Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Диагностика, тактика и хирургическое лечение больных с многоузловым эутиреоидным зобом

https://doi.org/10.14341/probl11403

Полный текст:

Аннотация

Статья посвящена обзору диагностике, тактике и хирургическому лечению больных с многоузловым эутиреоидным зобом.


 

Для цитирования:


Воскобойников В.В., Ванушко В.Э., Артемова Л.М., Солдатова Т.В., Кузнецов Н.С. Диагностика, тактика и хирургическое лечение больных с многоузловым эутиреоидным зобом. Проблемы Эндокринологии. 2001;47(2):5-12. https://doi.org/10.14341/probl11403

For citation:


Voskoboinikov V.V., Vanushko V.E., Artemova A.M., Soldatova T.V., Kuznetsov N.S. Diagnosis, strategy, and surgical treatment of patients with multinodular euthyroid goiter. Problems of Endocrinology. 2001;47(2):5-12. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11403

В настоящее время отмечается тенденция к уве личению числа заболеваний щитовидной железы (ЩЖ). Многоузловой эутиреоидный зоб (МУЭЗ) - по нятие собирательное, характеризующееся наличи ем двух или более узлов, которые могут распола гаться в одной или в обеих долях ЩЖ при эути реоидном состоянии. Это понятие применяется к заболеваниям ЩЖ различной морфологической структуры: многоузловому эндемическому и спора дическому коллоидному зобу, аденомам ЩЖ, зло качественным опухолям ЩЖ, сочетанному пора жению ШЖ. Существует несколько морфологических клас сификаций заболеваний ЩЖ. Единой общеприня той морфологической классификации МУЭЗ в на стоящее время не существует и в своей работе мы используем объединенную клинико-морфологиче скую классификацию многоузловых образований ЩЖ по Л. И. Струкову - В. В. Серову - С. Яма- сита [42, 52], так как она наиболее полно отражает сущность патологических процессов в ЩЖ: 1. Многоузловой эутиреоидный коллоидный зоб: — коллоидный частично пролиферирующий зоб, — коллоидный пролиферирующий зоб; — коллоидный активно пролиферирующий зоб, — коллоидный зоб с явлениями аденоматоза (аденоматозный зоб). 2. Первично-множественные аденомы из А- и В- клеток: I. Аденомы из А-клеток: 1) фолликулярного строения: — эмбрионального строения (солидного, трабе кулярного, тубулярного); — микрофолликулярного строения; — фетального строения; 2) папиллярного строения (в том числе папил лярные цистаденомы). II. Аденомы фолликулярного строения из В- клеток. 3. Узлы различной морфологической структуры на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита ~ ХАИТ: разнообразные клинические и морфологические варианты - аденомы и (или) коллоидные зобы на фоне ХАИТ. Необходимо дифференцировать лож ную трансформацию тиреоидной ткани с аутоим мунными изменениями от развившейся патологии на фоне ХАИТ. 4. Первично-множественный рак ЩЖ: — папиллярные аденокарциномы; ■- фолликулярные аденокарциномы; — смешанные папиллярно-фолликулярные аденокарциномы; — низкодифференцированные, недифферен цированные (анапластические) карциномы; - С-клеточные карциномы разнообразного строения (в том числе медуллярный рак с амилои дозом стромы). 5. Сочетание различных гистологических форм: аденомы в сочетании с коллоидным зобом, различ ные формы аденокарцином в сочетании с колло идным зобом или с аденомами. По данным разных авторов [6, 16, 20, 43, 48, 57, 74, 79], частота встречаемости МУЭЗ среди других заболеваний ЩЖ составляет от 25 до 62%. Кроме того, прогнозируемый рост заболеваний ЩЖ в значительной степени будет происходить за счет увеличения числа больных с многоузловым колло идным зобом и раком ЩЖ (РЩЖ) [36, 64]. Данные о частоте РЩЖ при МУЭЗ варьируют в широком диапазоне в публикациях разных авторов. Частота РЩЖ при МУЭЗ составляет от 2,4 до 31,4% [14, 27, 30, 44]. По данным В. В. Двойрина [15], темп при роста РЩЖ за последнее десятилетие составил 131 - 133%, что значительно превышает показатели других онкологических заболеваний. В связи с этим проблема раннего выявления злокачествен ных процессов в ЩЖ, особенно при МУЭЗ, стано вится особенно актуальной [14, 27, 30, 44]. Механизм образования узлов в ЩЖ сложен и во многом неясен. Традиционно существует несколь ко теорий, в основе которых лежит воздействие факторов, уменьшающих секреторную активность ЩЖ: дефицит йода в воде и пище; употребление зобогенных продуктов и препаратов; нарушение ферментативных процессов в синтезе тиреоидных гормонов (в захвате йода тиреоцитами, в органи- фикации йода, в соединении йодтирозинов; неаде кватность дейодирования, выработка неполноцен ного тиреоглобулина) [79]. Большинство авторов считают, что основной причиной возникновения многоузлового коллоид ного в разной степени пролиферирующего зоба яв ляется йодный дефицит различного происхожде ния [3, 16, 29, 37, 46, 79]. При недостаточном по ступлении йода для поддержания эутиреоидного состояния происходит усиление продукции менее йодированного, но биологически более активного трийодтиронина (Т3), тогда как содержание тирок сина (Т4) - основного гормона ЩЖ - снижается. По механизму обратной связи повышается секре ция тиреотропного гормона (ТТГ), что приводит к увеличению количества тироцитов. Постоянно вы сокий или попеременно низко-высокий уровень ТТГ вызывает изменения от диффузной гиперпла зии до многоузлового зоба. Кроме ТТГ, есть неко торые другие естественно существующие полипеп тиды, способные повышать функциональную ак тивность и способность к размножению тиреоид ных клеток, провоцирующие иногда развитие опу холевого процесса в ЩЖ - "эпидермальный фак тор роста", " ростстимулирующий иммуноглобу лин", соматотропный гормон (СТГ) [63] и др. Па тогенетическая связь между размерами зоба и по ступающим к ЩЖ с артериальной кровью количе ством ТТГ находятся в прямой зависимости. Сте пень увеличения массы ЩЖ при узловом зобе на много превышает степень увеличения доставки и задержки в ней СТГ, ТТГ и других ростовых фак торов, что указывает на совокупную роль анаболи ческих факторов в определении величины зоба [22]. Хотя