явный гипотиреоз, сопровождаю­щийся значительным повышением уровня ТТГ, иногда протекает бессимптомно. Если говорить о субклиническом гипотиреозе, то он в подавляю­щем большинстве случаев вообще не имеет прояв­лений, которые бы позволили его заподозрить. Со­поставив эти факты с тем, что, по данным многих проспективных исследований, даже субклиниче­ский гипотиреоз может иметь достаточно серьез­ные последствия [1], возникнет закономерный во­прос о целесообразности широкого использования гормонального исследования у лиц, не предъяв­ляющих никаких жалоб, т. е. о скрининге гипоти­реоза у взрослых. Эту концепцию поддерживают получившие большой резонанс рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации 2000 г. Последняя рекомендует скрининговое ис­следование уровня ТТГ у всех взрослых в возрасте старше 35 лет с интервалом в 5 лет [10]. Если об­ратиться к тексту этих рекомендаций, то необходи­мость скрининга обосновывается тем, что он отве­чает обшим критериям, которые определяют целе­сообразность популяционного скрининга.

  1. Распространенность различных нарушений функции ЩЖ значительна.
  2. Явный гипотиреоз и тиреотоксикоз имеют хо­рошо известные неблагоприятные последствия для здоровья. Наряду с этим субклинический гипоти­реоз имеет тенденцию к прогрессированию до ма­нифестного, дсобенно у лиц с циркулирующими антителами к ЩЖ. Кроме того, субклинический гипотиреоз может быть ассоциирован с обратимой на фоне заместительной терапии гиперхолестери­немией, особенно в тех случаях, когда уровень ТТГ превышает 10 мМЕ/л; у части пациентов субкли­нический гипотиреоз сопровождается рядом обра­тимых симптомов, в том числе когнитивными на­рушениями. Суб клинический тиреотоксикоз у по­жилых лиц сопровождается повышенным риском мерцания предсердий и снижения минеральной плотности костной ткани, особенно если речь идет о женщинах постменопаузального возраста.
  3. Определение уровня ТТГ является точным, широко доступным, надежным и относительно не­дорогим тестом для диагностики любых вариантов нарушения функции ЩЖ.
  4. Имеются эффективные методы лечения как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза.

В исследовании М. Danese и соавт. [7] изучали экономическую эффективность скрининга гипоти­реоза у взрослых с учетом стоимости скрининга и экономической выгоды от раннего назначения ле­вотироксина (L-T4). Исследовали показатель стои­мости QALY — год сохраненной жизни, взвешен­ный по качеству (Quality Adjusted Life Years — годы жизни с сохраненным качеством). При этом выяс­нилось, что соотношение затраты / эффективность скринингового определения уровня ТГГ у всех лиц старше 35 лет составило $9,223 за QALY для жен­щин и $22,595 для мужчин. Этот показатель ока­зался оптимальным для пожилых женщин (< 55000 за QALY/ Указанное соотношение затрат и эффек­тивности значительно не отличается от стандарт­ных, принятых в клинической медицине скринин­говых процедур.

Таким образом, группой населения, в отноше­нии которой чаще всего обсуждается целесообраз­ность скрининга гипотиреоза, являются женщины в возрасте старше 35—50 лет. Обследование муж­чин какой-либо возрастной группы обсуждается редко и при этом всегда оговаривается его меньшая эффективность. Подчеркнем, что в данном случае мы имеем в виду скрининговое обследование без каких-либо клинических показаний и факторов риска гипотиреоза — в последнем случае целесооб­разность определения уровня ТТГ очевидна.

Следует заметить, что на сегодняшний день, т. е. в ситуации, когда скрининг на гипотиреоз у взрослых еще не получил распространения, опре­деление уровня ТТГ является наиболее часто про­водимым гормональным исследованием. Так, по данным рынка тест-систем для определения уров­ня ТТГ в Великобритании с населением 59 млн че­ловек ежегодно производится около 9—10 млн оп­ределений уровня этого гормона [И]. Стоящая не­сколько особняком проблема скрининга на нару­шения функции ЩЖ у беременных женщин обсу­ждалась в наших прошлых публикациях [3].