основной причиной развития многоуз лового эутиреоидного коллоидного зоба считается йодный дефицит различного генеза, существует много веществ, способствующих или вызывающих узлообразование. Так, повышенный уровень фтора и кальция в питьевой воде приводит к развитию уз лов в ЩЖ. Медикаменты, особенно антитиреоид ные препараты и сульфаниламиды, могут дать зо богенный эффект. Все факторы образования узлов в ЩЖ разделяют на 3 группы [36]: генетические (44,2%), дисгормональные расстройства (61,2%) и экзогенные факторы (37,8%). Многие авторы [16, 46, 68, 79] отмечают, что чаше всего возникновение МУЭЗ происходит при изменении или дезоргани зации деятельности гипоталамо-гипофизарно-ти- реоидной системы. Некоторые авторы [36, 79] счи тают, что МУЭЗ возникает как следствие наруше ния клеточной пролиферации тироцитов (аденомы и РЩЖ), транспорта йода, биосинтеза и эндоци- тоза тиреоглобулина (коллоидный в разной степе ни пролиферирующий зоб). Не последнее место в этиологии МУЭЗ (чаше аденом или РЩЖ) отведе но наследственной предрасположенности, воздей ствию ионизирующей радиации. Таким образом, наличие значительного числа теорий, мнений о патогенезе образования узлов в ЩЖ свидетельствует о сложности механизма, мно гофакторности процесса, а в ряде наблюдений - о различных клинико-морфологических формах рас сматриваемой патологии. За последние годы появилось много диагности ческих методов, позволяющих изучать внутреннюю структуру мягкотканных органов. Эти методы (УЗИ, цветное допплеровское картирование крово тока, радионуклидное сканирование - РНС, КТ, МРТ, тонкоигольная аспирационная биопсия - ТАБ) успешно применяют для диагностики узло вых образований ЩЖ. В связи с тем что КТ и МРТ достаточно дорогостоящие и трудоемкие методы, к их помощи в диагностике заболеваний ЩЖ при бегают нечасто (при загрудинном расположении узлов ЩЖ). Диагностика многоузлового поражения ЩЖ не всегда проста. Н. М. Амирова и соавт. [2] считают, что усложнение методик обследования и математи ческая обработка результатов не приводят к суще ственному улучшению диагностической информа ции при МУЭЗ. Многие авторы [4, 13, 16, 23, 65] отмечают, что информативность пальпаторного обследования при МУЭЗ составляет от 35 до 62,5%, а в 25-36% наблюдений пальпируемые солитар ные узлы при применении дополнительных мето дик оказываются множественными. Пальпаторная диагностика затрудняется, когда узлы располага ются в одной доле, сливаясь в конгломерат. В 25- 36% наблюдений узлы локализуются в обеих долях ЩЖ [10, 20]. Проведенный анализ [36] показывает, что в 26,3% наблюдений имеется несовпадение данных пальпаторного обследования в отношении количества узлов с оперативными находками (по дан ным других авторов [10, 11, 14, 17], - в 40% случаев). Клиническое пальпаторное обследование не может считаться достаточно точным методом оцен ки состояния ЩЖ при МУЭЗ, его достоверность зависит от размера и месторасположения узла, раз мера и формы шеи, опыта врача. В настоящее время наиболее широко используе мым в клинической практике для выявления узло вых образований ЩЖ является УЗИ - общедос тупный, простой, недорогой метод, не дающий лу чевой нагрузки на пациента. С высокой разрешаю щей способностью УЗИ позволяет определить ло кализацию и размеры узлов, оценить ультразвуко вые характеристики, на основании которых воз можно проведение дифференциальной диагности ки узловых эутиреоидных образований ЩЖ. Мно гие исследователи различают узловые образования повышенной и пониженной эхогенности, что име ет важное значение для выбора тактики лечения, так как, по их мнению, гиперэхогенные узлы чаще являются доброкачественными, чем узлы акусти чески менее плотные (гипоэхогенные) [4, 10, 17, 20, 21, 45]. Вместе с тем следует отметить, что в ряде работ гиперэхогенные структуры узла часто выявляются при высоко- и умеренно-дифференцированной фолликулярной аденокарциноме [10, 17, 54]. Каль- цинаты при УЗИ ЩЖ определяются как гиперэхо генные образования небольших размеров (до 2-3 мм), имеющие разнообразную форму, четкие кон туры. По мнению некоторых авторов, для РЩЖ ха рактерно наличие обызвествления по периферии узла [21, 45], другие считают, что массивное обыз вествление более характерно для инволюции доб рокачественных образований ЩЖ. Большинство авторов отмечают значительное снижение чувстви тельности УЗИ при многоузловом поражении ЩЖ по сравнению с солитарным [10, 13, 20, 21, 24, 33, 45]. Многие авторы [10, 20, 21, 24, 33] отмечают большое количество как положительных, так и ложноотрицательных результатов УЗИ при МУЭЗ. Чувствительность УЗИ в диагностике различных морфологических форм при МУЭЗ составляет от 26 до 68% [44]. Некоторые авторы отмечают объек тивные трудности, связанные с акустическими по мехами при УЗИ, возникающими при многоузло вом поражении [17, 45]. Преимуществом УЗИ по сравнению с другими методами при различных морфологических формах МУЭЗ является возмож ность оценки ультразвуковой структуры каждого образования в отдельности. С развитием УЗИ рез ко возросла частота выявляемое™ МУЭЗ, особен но узлов до 1 см. Р. Gimondo и соавт. [66] у 45% больных с солитарными узловыми образованиями ЩЖ при УЗИ обнаружили более одного узла в тка ни железы. Использование современных методик диагностики узловых образований ЩЖ привело, с одной стороны, к улучшению диагностики, а с дру гой - возникли проблемы, связанные с выявлени ем мелких узловых образований. Г. X. Тан и соавт. [43] у 31 % пациентов обнаружили при УЗИ непаль- пируемые узелки ЩЖ. Распространенность не- пальпируемых узлов ЩЖ, по данным аутопсии, со ставляет от 30 до 50% [3]. Некоторые авторы [17, 45] указывают на возможность злокачественной природы небольших (до 1 см) узелков в ЩЖ в от сутствие каких-либо клинических проявлений. Об наружение непальпируемых узловых образований в ЩЖ существенно влияет на выбор оптимального объема хирургического вмешательства [17, 33, 37, 43, 45]. Варианты лечебной тактики в этих случаях спорны, не лишены серьезных недостатков и нуж даются в дальнейшей разработке. Многие авторы [8, 10, 13, 17, 20, 45, 55, 66] ут верждают, что УЗИ для дифференциальной диаг ностики доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЖ имеет ограниченные воз можности, что объясняется отсутствием патогно моничных признаков малигнизации. Высока эф фективность УЗИ в выявлении регионарных лим фатических узлов (80-92%) [17, 45, 60]. Лимфатические узлы, выявляемые при УЗИ, описывают как изо- или гипоэхогенные, однород ные образования правильной формы, с четкими ровными контурами. Однако исследователи указы вают на определенные трудности в выявлении па- ратрахеальных лимфатических узлов на шее, кото рые связаны с акустическими помехами от близле жащих анатомических структур (трахея, сосуди стый пучок и др.). Также авторы отмечают, что практически не представляется возможным подан ным ультразвуковой картины провести дифферен циальный диагноз пораженных и неизмененных лимфатических узлов [49, 60]. В последние годы в клинической практике для оценки состояния ЩЖ используют метод УЗИ с цветным допплеровским картированием кровото ка. Высокая разрешающая способность ультразву ковых аппаратов, использующих эффект Доппле ра, обеспечивает определение паренхиматозного кровотока, невидимого для традиционного УЗИ, а высокая чувствительность датчиков - регистра цию максимальной скорости кровотока. Таким об разом, цветная допплерография позволяет оценить не только ангиоархитектонику анатомических структур, но и функциональные особенности. Сре ди диагностических критериев оценивают степень васкуляризации узлового образования, изменение общего числа и диаметр артериол, максимальное значение скорости кровотока в систолу, величину объемного кровотока в единицу времени крово снабжения [45, 66]. При аденомах цветная доппле рография позволяет выявить множественную и ав тономную васкуляризацию очагов, отличающуюся от сосудистого рисунка неизмененной железы. Ре гистрируемая при данном методе повышенная вас куляризация узла и окружающей ткани может сви детельствовать о злокачественности новообразова ния. Однако некоторые авторы считают, что, учи тывая высокую интенсивность кровотока в ЩЖ, дифференциально-диагностическая значимость допплерографического исследования при различ ных формах МУЭЗ незначительна [34, 60]. Эффективность лечения при МУЭЗ зависит от морфологической формы заболевания, скрываю щегося под "маской" МУЭЗ. Поэтому необходимо использовать возможность постановки морфологи ческого диагноза до операции. Для повышения точности морфологической диагностики в доопе- рационном периоде применяют ТАБ. ТАБ позво ляет ответить на большинство диагностических во просов, главным среди которых является диффе ренциальная диагностика рака с доброкачествен ными заболеваниями ЩЖ [12, 54, 59, 67]. Боль шинство авторов подчеркивают, что ТАБ является технически несложной процедурой, не требующей анестезии. По сводным данным, общая чувстви тельность ТАБ при заболеваниях ЩЖ составляет 60-94%, специфичность достигает 94-100% [23, 24, 33, 34, 39, 41, 45]. Получение адекватного ци тологического материала с помощью ТАБ, по дан ным литературы, возможно в 80-98% наблюдений, что во многом зависит от опыта специалиста, про водящего указанную диагностическую процедуру [12]. Некоторые исследователи предпочитают тол стоигольную биопсию ЩЖ, указывая на ее пре имущества [45]. С помощью указанной процедуры можно получить столбик ткани для гистологиче ского исследования. Многие исследователи [54, 64, 67, 71] считают, что эффективность ТАБ и толсто игольной биопсии в диагностике заболеваний ЩЖ приблизительно одинакова, но при толстоиголь ной биопсии отмечается большее число осложне ний. На основании 8-летнего опыта почти 30 лет назад [31] обнаружено, что совпадение данных ци тологического и гистологического исследований при коллоидном зобе наблюдается в 75%, при аде номах - в 93%, при РЩЖ - в 100% случаев. Такие же данные приводятся и в современных исследова ниях [6, 7, 24]. Чувствительность ТАБ в выявлении РЩЖ, по данным большинства авторов, составля- етот 10 до 62% [31,45, 54, 64, 67, 71]. Чувствитель ность ТАБ при МУЭЗ снижается по сравнению с чувствительностью при солитарных узловых обра зованиях. Некоторые авторы считают, что инфор мативность ТАБ при МУЭЗ низкая, потому что не возможно пунктировать все узловые образования [4, 24, 56]. Другие авторы считают, что все узлы не обходимо пунктировать, хотя не всегда результат пункции бывает информативен [12, 54, 59]. Многие исследователи считают, что ТАБ в диагностике МУЭЗ имеет, к сожалению, только вспомогатель ное значение, и ориентироваться на данные био псии можно только в комплексе с другими диагно стическими методами [10, 20, 31, 45, 54, 64, 67, 71]. Недостатком ТАБ при МУЭЗ является еще то, что манипуляции осуществляются практически "всле пую", опираясь на данные пальпации. Поэтому возможность получить клеточный материал из па тологического очага является важным фактором повышения информативности исследования. Для того, чтобы исключить этот недостаток, при проведении пункционной биопсии ряд исследова телей предлагают использовать УЗИ [12, 20, 45]. Проведение пункционной биопсии под контролем УЗИ повышает эффективность данного метода при МУЭЗ. Получение цитологического материала при непальпируемых образованиях ЩЖ возможно только под контролем УЗИ. По данным Е. И. Тро фимова [44], при сравнительной оценке результатов цитологического исследования, полу ченных при пункции непальпируемых узловых об разований под контролем УЗИ и планового мор фологического исследования диагнозы совпадали в 77,1% наблюдений. Одним из методов, все еще применяемым для обследования пациентов с узловыми эутиреоидны ми образованиями ЩЖ, является РНС ЩЖ [24, 34, 47]. Характер накопления радиофармпрепарата в ЩЖ обусловлен ее функциональной активно стью. Сканограмма дает возможность определить