Заместительная терапия. Гипотиреоз явился первым эндокринным заболеванием, при котором стала использоваться заместительная терапия. До середины XX века лечение гипотиреоза подразуме­вало назначение пациентам экстрактов ЩЖ жи­вотных. Эти препараты, в которых практически не­возможно было точно дозировать содержание ти­реоидных гормонов, не могли в достаточной мере обеспечивать стойкий эутиреоз, а само их назначе­ние сопровождалось существенными трудностями. Здесь хотелось бы сделать акцент на одном важном положении, которое, на наш взгляд, продолжает определять подходы к патологии ЩЖ в нашей стране. Дело в том, что большая часть представле­ний, которые сейчас многими рассматриваются как традиционные, формировалась в период, когда еще не было современных препаратов (L-T4). В связи с этим в отношении любого заболевания ЩЖ, даже такого тяжелого, как рак, существовал и, к сожалению, продолжает существовать постулат (часто подсознательный) о том, что гипотиреоз яв­ляется тяжелым, если не сказать фатальным ослож­нением этих заболеваний (например, аутоиммун­ного тиреоидита) или методов их лечения (болезни Грейвса, рака, многоузлового зоба). Безусловно, такой подход был вполне оправдан в ситуации, ко­гда в распоряжении эндокринологов был один только экстракт ЩЖ животных. Появление точно дозированных синтетических препаратов тиреоид­ных гормонов в корне изменило представление о лечении заболеваний ЩЖ. Тем не менее до настоя­щего времени приходится сталкиваться с подхода­ми, при которых сами по себе лечебные вмеша­тельства, направленные, по мнению их разработ­чиков, на предотвращение гипотиреоза (иммуносу­прессоры, глюкокортикоиды и плазмаферез при аутоиммунном тиреоидите) или на сохранение эу- тиреоза (органосохраняющие операции при раке, "экономные" резекции ЩЖ при болезни Грейвса), оказываются в сотни раз опаснее (рецидив тирео­токсикоза, метастазирование рака и т. д.), чем ги­потиреоз, который на фоне приема современных препаратов L-T4 становится для пациента, как ука­зывалось, не заболеванием, а образом жизни. Со­временные точно дозированные синтетические препараты L-T4 по структуре не отличаются от Т4 человека и позволяют легко и эффективно поддер­живать стойкий эутиреоз на фоне их приема всего 1 раз в день (например, препарат "Эутирокс"; "Мерк", Германия, для фирмы "Никомед"). Эути­рокс — первый препарат L-T4, который был одоб­рен к применению в Европе и в настоящее время является самым распространенным препаратом L-T4 в мире (применяется более чем в 70 странах).

В ряду других эндокринных заболеваний, тре­бующих хронической заместительной терапии (са­харный диабет типа 1, надпочечниковая недоста­точность, дефицит гормона роста, гипопаратиреоз и др.), терапия L-T4 при гипотиреозе справедливо считается "золотым стандартом". Для этого есть не­сколько причин: простота диагностики гипотирео­за (в большинстве случаев достаточно только опре­деления уровня ТТГ); единственной жизненно важной функцией ЩЖ является продукция тирео-

идных гормонов; суточный ритм секреции у тирео­идных гормонов практически отсутствует (вариа­ция ото дня ко дню менее 15%), в связи с чем еже­дневный прием L-T4 в одной и той же дозе легко моделирует их эндогенную продукцию; стабиль­ность потребности организма в тиреоидных гормо­нах (редкими ситуациями, в которых требуется из­менение подобранной дозы L-T4, являются выра­женная динамика массы тела, беременность и па­раллельное назначение некоторых лекарственных препаратов); высокая биодоступность L-T4 при пе­роральном приеме; длительный период полужизни L-T4 в плазме (около 7 сут); наличие точного кри­терия (уровень ТТГ), который в полной мере отра­жает качество компенсации гипотиреоза в течение длительного срока (около 2—3 мес); относительная дешевизна препаратов L-T4; качество жизни паци­ентов с гипотиреозом, постоянно получающих за­местительную терапию L-T4, незначительно отли­чается от такового для лиц без гипотиреоза.

Последнее положение получило подтверждение как многолетней клинической практикой, так и длительными проспективными исследованиями. Так, в популяционное исследование К. Peterson и соавт. [14], которое продолжалось на протяжении 12 лет (с 1968—1969 по 1980—1981 гг.), были вклю­чены 1462 женщины среднего возраста, среди ко­торых 29 в течение 1—28 лет получали заместитель­ную терапию L-T4 по поводу гипотиреоза. В иссле­довании с помощью анкетирования оценивали риск развития инфаркта миокарда, сахарного диа­бета, инсульта, рака и смерти от любой причины, а также качество жизни. В итоге было показано, что продолжительность и качество жизни, а также риск развития основных заболеваний, определяющих эти показатели, не различались у женщин с гипо­тиреозом, получавших терапию L-T4, и лиц кон­трольной группы (л = 968).