топографию, форму, размеры доли, а также функ циональную активность узловых образований и па ренхимы ЩЖ. Частота малигнизации в "горячих узлах", по сообщениям разных авторов, составляет 16-20% [17, 24, 34]. При МУЭЗ интерпретация сканограмм затруднительна и сопровождается наи большим числом ошибок, хотя в ряде наблюдений позволяет заподозрить многоузловое поражение [17, 47]. В большинстве наблюдений сканографи ческое изображение ШЖ при МУЭЗ характеризу ется гетерогенностью распределения изотопа, "пят нистостью", т. е. чередуются гипо- и гиперфунк- ционирующие зоны [46]. Гипофункционирующие зоны чаще соответствуют пальпируемым узлам. При анализе сканограмм [47] больных МУЭЗ мож но выделить 2 группы: диффузное и нечеткое рас пределение изотопа; многочисленные четкие узлы различных размеров и функциональной активности. К сожалению, функциональное состояние узлов не отражает их морфологического строения, но все же с той или иной степенью вероятности позволяет предполагать или отвергать их злокачественность. R. Koch и соавт. [69] утверждали, что каждый "хо лодный" узел следует рассматривать как потенци альную опухоль, особенно у больных старше 40 лет. Трудно не согласиться с мнением ряда исследо вателей, о том что на современном этапе развития тиреоидологии выявление узловых эутиреоидных образований ЩЖ при РНС нецелесообразно, так как полученная при помощи метода информация не представляет большой диагностической ценно сти [10, 47, 62]. К недостаткам метода следует от нести необходимость введения радиоактивного ве щества в организм пациента, сложности при выяв лении образования менее 15 мм, невозможность дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных узловых образований. Одна ко использование РНС ЩЖ в отдаленном периоде информативно для уточнения локализации оста точной и эктопированной тиреоидной ткани, оп ределения метастазов в региональных лимфатиче ских узлах. В последние годы появляется все больше работ об успешном применении современных методов в диагностике заболеваний ЩЖ, таких как КТ и МРТ [35, 47, 50, 61]. Однако, учитывая высокую стоимость указанных исследований и недоступ ность для большинства пациентов, применение УЗИ, обладающего высокой диагностической эф фективностью, более предпочтительно, чем КТ и МРТ. Также мы не сочли нужным проводить под робный литературный анализ других диагностиче ских методов, которые не входят в спектр общерас пространенных (инфракрасная термография, лим- фография и др.). Взгляды на выбор способа лечения МУЭЗ, по данным литературы, противоречивы и порой со вершенно исключают друг друга. В работах, выпол ненных хирургами, в основном отдается предпоч тение оперативным методам. У терапевтов-эндок ринологов позиция не только менее активная, но и менее четкая, поскольку нет достаточно эффектив ных методов консервативного лечения. Целью консервативного лечения при доброкачественных узлах является стабилизация или уменьшение их размеров. J. Sisson и соавт. [77] получили уменьше ние размеров узлов до 50% при проведении тера пии тиреоидными гормонами только у 10% боль ных, а Т. Morita [72] получил хороший результат у 38%. J. Beaugie [53] утверждает, что применение ти роксина как единственного метода консервативно го лечения МУЭЗ может предотвратить его даль нейшее увеличение, но не уменьшить. Однако ав тор не сообщает, о какой морфологической форме зоба идет речь. Проведение супрессивной терапии тиреоидными гормонами целесообразно назначать больным с многоузловым коллоидным зобом, если суммарный объем этих узлов не превышает 2,5 мл. Лечение следует проводить не менее 6 мес, в эти же сроки необходим контроль УЗИ за состоянием зоба (размеры, структура). При наличии узлов больше указанной величины консервативная терапия, как правило, не дает эффекта. Некоторые авторы [44, 45, 53] предлагают лечение тиреоидными гормона ми как дифференциально-диагностический прием, позволяющий отличить аденому от узлового кол лоидного зоба. По их мнению, при тиреоидной те рапии коллоидный зоб часто уменьшается или ис чезает полностью, а аденома слабо реагирует на эту терапию, хотя автономность аденомы в ряде случа ев относительна. Однако и хорошо дифференциро ванная аденокарцинома также может временно уменьшаться после приема тиреоидных гормо нов [73]. Н. Studer и соавт. [79] предложили следующие критерии в консервативном лечении МУЭЗ. - Т4 и Т3 эффективны в уменьшении размеров зоба после 6 мес наблюдения при адекватной до зировке. - Лечение с помощью Т4 можно считать успеш ным, если достигнуто уменьшение размеров зоба на 30%. Снижение более, чем на 30%, встречается редко, даже если удалось исключить тяжелую не достаточность йода. - Довольно умеренная ежедневная доза (50 мг Т3 или 100-200 мг Т4) достаточна для достижения лечебной цели при условии назначения этого лече ния на месяцы и годы. - Достоверное снижение размера многоузлово го зоба можно вначале ожидать у 50% пациентов. - Степень поглощения радиоактивного йода и снижение его содержания в процессе лечения на ходятся в прямой зависимости от реакции на гор мональную терапию. С. Л. Внотченко [12] считает, что при неболь ших размерах узлов при МУЭЗ и отсутствии дан ных, свидетельствующих об аденоме и аденокарци номе, больные нуждаются в консервативном лече нии тиреоидными препаратами и наблюдении эн докринолога. Перед лечением надо измерять уро вень ТТГ, который не должен быть "задавлен" при лечении во время добавления тиреотропин-рили- зинг-гормона, Если, несмотря на лечение, хотя бы один из узлов увеличился, то показано хирургиче ское лечение после проведения пункционной био псии. Почти все авторы сходятся во мнении о том, что ни один диагностический метод не дает 100% га рантии отсутствия РЩЖ на фоне МУЭЗ [12, 16, 24, 29, 34, 35, 36, 54, 55, 57, 76, 78, 82]. Лечение МУЭЗ практически всеми хирургами рассматривается в связи с проблемой РЩЖ. Дан ные о частоте РЩЖ при МУЭЗ если не противо речивы, то значительно отличаются друг от друга. Рак на фоне неизмененной ткани встречается в 54-62,1% случаев [2, 26, 37, 38, 44], на фоне узло вого зоба - в 15,8-25,3% [36], на фоне многоуз лового зоба - в 11,3-58,5% [36, 44]. Ранее суще ствовавшее мнение о том, что на фоне МУЭЗ рак наблюдается реже, большинство современных ис следователей подвергли сомнению [27, 33, 37]. Они указывают на более частую локализацию фокусов рака вне имеющихся узлов ЩЖ (от 83 до 91%). Рак в узлах развивается лишь в 16,5% наблюдений [30, 44]. По данным некоторых авторов [48, 50], в 40% наблюдений выявлены множественные опухолевые фокусы, в 8% - узлы мультицентрического рака (из разного типа клеток или различной гистологи ческой формы). Более частое выявление рака в зоб но-измененной железе, как утверждают Н. Ю. Бо- маш [3] и D. Sloan [78], не может считаться прояв лением его малигнизации, так как отсутствуют дос товерные промежуточные гистологические струк туры. Е. А. Балдина [8] считает, что клинически определяемая гиперплазия не является обязатель ным этапом канцерогенеза в ЩЖ. Если рак раз вился на фоне зоба или аденомы, это не означает, что он развился из этих образований. Хотя Р. Д. Ма кар [26] предлагает следующую схему трансформа ции узлов: фоновые патологические изменения (различные ф°Рмы зоба), далее - предраковые (дисплазия, папиллярная кистаденома) и, наконец, рак (в том числе малигнизация). Предраковые за болевания им выявлены у 5,1% больных с заболе ваниями ШЖ. О возможности малигнизации узлов сообщают и другие авторы [38, 44], что наблюдает ся в 10-24% случаев при гиперпластических про цессах ЩЖ. Если позиции авторов в патогенезе возникнове ния рака при МУЭЗ различны, то в отношении уве личения частоты РЩЖ при МУЭЗ в настоящее время мнения их едины. Проблема хирургического лечения МУЭЗ рассматривается в трех аспектах: показания к оперативному лечению, выбор объема вмешательства, профилактика рецидивов заболева ния и осложнений. В отношении многоузлового зоба показания к оперативному лечению ограниче ны у одних авторов и более радикальны у других. Наиболее частыми показаниями к оперативному лечению при МУЭЗ являются увеличение узлов при динамическом наблюдении, появление новых узлов, сдавление органов шеи (компрессионный синдром), радиоактивное облучение головы и шеи в анамнезе [5]. В. М. Друянов [19] включает сюда и косметические показания. J. Beaugie [53] считает, что в конечном счете косметический дискомфорт и признаки сдавления органов шеи опухолью ЩЖ определяют лечение, а не опасность малигнизации. Некоторые авторы полагают, что показанием к оперативному лечению МУЭЗ является наличие "холодных" узлов [17, 22], поскольку каждый "хо лодный" узел следует рассматривать как потенци альную злокачественную опухоль. Хирургическое лечение показано, если имеются указания на нали чие аденомы (любого строения) или очагов адено- матоза в многоузловом коллоидном зобе [4, 36, 44, 64]. М. П. Черенько [49] с учетом мнения о том, что МУЭЗ (особенно у женщин старше 50 лет) редко озлокачествляется, считает возможным чаще при менять консервативное лечение при отсутствии компрессионного синдрома. И. С. Брейдо [5] так же считает, что при МУЭЗ, если он существует многие годы и заметно не увеличивается, показана консервативная терапия, так как радикальная опе рация приводит к гипотиреозу. В .настоящее время существуют 2 полярные точ ки зрения в отношении объемов оперативного вме шательства при различных формах МУЭЗ. Одни авторы считают, что операция должна быть макси мально радикальной, другие придерживаются ща дящих, органосохраняющих операций. Сторонни ки первого мнения указывают на возрастающую частоту РЩЖ, в том числе и микрокарцином. По данным литературы, РЩЖ диаметром менее 1 см на фоне зобно-измененной ткани ЩЖ встречается в 2,8-35,6% наблюдений [8, 20, 37, 43]. В связи с этим мнением МУЭЗ должен оперироваться как можно раньше при подозрении на опухолевый процесс по онкологическим принципам. Вместе с тем значительное число эндокринных хирургов [1, 2, 5, 27, 32, 50, 57, 65, 74] считают, что подход дол жен быть ориентированным на экономные резек ции ЩЖ. Н. А. Амирова [2] считает, что органосо храняющие операции должны применяться даже при РЩЖ. Данный подход диктуется тем, что при увеличении объема операции возрастает количест во осложнений [9, 32, 80]. Послеоперационный ги потиреоз при удалении большого объема ткани стимулирует возникновение рецидива при отсутст вии адекватной заместительной терапии [5]. В. О. Бондаренко и Т. И. Коваленко [4] отмечают, что значительная частота послеоперационного ги потиреоза (до 78,5%) в первую очередь связана с малым объемом оставляемой ткани во время опе рации и наличием аутоиммунных процессов в же лезе. М. П. Черенько и соавт. [49] и А. Д. Макаров [27] считают, что операция должна быть радикаль ной, но при этом хирург должен стремиться сохра нить максимальный объем неизмененной ткани. А. Ф. Романчишен [36], оценивая многолетний опыт работы одной из ведущих клиник страны (около 10 000 операций), пришел к выводу, что "своевременно выполненное в специализирован ном учреждении оперативное вмешательство при доброкачественных заболеваниях ЩЖ является незаменимым безопасным лечебным мероприяти ем, предупреждающим появление фокусов злока чественного роста, компрессию органов шеи и сре достения, а также обеспечивающим хорошие функциональные и косметические результаты". A. А. Абдужалилов [1] при МУЭЗ производит энук леацию и другие щадящие операции на фоне по слеоперационной тиреоидной терапии, адекват ность которых вызывает сомнения. С учетом значительной частоты РЩЖ в послед ние годы в литературе [28, 38, 49, 80] все чаще пред лагают более расширенные резекции ЩЖ. При на личии узлов в одной доле в зависимости от их ве личины и характера поражения выполняли расши ренную или субтотальную резекции либо гемити реоидэктомию. При одиночных узлах в обеих долях рекомендуют проводить расширенную резекцию с оставлением неизмененных