Эти данные во многом определяют развитие со­временной тиреоидологии, и через их призму не­обходимо смотреть на многие заболевания ЩЖ. Так, если гипотиреоз в 40—70-е годы рассматри­вался как одно из осложнений лечения болезни Грейвса (операции или |3|1), в настоящее время большинство исследователей считают его целью лечения, поскольку риск, который несет с собой рецидив тиреотоксикоза (а тем более повторное оперативное вмешательство), несоизмерим с тем дискомфортом, который обусловлен необходимо­стью ежедневного приема Ь-Т4. Именно эти дан­ные позволили внедрить в клиническую практику во всем мире алгоритм лечения высокодифферен­цированного рака ЩЖ. подразумевающий полное удаление из организма тиреоидной ткани (удале­ние всей железы и аблативная терапия 13|1).

Важные данные, открывающие большие пер­спективы для дальнейших исследований, были по­лучены в крупном исследовании, выполненном Р. Saravan и соавт. [15] в Великобритании. В него был включен 961 пациент, который на протяжении как минимум 4 мес получал терапию L-T4. С помо­щью компьютерной программы из популяции, проживающей в этом же регионе (63 000 человек; L-T4 получали 1,5%), в контрольную группу по пар­ному принципу были отобраны лица, аналогичные по полу и возрасту. Всем 1922 пациентам, включен­ным в исследование, были отправлены небольшие, напечатанные на нескольких страничках вопрос­ники, представляющие собой сокращенную форму "Анкеты общего состояния здоровья" (General Health Questionnaire — GHQ-12), которая направ­лена на выявление минимальных психических рас­стройств, а также состоящую из 12 вопросов спе­циальную "Тиреоидологическую анкету" (Thyroid symptom questionnaire — TSQ). Результаты послед­него измерения уровня ТТГ у пациентов были по­лучены из лабораторий, в которых они обычно сда­вали кровь. В результате оказалось, что по 36- балльной шкале GHQ средний балл у пациентов, получающих L-T4, составил 12,1, в группе пациен­тов с компенсированным гипотиреозом — тоже 12,1, тогда как в контрольной группе — 11,4 (р = 0,03 и 0,01 по сравнению с контрольной груп­пой соответственно), что свидетельствует о худших результатах тестирования у пациентов, получаю­щих Ь-Т4. Аналогичным образом по данным тести­рования TSQ у пациентов, получающих L-T4, были выявлены худшие показатели (12,6, 12,8 и 11,5 бал­ла соответственно; р < 0,001). Авторы делают вы­вод о том, что у пациентов, получающих замести­тельную терапию L-T4, даже в ситуации, когда при этом достигается компенсация гипотиреоза, пока­затели общего самочувствия несколько ниже, чем в контрольной группе пациентов без гипотиреоза. Разбирая это исследование, можно привести не­сколько объяснений полученным результатам. Во- первых, в группу пациентов, получающих терапию L-T4, могли попасть пациенты без гипотиреоза, по­скольку авторы не приводят в статье информации о том, что факт постановки диагноза в каждом от­дельном случае верифицировался. У лиц же без ги­потиреоза сам факт приема L-T4 может снижать ка­чество жизни, и это не будет связано со снижением функции ЩЖ. С другой стороны, учитывая высо­кую распространенность гипотиреоза, в контроль­ную группу, об определении уровня ТТГ в которой не указывается, могло попасть некоторое число лиц с гипотиреозом. Кроме того, следует отметить, что заполненные анкеты прислали только 62% па­циентов, получающих L-T4. В связи с этим можно предположить, что более охотно это делали паци­енты, не удовлетворенные состоянием своего здо­ровья и фактом приема L-T4. Далее, в 10,6% случа­ев речь шла о гипотиреозе, развившемся после опе­рации, в 17,7% — после терапии |3|1, а в 0,1% слу­чаев — после использования обоих этих методов лечения, т. е. у части пациентов гипотиреоз раз­вился после перенесенного тиреотоксикоза, кото­рый сам по себе мог привести к существенным на­рушениям. Тем не менее исследование Р. Saifcvan и соавт. [15] представляет собой безусловный инте­рес, поскольку', вероятно, свидетельствует о том, что заместительная терапия гипотиреоза еще не достигла идеала, хотя качество жизни пациентов отличается от такового лиц без гипотиреоза лишь немногим. В связи с этим дальнейшие исследова­ния этой проблемы представляются весьма акту-

альными. На. наш взгляд, существенный вклад в проблему снижения качества жизни пациентов с гипотиреозом, даже тех, которые вполне адекватно компенсированы, вносят социальные факторы, в первую очередь общий уровень медицинской по­мощи, который может "снизить качество жизни" и у здорового человека, и культурный уровень от­дельных пациентов, который оказывает существен­ное влияние на отношение человека к своей болез­ни. Кроме того, судя по всему, достаточно сложно различить, что именно у пациента снижает качест­во жизни — несовершенство заместительной тера­пии или осознание самого факта необходимости постоянного приема гормонального препарата.