участков массой 5-6 г. B. В. Варламова [9], учитывая большой процент ре цидивов (25-40%) при коллоидном в разной сте пени пролиферирующем зобе, ситает необходи мым проведение более радикальных операций и у этих больных. Она полагает, что при различных морфологических формах МУЭЗ в послеопераци онном периоде продолжается кистозно-узловая де генерация, и объем резекции (кроме экстирпации) неадекватен. Учитывая вышесказанное, при МУЭЗ операция должна быть радикальной и одновременно эндок ринологически щадящей, в зависимости от его морфологическом формы. V. Middlesworth [81] считает, что объем хирургического вмешательства при МУЭЗ должен быть строго индивидуален. В последние годы появляются работы, где проводит ся более четкая дифференцировка понятия много узлового зоба, и на основании этого определяется объем операции [10, 20, 25]. Некоторые исследова тели, учитывая объективные трудности цитологи ческой дифференцировки аденомы и рака, счита ют, что при аденомах необходимо выполнять опе ративное вмешательство безотлагательно и ради кально [6-8]. Нет единого мнения и о необходимости повтор ной операции после расширенной операции на ЩЖ, если при плановом гистологическом иссле довании на фоне МУЭЗ выявлен высокодиффе ренцированный РЩЖ I-II стадии. В литературе имеются 2 противоположных мнения по этому во просу. Одни авторы [10, 18, 37, 44] настаивают на обязательном полном удалении доли, в которой ло кализовалась опухоль, с использованием экстра- фасциальной методики. Основанием к избранию такой тактики послужили наблюдения, при кото рых выявили остаточные опухоли у значительного числа детей [ 18]. Другие авторы [1,5] отрицают не обходимость выполнения повторных операций, да же если использовалась интрафасциальная резек ция ЩЖ и была оставлена ткань ЩЖ со стороны злокачественного процесса (при отсутствии мета стазирования в регионарные лимфатические узлы и прорастания опухоли в капсулу ЩЖ). При по вторных операциях увеличивается частота после операционных осложнений. По данным F. Cetani [58], число больных, у которых повторная опера ция на ЩЖ заканчивается трахеостомией, дости гает 6%. Вопрос о возможности сохранения части доли ЩЖ при неадекватном оперативном вмешательст ве при высокодифференцированном РЩЖ I-II стадии является предметом дальнейшего изучения. Несмотря на развитие хирургии ЩЖ, все же имеет место значительное число рецидивов заболе вания. Частота рецидивов при МУЭЗ, по данным разных авторов, составляет от 2,3 до 15%. Рецидивы МУЭЗ возникают при интенсивной регенерации и послеоперационной гиперплазии ЩЖ (истинный рецидив) - 30% всех рецидивов, а также при нерадикальности предыдущей операции (ложный рецидив) - 70% [75, 78, 80]. A. La Gamma и соавт. [70] на основе анализа причин рецидивов выделили следующие факторы риска: 1. Возраст старше 50 лет (р = 0,01). 2. Наследственная предрасположенность (р = 0,04). 3. Наличие множества узлов в одной доле (р = 0,0002). 4. Диффузное и двустороннее распространение узлов (р = 0,02). 5. Атипичная резекция железы без пересечения перешейка (р = 0,0001). 6. "Теплые" узлы на сканограмме (р = 0,01). По данным многих авторов, в 17% наблюдений при рецидивах выявляется коллоидный зоб. И. А. Шухгалтер и соавт. [51] в 68,6% наблюдений выявили аденоматозный зоб. Большинство авторов считают, что наименьшее число рецидивов наблюдается при расширенных операциях с удалением значительного количества тиреоидной ткани. Так, по данным G. Ronga и S. Giri [75], при энуклеации узлов рецидив возникает в 47,4% наблюдений, при гемиструмэктомии - в 37%, при субтотальной резекции ЩЖ - в 23%. Од нако расширение оперативного вмешательства приводит к увеличению числа осложнений, таких как кровотечение во время операции и в послеопе рационном периоде, повреждение гортанных нер вов, послеоперационный гипотиреоз и гипопара тиреоз. Одним из специфических осложнений при операциях на ЩЖ является повреждение гортан ных нервов. Частота повреждения гортанных нер вов при операциях на ЩЖ колеблется от 0,3 до 2,1% [14]. Риск повреждения гортанных нервов возрастает с увеличением объема операции. Частота послеоперационного гипопаратиреоза, по данным литературы [5, 76], составляет от 0,1 до 4,5%. Большинство авторов отмечают, что после лю бых операций на ЩЖ в 0,8-50% наблюдений воз никает гипотиреоз, причем в ранние сроки после операции он реже, а с годами встречается чаще [5, 75]. В. П. Фесенко [46] при МУЭЗ (без уточнения морфологической формы) отмечает гипотиреоз в 0,2% наблюдений. Л. Ф. Винник [11] не обнаружил гипотиреоза ЩЖ ни у одного больного после суб тотальной резекции ЩЖ и рекомендует эту опера цию как оптимальный объем вмешательства. Поданным В. И. Мамчич [28], удаление значи тельной части ЩЖ у больных с МУЭЗ приводит к повышению базального уровня ТТГ, что свидетель ствует о наличии тиреоидной недостаточности. В связи с этим с целью профилактики рецидива ре комендуется терапия тиреоидными гормонами. По данным большинства авторов, длительность тирео идной терапии зависит от многих факторов и в пер вую очередь определяется объемом оперативного вмешательства [9, 44, 45, 51, 75]. В. М. Сегалов и соавт. [40] предрасполагающим фактором для раз вития гипотиреоза считают наличие лимфоидной инфильтрации тиреоидной стромы. Значительный разброс данных о частоте осложнений и последст виях операций по поводу различных морфологиче ских форм МУЭЗ определяется отсутствием четко го разграничения зоба по клинико-морфологиче ским формам (кистозно-коллоидный зоб, адено мы, раки, хронический аутоиммунный тиреоидит). На основании вышеизложенного следует, что оценка эффективности радикальных и органосо храняющих операций на ЩЖ с точки зрения отда ленных результатов неоднозначна, а подчас проти воречива. Поэтому по-прежнему обоснованным является поиск оптимальной тактики лечения больных с МУЭЗ. В послеоперационном и отда ленном периоде пациент должен наблюдаться и ле читься под контролем эндокринолога.

Список литературы

1. Абдужалилов А. А. // Вестн. хир. - 1988. - №12. - С. 92-93.

2. Амирова Н. М., Родниковский В. Б., Солдатов Ю. П. // Пробл. эндокринол. - 1989. - Т. 3, № 4. - С. 28-29.

3. Бомаш И. Ю. Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. – М., 1981.

4. Бондаренко В. О. Комплексная экспресс-диагностика и тактика хирургического лечения заболеваний щитовид ной железы: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М.,: 1994.

5. Брейдо И С. Хирургическое лечение заболеваний щито видной железы. - Л., 1979.

6. Бронштейн М. Э., Макаров А. Д., Артемова А. М. и др. // Пробл. эндокринол. - 1994. - № 2. - С. 36-39.

7. Бронштейн М. Э. // Там же. - 1997. - № 3. - С. 30-38.

8. Волдина Е. А. Заболевания щитовидной железы. - М., 1993.

9. Варламова В. В., Акулинин А. Т. // Вести, хир. - 1982. - № 4. - С. 13-15.

10. Ветшев П. С., Шкроб О. С., Кузнецов Н. С. и др. // Хирургия. - 1998. - № 2. - С. 4-8.

11. Винник Л. Ф. II Актуальные вопросы эндокринологии: Материалы науч.-практ. конф. - СПб., 1993. - С. 37-38.

12. Внотченко С. Л., Океанова Т. А., Бронштейн М. Э. и др. // Пробл. эндокринол. - 1993: - Т. 39, № 6. - С. 30-33.

13. Герасимов Г. А., Гутекунст В. Ц Там же. - 1992. - Т. 38, № 6. - С. 26-27.

14. Гоч Е. М., Темников А. И., Толстокоров А. С., Мигаль Л. А. // Тезисы IV съезда эндокринологов. - Уфа, 1995. - С. 207-208.

15. Двойрин В. В., Аксель Е М., Трапезников Н. Н. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1993 г. - М„ 1995.

16. Дедов И. И., Герасимов Г. Я., Гончаров Г. Ф. Алгоритмы диагностики, профилактики и лечения заболеваний щито видной железы. - М., 1994.

17. Демин Л. Д., Моторина Т. А. // Ультразвуковая диагностика и дополнительные исследования: Тез. докл. на 5-й ме ждународной конф. - М., 1995. - С. 7.

18. Демидчик Е. П., Цыб А. Ф., Лушников Е. Ф. Рак щитовидной железы у детей. - М.. 1996.

19. Друянов Б. М. Ц Вестн. хир. - 1982. - № 5. - С. 50-53.

20. Заболевания щитовидной железы // Ветшев П. С., Мельниченко Г. А., Кузнецов Н. С. и др. - М., 1996.

21. Имшинецкий П. В. Ультразвуковое исследование в диагностике и лечении заболеваний щитовидной железы: Дис. ... канд. мед. наук. - Киев, 1991.

22. Кандрор В. И., Рахматуллин И. Г., Субхангулов 3. М. // Тезисы IV съезда эндокринологов. - Уфа, 1995. - С. 68-70.

23. Касаткина Э. И., Шилин Д. Е., Машковская А. Н., Пыков М. И. // Пробл. эндокринол. - 1993. - Т. 39, № 5. - С. 22-26.

24. Краснова С. А. Сравнительная оценка инструментальных методов исследования в диагностике и лечении различных заболеваний щитовидной железы: Дис. ... канд. мед. наук. - Алма-Ата, 1990.

25. Кузнецов Н. С. // Лечение и профилактика эутиреоидного зоба: Материалы городской конф. эндокринологов. - М., - С. 152.

26. Макар Р. Д. Диагностика и хирургическое лечение зоба при его озлокачествлении: Автореф. дис. ... канд. мед. на ук. - Львов, 1989.

27. Макаров А. Д. Многоузловой эутиреоидный зоб: вопросы патогенеза и лечения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М„ 1993.

28. Мамин В. И., Сиваченко Т Л., Погорелов А. В. Ц Хирургия. - № 7-8. - С. 68-70.

29. Мирходжаев А. X., Мазук М. А. // Пробл. эндокринол. - Т. 36, N 1. - С. .29-31.

30. Михайлов К). М., Абрамова Ф. А., Димова М. И., Бессонов В. В. // Там же. - 1980. - Г. 26, № 5. - С. 22-26.

31. Никитина 11 И. Цитологический метод в диагностике рака и некоторых нераковых поражений щитовидной железы: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1972.

32. Павлов А. В., Доборджгинидзе Т. Р., Миро Т. Л., Александров Ю. К. // Пробл. эндокринол. - 1993. - № 5. - С. 49-51.

33. Паршин В. С. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы (по данным клинических и скринин говых исследований): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Обнинск, 1994.

34. Пурижанский И. И., Огнева Т. В., Митьков В. В., Кадыров К. У. // Мед. техника. - 1992. - № 6. - С. 10-11.

35. Путина Т. В. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография в комплексной диагностике заболеваний щитовидной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1994.

36. Романчишен А. Ф. Диагностика и обоснование хирургической тактики лечения новообразований шитовидной железы: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Л.. 1989.

37. Романчишен А. Ф., Романчишена Е. С. // Пробл. эндокри нол. - 1992. - Т. 38, № 6. - С. 27-29.

38. Романчишен А. Ф. Клинико-патогенетические варианты новообразований шитовидной железы. - СПб., 1992.

39. Севостьянова Т. Ю. // Ультразвуковая диагностика и до полнительные исследования: Тез. докл. 5-й международ ной конф. - М., 1995. - С. 20.

40. Сегалов В. М., Фесенко В. Л., Лвеников А. А. // Хирургия. - 1966. - № 9. - С. 70-73.

41. Стаикявичус В. П., Мирходжаев А. X., Станкявичус К. В. // Пробл. эндокринол. - 1990. - Т. 36, № 2. - С. 8-11.

42. Струков Л. И., Серов В. В. Патологическая анатомия. - М„ 1993. - С. 432.

43. Тан Г. X., Гариб X. // Ann. Intern. Med. - 1997. - Vol. 126. - P. 226-231.

44. Трофимов E. И., Битюцкий П. И. Узловые образования и рак щитовидной железы; диагностика, лечение, реабилитация. - М., 1997.

45. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы / Цыб А. Ф., Паршин В. С., Нестако Г. В. - М., 1997.

46. Фесенко В. П. Актуальные вопросы патогенеза и хирургического лечения различных форм зоба: Автореф. дис. ... д- ра мед. наук. - М., 1981.

47. Филатов А. А. Комплексная лучевая диагностика заболеваний щитовидной железы в диспансерных и клинических условиях: Дис. ... д-ра мед. наук. – М., 1990.

48. Хмельницкий О. К. // Тезисы IV съезда эндокринологов. - • Уфа, 1995. - С. 200-203.

49. Черенько М. Л, Черенько С. М., Игнатрвский Ю. В. // Клин. хир. - 1989. - № 12. - С. 3-6.

50. Шапошников В. М. // Арх. пат. - 1991. - Т. 53, вып.1. - С. 23-27.

51. Шукгалтер И. А. // Хирургия. - 1990. - № 4. - С. 35-41.

52. Ямасита С., Ито М. Ц Фонд содействия развитию здравоохранения им. Сасакава. - М., 1996. - С. 18-19.

53. Beaugie J. Principles of the Thyroid Surgery. - Oxford, 1975.

54. Boey J. H, // Common Problems in Endocrine Surgery I Ed. J. A. van Heerden. - Chicago, 1989. - P. 42-48.

55. Brokljacic B., Cuk V., Tomic-Brzac H. et al. //J. Clin. Ultra sound. - 1994. - Vol. 22, N 2. - P. 71-76.

56. Cady B. // Common Problems in Endocrine Surgery / Ed. J. A, van Heerden. - Chicago, 1989. - F. 60-64.

57. Carpi A., Toni M. G., Di Coscio G. et al.// Thyroid Clin. Exp. - Vol. 3, N 1. - P. 17-23.

58. Cetani F., Giardina S., Miccoli P. et al. // J. Endocrinol. In vest. - 1993. - Vol. 16, N 6. - Suppl. 2. - P. 34.

59. De-Micco C., Vasko V., Garcia S. et al. // Surgery. - 1994. - Vol. 116, N 6. - P. 1031-Г-1035. '

60. Delorme S. // Bildgebung. - 1993. - Bd 60, N 4. - S. 267-272.

61. Delbridge L., Lean C. L., Russell P. et al. // WId J. Surg. - 1994. Vol. 8, N 4. - P. 512-517.

62. Djurica S., Djordjevic D., Sinadinovic J. // Exp. Clin. Endocri nol. - 1992. - Vol. 99, N 3. - P. 137-142.

63. Perone D., Mdrzullo P., Colao A. et al. // J. Endocrinol. Invest. - 1996. - Vol. 19, N 5 - Suppl. - P. 22.

64. Gal I., Solymosi T., Lukacs Gy. // 36-th World Congress of Surgery: Abstracts Book. - Lisbon, 1995. - P. 197.

65. Gharib H. // Common Problems in Endocrine Surgery // Ed. J. A. van Heerden. - Chicago, 1989. - P. 38-41.

66. Gimondo P., Mirk P., Messina G. et al. // Minerva Med. - Vol. 84, N 12. - P 671-6.80.

67. Gordon D. L., Wagner R., Dillehay G. L. // Clin. Nucl. Med. - 1993. - Vol.' 18, N 6. - P. 495-497.

68. Imura H., Fucata J. // Eur. J. Endocrinol. - 1994. - Vol. 130. - P. 32-37.

69. Koch R., Hulsewede R.. Feifel G. // Akt. Chir. - 1989. - Bd 24, N 2. - S. 58-6L.

70. La Gamma A., Letoqiiart J. P., Kunin N. et al. // J. Chir. (Par is). - 1994. - Vol. 131, N 2. - P. 66-72.

71. Morayati S. J., Freitas J. E. // Fam. Pract. Res. J. - 1991. - Vol. 11, N 4. - P. 379-3.86.

72. Morita T., Tomai H. // J. Clin. Endocrinol. - 1989. - Vol. 2. - P. 227-230.

73. Namba H., Matsuo К, Fagin J. F. // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 86, N 1. - P. 120-125.

74. Reeve J. S. // Common Problems in Endocrine Surgery / Ed. J. A. van Heerden. - Chicago, 1989. - P. 114-118.

75. Ronga G., Giri S. // Ital. J. Surg. Sei. - 1989. - Vol. 19, N1. - P. 57-61.

76. Shaha A, R., Dimaio T., Webber C., Jaffe В. M. 11 Surgery. - Vol. 108. - P. 964-971.

77. Sisson J. C. // J. Clin. Amer. - 1989. - Vol. 18, N 2. - P. 359-387.

78. Sloan D. A., Schwartz R. W., McGrath P. C., Kenady D. E. // Curr. Opin. Oncol. - 1995. - Vol. 7, N 1. - P. 47-55.

79. Snider H., Gerber H., Peter H. J. // Endocrinology. - New York, 1991. - P. 280-362.

80. Sttgenoya A., Masuda H., Komatsu M. et al. // Br. J. Surg. - Vol. 79, N 5.- P. 404-406.

81. The Thyroid Gland. A Practical Clinical Trietise. / Ed. J. Van Middlesworth. - Chicago; London, 1986.

82. Wiersinga W. M. // Eur. J. Endocrinol. - 1995. - Vol. 132. N 6.- P. 661-662.


Об авторах

В. В. Воскобойников

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


В. Э. Ванушко

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Л. М. Артемова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Т. В. Солдатова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Н. С. Кузнецов

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Рецензия

Для цитирования:


Воскобойников В.В., Ванушко В.Э., Артемова Л.М., Солдатова Т.В., Кузнецов Н.С. Диагностика, тактика и хирургическое лечение больных с многоузловым эутиреоидным зобом. Проблемы Эндокринологии. 2001;47(2):5-12. https://doi.org/10.14341/probl11403

For citation:


Voskoboinikov V.V., Vanushko V.E., Artemova A.M., Soldatova T.V., Kuznetsov N.S. Diagnosis, strategy, and surgical treatment of patients with multinodular euthyroid goiter. Problems of Endocrinology. 2001;47(2):5-12. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11403

Просмотров: 228


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)