В контексте обсуждения хотелось бы привести данные о том, насколько реально выполняются па­циентами с гипотиреозом рекомендации по приему Ь-Т4. В популяционном исследовании J. Parle и со­авт. [13] изучали базу данных пациентов одной из областей Великобритании. Среди 18 944 зарегист­рированных пациентов 146 (0,8%) получали Ь-Т4, из них 134 по поводу первичного гипотиреоза. Из последней группы удалось вызвать 97 пациентов и оценить у них уровень ТТГ. В итоге оказалось, что отличающиеся от нормы показатели имели 48% больных (!!!), при этом у 27% уровень ТТГ был по­вышен, а у 21% — понижен. В полной мере пере­кладывать вину на низкую комплаентность паци­ентов здесь не приходится, поскольку было пока­зано, что уровень ТТГ напрямую зависел от той до­зы Ь-Т4, которую назначил пациенту врач. Так, уровень ТТГ был выше нормы у 47% пациентов, которым назначали менее 100 мкг Ь-Т4 в день, а ниже нормы — у 24% пациентов. По данным уже цитированного Колорадского исследования, среди 1525 пациентов, получающих Ь-Т4, у 17,6% имел место субклинический гипотиреоз, у 0,7%, несмот­ря на прием L-T4, — явный гипотиреоз [6].

Более всего не хотелось бы, чтобы эти данные были истолкованы неверно. Автор этой статьи яв­ляется сторонником того, что гипотиреоз при мно­гих заболеваниях ЩЖ на сегодняшний день, увы, — оптимальный исход или даже цель лечения. Можно быть уверенным, что если в исследовании, подобном исследованию Р. Saravan и соавт. [15], сравнить качество жизни пациентов, которым по поводу рака ЩЖ предпринята органосохраняющая операция и которые, пребывая в состоянии хрони­ческой канцерофобии, ожидают очередного еже­годного исследования тиреоидного остатка, у по­следних это качество будет значительно хуже, чем даже при плохо компенсированном гипотиреозе. Сюда же можно отнести пациентов с рецидивом болезни Грейвса после частичной резекции ЩЖ, а также пациентов, которым после аналогичной опе­рации по поводу многоузлового зоба предлагают по нескольку раз в год проводить УЗИ ЩЖ и гормо­нальные исследования, принимая, на этот раз для профилактики рецидива, все тот же L-T4.

Принципы заместительной терапии гипотирео­за хорошо известны и подробно обсуждаются во многих руководствах [2]. Достаточно емко их сум­мирует Международное руководство по лаборатор­ной диагностике заболеваний ЩЖ [9].

  1. Для заместительной терапии гипотиреоза предпочтительны препараты L-T4.
  2. Эутиреоз у взрослых обычно достигается на­значением L-T4 в дозе 1.6 мкг/кг массы тела в день. Потребность в L-T4 у детей значительно выше и может достигать 4 мкг/кг в день. Начальная доза препарата и время достижения полной замести­тельной дозы определяются индивидуально в зави­симости от возраста, массы тела и наличия сопут­ствующей патологии сердца.
  3. Потребность в Ь-Т4 с возрастом снижается. Некоторые пожилые люди могут получать менее 1 мкг/кг Ь-Т4 в день.
  4. Потребность в L-T4 увеличивается во время беременности. Оценка функции ЩЖ у беремен­ных женщин, подразумевающая исследование уровня ТТГ и свободного Т4, целесообразна в каж­дом триместре беременности. Доза Ь-Т4 должна обеспечивать поддержание нормального уровня ТТГ и свободного Т4.
  5. У женщин с гипотиреозом в постменопаузе, которым назначают заместительную терапию эст­рогенами, для поддержания нормального уровня ТТГ может понадобиться увеличение дозы Ь-Т4.
  6. Целью заместительной терапии первичного ги­потиреоза является поддержание уровня ТТГ в пре­делах 0,5—1,5 мМЕ/л. По не вполне понятным при­чинам пациенты с болезнью Грейвса (токсическим зобом) в анамнезе чувствуют себя лучше при назна­чении им несколько больших доз L-T4, на фоне ко­торых уровень ТТГ составляет 0,1—0,5 мМЕ/л.
  7. Целью заместительной терапии вторичного гипотиреоза является поддержание содержания Т4 крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя.

8 Уровень ТТГ медленно меняется после изме­нения дозы L-Т, или назначения другого его пре­парата; его исследуют не ранее, чем через 6—8 нед после этого.

  1. Типичным вариантом постепенного достиже­ния полной заместительной дозы Ь-Т4 является ее увеличение на 25 мкг каждые 6—8 нед; адекватной дозе соответствует стойкое поддержание уровня ТТГ в интервале 0,5—1,5 мМЕ/л.
  2. Пациентам, получающим подобранную дозу L-T4, рекомендуется ежегодно исследовать уровень ТТГ. На уровне ТТГ не сказываются время забора крови и интервал после приема L-T4. Если для оценки адекватности терапии, помимо этого, ис­пользуется определение уровня свободного Т4, ут­ром перед забором крови препарат принимать не следует, поскольку на протяжении примерно 9 ч после приема Ь-Т4 уровень Т4 крови оказывается значимо повышенным (на 15—20%).
  3. В идеале L-T4 должен приниматься натощак, в одно и то же время суток и как минимум с ин­тервалом в 4 ч до или после приема других препа­ратов или витаминов.
  4. Прием таких препаратов и соединений, как холестирамин, сульфат железа, соевые белки, су- кральфат и антациды, содержащие гидроокись алюминия, которые снижают абсорбцию L-T4, мо­жет потребовать увеличения его дозы.
  1. Увеличение дозы L-T4 может понадобиться при приеме пациентом рифампина и антиконвуль­сантов, которые изменяют метаболизм гормона.

Возвращаясь к обсуждению комплаентности па­циентов, отметим, что значительно хуже выполня­ются рекомендации по приему сразу нескольких препаратов либо при необходимости сложного дробления таблеток. Например, при ограниченном количестве дозировок Ь-Т4 назначение пациенту индивидуальной дозы в 75 и 125 мкг связано с су­щественными неудобствами. В США и многих странах Европы на рынке имеется до 12 дозировок Ь-Т4. В настоящее время отечественные эндокри­нологи получили возможность выбора дозировок Ь-Т4, как и большинство эндокринологов мира. С 2004 г. препарат "Эутирокс" и в России представлен необходимым спектром дозировок: 25, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг L-T4 в 1 таблетке, что существенно облегчает проведение заместительной терапии ги­потиреоза. Надежное соответствие принимаемой дозы назначаемой обеспечивает лучший контроль заболевания.

Оценка адекватности заместительной терапии. Целью лечения гипотиреоза является стойкое под­держание в организме содержания тиреоидных гормонов на уровне, который удовлетворяет фи­зиологическим потребностям. На сегодняшний день единственными клетками, реакция которых на уровень тиреоидных гормонов в организме мо­жет быть измерена количественно (т. е. объектив­но), являются тиротропоциты аденогипофиза. Сле­дует обратить внимание на то, что приведенные выше рекомендации предлагают при первичном гипотиреозе назначение такой дозы Ь-Т4, которая будет поддерживать уровень ТТГ не только в норме (обычно 0,4—4 мМЕ/л), но даже в пределах 0,5—1,5 мМЕ/л. Обсуждение этого вопроса закономерно вытекает из каждодневной клинической практики. Совершенно очевидно, что у одного и того же па­циента уровень ТТГ может сохраняться в пределах нормы при назначении ему разных доз Ь-Т4. Какую дозу L-T4 предпочесть, если уровень ТТГ остается нормальным при назначении как 100 мкг, так и 125 мкг в день? На 25 м£г больше или меньше? В связи с этим рекомендация о целесообразности поддер­жания уровня ТТГ в более узком диапазоне, в ча­стности на более низком уровне, как нельзя кстати. Эта рекомендация базируется на том факте, что у подавляющего большинства людей уровень ТТГ в норме как раз и составляет 0,5—1,5 мМЕ/л. Как было показано в Викгемском исследовании, ре­зультаты которого неоднократно цитировались в этой статье, уровень ТТГ более 2 мМЕ/л ассоции­рован с повышенным риском развития гипотирео­за у носителей антител к ЩЖ [16]. Интересны не­давно опубликованные результаты крупного попу­ляционного исследования N HANES-III [8]. В него вошли 17 353 жителя США в возрасте старше 12 лет. После исключения всех лиц с тиреоидной па­тологией (зоб, гипотиреоз, тиреотоксикоз и др.), принимающих препараты, влияющие на функцию ЩЖ, андрогенов и эстрогенов, а также беремен­ных женщин была сформирована референтная по­пуляция, состоящая из 13 344 человек. В этой по­пуляции средний уровень ТТГ составил 1,5 мМЕ/л (95% доверительный интервал 1,46—1,54 мМЕ/л). Таким образом, в норме (США — регион с нор­мальным йодным обеспечением) истинный сред­ний уровень ТТГ с 95% вероятностью лежит в уз­ком интервале между 1,46 и 1,54 мМЕ/л. Очеред­ным шагом в таких рассуждениях является предло­жение о сужении нормативов уровня ТТГ. Заме­тим, что такая концепция не является общеприня­той.

Комбинированная терапия препаратами L-T4 и L-T3. В последнее время вновь возрос интерес к ис­пользованию при гипотиреозе комбинированной терапии препаратами Ь-Т4 и L-T3, предпосылкой чего явились некоторые клинические и экспери­ментальные исследования. Достаточно скромная работа, посвященная этой проблеме, которая тем не менее произвела значительный резонанс, была выполнена в 1999 г. R. BuneviCius и соавт. [5]. В ней изучались влияние монотерапии L-T4 и комбини­рованной терапии L-T4 и L-T3 на липидный спектр и психоэмоциональный статус 33 больных с пер­вичным гипотиреозом. Больные были рандомизи­рованы на 2 группы: пациенты 1-й группы в тече­ние 5 нед получали L-T4, а далее в течение 5 нед — комбинацию L-T3 и Ь-Т4 (при смене вида терапии на комбинированную дозу Ь-Т4 уменьшали на 50 мкг и добавляли 12,5 мкг L-T3; пациенты 2-й группы вначале принимали L-T4 и L-T3, а впослед­ствии — только Ь-Т4. При оценке когнитивных функций и настроения в 6 из 17 проведенных тес­тов результаты были лучше или ближе к норме на фоне комбинированной терапии. Также при про­ведении 15 визуальных тестов по оценке настрое­ния и психологических показателей результаты 10 тестов были лучше при лечении комбинацией пре­паратов Ь-Т4 и L-T3. Показатели липидного профи­ля и результаты нейрофизиологических тестов бы­ли сходны при обоих видах лечения. По результа­там проведенного исследования авторы сделали вывод о том, что при назначении комбинирован­ной терапии Ь-Т4 и L-T3 качество жизни больных лучше, чем при монотерапии Ь-Т4. Эта работа про­извела резонанс в связи с тем, что явилась первым современным контролируемым исследованием по этому вопросу. На сегодняшний день делать какие- либо заключения о преимуществах и недостатках комбинированной терапии еще рано. В дальней­шем наверняка удастся выделить группу лиц, кото­рым будет показана заместительная терапия Ь-Т4 и L-T3. Очевидно, речь не будет идти о пожилых па­циентах с впервые диагностированным гипотирео­зом, для которых особенности фармакокинетики L-T3 небезопасны.

/

Ятрогенный гипотиреоз

Среди всех случаев первичного гипотиреоза не менее 1/3 приходится на ятрогенный, развившийся после хирургических операций на ЩЖ или после терапии радиоактивным |311 [17]. В этой статье хо­телось бы остановиться на наиболее актуальной

проблеме — послеоперационном гипотиреозе в ре­зультате операций по поводу болезни Грейвса.

В многочисленных исследованиях, которые изу­чали отдаленный катамнез пациентов, проопери­рованных на ЩЖ, было совершенно закономерно показано, что вероятность развития послеопераци­онного гипотиреоза зависит от объема оперативно­го вмешательства. Если в целом говорить о миро­вых тенденциях лечения токсического зоба (как болезни Грейвса, так и многоузлового токсическо­го зоба), то хирургическое лечение по поводу этих заболеваний предпринимается все реже, за исклю­чением стран, в которых традиционно доминирует этот метод лечения, в том числе нашей. Основным же методом лечения токсического зоба на протя­жении последних нескольких десятилетий стала те­рапия 1311. Интересно отметить, что лейтмотив пле­нарного доклада, посвященного хирургии болезни Грейвса, который был сделан на очередном съезде Европейской тиреоидологической ассоциации в Гётеборге (Швеция) в конце 2002 г., звучал при­мерно так: "Не следует забывать еще и о таком ме­тоде лечения болезни Грейвса, как хирургическое удаление ЩЖ, использование которого в отдель­ных случаях может быть оправдано". Не менее ин­тересна фраза из статьи Т. Palit и соавт. [12] в "Jour­nal of Surgical Research", которая посвящена метаа­нализу работ, изучающих отдаленные результаты лечения болезни Грейвса: "Работы последних лет, изучающие хирургическое лечение болезни Грейв­са, вряд ли отражают истинное положение дел, по­скольку в силу редкости предпринимаемых опера­ций они включают слишком маленькие выборки".

Прежде всего нужно сказать о том, что болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) — это сис­темное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тирео­тропного гормона. Следует подчеркнуть, что при болезни Грейвса ЩЖ является мишенью (одной из мишеней) для антител, которые вырабатываются иммунной системой. В связи с этим ни оператив­ное лечение, ни терапия радиоактивным йодом не являются этиотропными, т. е. направленными на первопричину заболевания, а подразумевают лишь удаление из организма гиперфункционирующей ЩЖ, которое практически не оказывает влияния на течение аутоиммунного процесса. До того, как был выяснен патогенез болезни Грейвса, идеоло­гия хирургического лечения этого заболевания вы­глядела следующим образом: у пациента с тирео­токсикозом чаще всего выявляли увеличение раз­мера ЩЖ, и для того, чтобы нормализовать уро­вень тиреоидных гормонов, нужно было удалить часть органа. Наиболее распространенной опера­цией была и до сих пор остается субтотальная ре­зекция ЩЖ. В дальнейшем стало очевидно, что бо­лезнь Грейвса — это системное аутоиммунное за­болевание, и оставление при субтотальной резек­ции части ЩЖ — это оставление в организме ми­шени для стимулирующих антител, что приводит к рецидиву тиреотоксикоза. Поскольку удаление части железы практически не оказывает влияния на течение аутоиммунного процесса, прогнозируе­мых исходов у оперативного лечения болезни Грейвса может быть только 2: при сохранении большого тиреоидного остатка у пациента вследст­вие воздействия на него стимулирующих антител развивается рецидив тиреотоксикоза, в данном случае традиционно используется термин "реци­див", хотя по сути дела речь идет о продолжении за­болевания; при удалении всей ЩЖ или большей ее части у пациента развивается гипотиреоз, посколь­ку из организма удаляется мишень для антител.

В ряде случаев после частичного удаления ЩЖ по не вполне понятным причинам у пациента на­ступает ремиссия заболевания (сохраняется эути­реоз). Причины этого не вполне понятны, по­скольку при болезни Грейвса, как и при любом другом аутоиммунном заболевании, ремиссия мо­жет быть лишь иммунологической, а иммунологи­ческий механизм этой ремиссии после удаления части ЩЖ действительно не вполне понятен. Та­кой исход оперативного лечения бывает относи­тельно редко и его невозможно прогнозировать у отдельных пациентов. Таким образом, единствен­ным одновременно благоприятным и прогнозируе­мым исходом и целью оперативного лечения болез­ни Грейвса является удаление в^ей ЩЖ, гаранти­рующее невозможность сохранения (рецидива) ти­реотоксикоза. Такой подход к лечению болезни Грейвса стал принципиально возможен после того, как в клиническую практику были внедрены совре­менные препараты Ь-Т4 и разработаны принципы лечения гипотиреоза, которые подробно описаны выше. По данным литературы последних лет, в большинстве зарубежных клиник операцией выбо­ра при болезни Грейвса ("золотым стандартом") стала тиреоидэктомия или предельно субтотальная резекция ЩЖ. Если эти операции проводятся в специализированных учреждениях, риск извест­ных осложнений (повреждение возвратного гор­танного нерва, гипопаратиреоз) немногим превы­шает таковой при субтотальной резекции. Так, М. Barakate и соавт. [4] провели ретроспективное исследование, в которое были включены 1246 па­циентов с болезнью Грейвса, прооперированных в интервале между 1957 и 2000 гг. За этот период у 1246 больных была произведена субтотальная ре­зекция ЩЖ, а у 119 — тиреоидэктомия. При ана­лизе отдаленных последствий хирургического ле­чения доля стойких осложнений, а также частота развития транзиторной гипокальциемии в этих группах не различались. Стойкий гипопаратиреоз развился у 1 (0,8%) пациента после тиреоидэкто­мии и у 1 (0,1 %) — после резекции ЩЖ. Стойкий парез возвратного гортанного нерва развился у 1 (0,8%) пациента после тотальной тиреоидэктомии и у 5 (0,4%) — после субтотальной резекции. Авто­ры делают вывод о том, что субтотальная резекция ЩЖ по поводу болезни Грейвса имеет непредска­зуемый результат (часто рецидив тиреотоксикоза, часто послеоперационный гипотиреоз, очень редко сохранение стойкого эутиреоза) и одинаковый риск послеоперационных осложнений с тиреои­дэктомией, в связи с чем на сегодняшний день про­ведение субтотальных резекций ЩЖ по поводу бо­лезни Грейвса логически (исходя из патогенеза за­болевания) и практически необоснованно.

Следует обратить внимание на то, что во многих работах, выполненных хирургами и анализирую-

щих отдаленные результаты хирургического лече­ния болезни Грейвса, очень часто число включен­ных в них пациентов значительно меньше числа пациентов, которым было предпринято оператив­ное лечение, т. е. катамнез анализируется только у больных, которых удалось повторно вызвать. Со­вершенно очевидно, что пациенты с рецидивом ти­реотоксикоза (равно как и с гипотиреозом, кото­рый хирурги часто обещают не допустить, а эндок­ринологи потом плохо компенсируют) менее охот­но приходят на повторное исследование к тому врачу, лечение которого оказалось "неэффектив­ным". Кроме того, анализируемые выборки очень часто оказываются крайне гетерогенны: во многих работах объединяются все случаи токсического зо­ба — как болезнь Грейвса, так и многоузловой ток­сический зоб (функциональная автономия ЩЖ), при котором потенциально можно ожидать боль­шей вероятности сохранения стойкого эутиреоза после субтотальной резекции ЩЖ. Как правило, объединяются пациенты с разной продолжитель­ностью катамнеза, хотя при коротком катамнезе доля пациентов с гипотиреозом и с рецидивом ти­реотоксикоза будет меньше. Наряду с этим в от­дельных работах учитываются только случаи мани­фестного гипотиреоза и тиреотоксикоза, тогда как в других в расчет идут и субклинические наруше­ния функции ЩЖ.

Наряду со сказанным выше у тиреоидэктомии (предельно субтотальной резекции) как метода ле­чения болезни Грейвса есть еще один важный, если не сказать — самый важный, плюс. Наблюдение пациента после удаления всей ЩЖ, у которого на 100% исключена возможность рецидива тиреоток­сикоза, значительно проще. При условии достаточ­ной комплаентности пациента оно, как указыва­лось, подразумевает лишь ежегодное определение уровня ТТГ. Следует помнить о том, что болезнью Грейвса, как правило, болеют молодые женщины репродуктивного возраста, которые в дальнейшем могут планировать беременность. В связи с этим проведение лечения, которое имеет непредсказуе­мый результат (субтотальная резекция), несет риск того, что нарушение функции ЩЖ манифестирует именно во время беременности. После удаления всей ЩЖ женщина сразу начинает получать пол­ную заместительную дозу Ь-Т4 и в ближайшие сро­ки может планировать беременность

Список литературы

1. Левченко И. А., Фадеев В. В. // Пробл. эндокринол. —1999- Т. 48, № 2. - С. 13-22.

2. Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. Гипотиреоз: Руководство для врачей. — М., 2002.

3. Фадеев В. В., Лесникова С. В. // Пробл. эндокринол. —2000- Т. 49, № 2. - С. 23-31.

4. Barakate М. S., Agarwal G., Reeve Т. S. et al. // Anst. N. Z. J. Surg. - 2002. - Vol. 72. - P. 321-324.

5. Bunevicius R., Hazanavicius G., Zalinkevicius R., Prange A. J. I I N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 424-429.

6. Canaris G. J., Manowitz N. R., Mayor G., Ridgway E. C. // Arch. Intern. Med. — 2000. — Vol. 160. — P. 526-534.

7. Danese M. D., Ladenson P. Ж, Meinert C. L., Powe N. R. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85, N 9. — P. 2993-3001.

8. Hollowell J. G., Staehling N. Flanders B< D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 489-499.

9. International Thyroid Testing Guidelines. National Academy of Clinical Biochemistry. — Los Angeles, 2001. (http://www.nacb.org/Thyroid_LMPG.htm).

10. Ladenson P. W., Singer P. A., Ain К. B. et al. // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 1573-1575.

11. O’Reilly D. I I Br. Med. J. - 2000. - Vol. 320. - P. 1332-1334.

12. Palit T. K., Miller С. C., Miltenburg D. M // J. Surg. Res. -2000- Vol. 90. - P. 161-165.

13. Parle J. V., Franklyn J. A., Cross K. W. et al. // Br. J. Gen. Pract. - 1993. - Vol. 43. - P. 107-109.

14. Peterson K., Bengtsson C., Lapidus L. et al. // Arch. Intern. Med. - 1990. - Vol. 150. - P. 2077-2081.

15. Saravan P., Chau W. F., Roberts N. et al. // Clin. Endocrinol.2002. - Vol. 57. - P. 577-585.

16. Vanderpump M. P., Tunbridge W. M., French J. M. et al. // Clin. Endocrinol. — 1995. — Vol. 43, N 1. — P. 55-68.

17. Vanderpump M., Tunbridge W. // Thyroid. — 2002. — Vol. 12.P. 839-847.


Об авторе

В. В. Фадеев

ММА им. И. М. Сеченова


Россия


Для цитирования:


Фадеев В.В. Современные концепции диагностики и лечения гипотиреоза у взрослых. Проблемы Эндокринологии. 2004;50(2):47-53. https://doi.org/10.14341/probl11395

For citation:


Fadeev V.V. Modern concepts for the diagnosis and treatment of hypothyroidism in adults. Problems of Endocrinology. 2004;50(2):47-53. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11395

Просмотров: 273


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)