Диагностика первичного гиперальдостеронизма

Первичный гиперальдостеронизм (ГП) - клинический синдром, развивающийся в результате избыточной продукции альдостерона корой надпочечников и проявляющийся низкорениновой гипокалиемической артериальной гипертензией (АГ), которая не зависит от нормальной ренин-ангиотензиновой регуляции. Впервые АГ, сопровождающаяся гиперпродук цией альдостерона, в сочетании с опухолью коры надпочечников была описана Джеромом Конном в 1954 г. [18, 19]. Он достаточно полно описал 145 случаев этого заболевания, включая клиническую картину и метаболические нарушения, на которые и по сей день опирается диагностика ПГ [20, 21]. На настоящий момент нет единой, общеприня той классификации синдрома ПГ. По нозологиче скому принципу выделяют: 1. Одиночную альдостеронпродуцирующую аде ному (АПА) надпочечника (включая редко встре чающуюся ангиотензин II (или ренин)-чувстви- тельную АПА). 2. Идиопатический гиперальдостеронизм - ИГ (двусторонняя гиперплазия надпочечников с мик ро- или макронодулярными изменениями или без таковых). 3. Одностороннюю надпочечниковую гиперпла зию (первичную надпочечниковую гиперплазию). 4. Глюкокортикоидподавляемый гиперальдосте ронизм •- ГПГ (дексаметазонподавляемый .гипе ральдостеронизм, глюкокортикоидзависимый ги перальдостеронизм, семейный гиперальдостеро низм I типа). 5. АПА: а) надпочечниковую; б) вненадпочечни- ковую. Существуют также классификации ПГ по ана томическому и патофизиологическому принципам. Анатомически могут быть выделены опухолевые формы ПГ (аденома и карцинома надпочечников и эктопические неоплазии) и неопухолевые (одно сторонняя и двусторонняя гиперплазия надпочеч ников, ГПГ). По патофизиологическому принципу выделяют ангиотензин II (или ренин)-чувствитель ные и ангиотензин П-нечувствительные формы. Установить истинную частоту различных форм ПГ довольно сложно, что связано, с использованием различных диагностических критериев. В табл. 1 представлена относительная распространенность вариантов синдрома ПГ по данным разных ав торов. Данные о частоте ПГ в общей структуре причин АГ достаточно противоречивы, что отражает неод нородность этого синдрома и отсутствие четких критериев диагностики его вариантов. В большин стве руководств, изданных в 60-80-х годах, указы вается цифра 0,5-2%. В настоящее время, по мне нию большинства исследователей, она не отражает реальной, значительно большей распространенно сти ПГ. Пересмотр таких представлений необхо дим по следующим причинам, которые в то же вре мя можно рассматривать в качестве факторов ги подиагностики ПГ. 1. Длительное время считалось, что уровень ка лия более 3,5 ммоль/л исключает диагноз ПГ. В дальнейшем было установлено, что существует нормокалиемический вариант ПГ, а АГ в сочета нии с гипокалиемическим алкалозом, спонтанным или индуцированным диуретиками, характеризует в основном тяжелые формы ПГ. 2. Широкое использование диуретиков в про шлом для лечения АГ повышало выявляемость ПГ, поскольку диуретики провоцировали гипокалие мию при латентных формах заболевания. С появ лением новых гипотензивных препаратов диурети ки стали использоваться реже, что привело к сни жению частоты и тяжести гипокалиемии у больных с АГ и, таким образом, уменьшению частоты вы явления ПГ. 3. Открытие новых вариантов АГ, в патогенезе которых доминирует нарушение ренин-ангиотен- зин-альдостероновой системы. R. Gordon и соавт. обследовали 199 пациентов с "эссенциальной гипертензией" (ЭГ) и нормокалие- мией и пришли к выводу о том, что частота ПГ сре ди них составляет от 5 до 15% [35]. Принимая во внимание эти цифры, гиперальдостеронизм нельзя Таблица 1 Распространенность различных форм синдрома ПГ (в % от об щего числа случаев ПГ) Нозологическая форма J. Irony и со авт. [42] F. Mantero и соавт. [53] Young, Hog an (1994) АПА 57 54 64 Ангиотензин П-чувстви- тельная АПА 3 1,7 - ИГ 35 41 32 Односторонняя надпочеч- никовая гиперплазия 5 0,8 < 2 ГПГ < 1 1.5 < 2 Карцинома надпочечников < I < 1 < 1 Об шее количество случаев ПГ 154 115 - назвать редкой причиной АГ. Принципиальными причинами выделения синдрома ПГ, а также необ ходимости разработки оптимальных критериев его диагностики и лечения являются потенциальная излечимость заболевания (резекция опухоли, на значение патогенетической терапии при неопухо левых формах); развитие специфических (не свя занных с АГ) осложнений ПГ: альдостерониндуци- ровакнр.й гипертрофии миокарда, осложнений ги покалиемии. Пациенты с ПГ, помимо риска развития ослож нений, обусловленных АГ как таковой, имеют вы сокий риск развития специфического для гипе ральдостеронизма осложнения - альдостерон ин дуцированной гипертрофии миокарда [23]. В экс периментах на животных были четко разграничены гипертрофия и фиброз миокарда, вызванные из бытком альдостерона и обусловленные АГ. При снижении АД у животных с помощью гипотензив ных препаратов продолжалось влияние альдостеро на на сердце и гипертрофия миокарда не уменьша лась [32]. Таким образом, нормализация АД без снижения уровня альдостерона может привести к развитию сердечно-сосудистых осложнений. В ди агностике синдрома ПГ необходимо выделить 3 этапа: 1) скрининговое обследование пациентов с АГ для исключения ПГ; 2) диагностику синдрома ПГ; 3) диагностику нозологической формы ПГ. В клинической картине ПГ можно выделить 2 основные группы симптомов. К 1-й группе можно отнести проявления и осложнения АГ, 2-я группа симптомов более специфична и обусловлена гипо калиемией. Здесь выделяют почечные и нейромы шечные симптомы. К нейромышечным расстрой ствам относят мышечную слабость, утомляемость, мышечные судороги. Клиническими проявления ми дистрофии почечных канальцев, развившейся на фоне гипокалиемии, являются полиурия, поли дипсия, никтурия. Достаточно постоянным при знаком ПГ считается щелочная реакция мочи. Клинически выраженная гипокалиемия встречает ся достаточно редко и свидетельствует о необрати мых изменениях в почках и сердечно-сосудистой системе. Среди всех пациентов с АГ необходимо выде лить группу, у которой ПГ наиболее вероятен. В эту группу входят пациенты с АГ в сочетании с гипо калиемией; пациенты, у которых АГ сопровожда ется мышечной слабостью, парестезиями, сниже нием концентрационной функции почек; молодые пациенты; пациенты с семейным анамнезом АГ; Табли ца 2 Влияние гипотензивных препаратов на секрецию ренина и альдо стерона Препараты Секреция ренина Секреция альдостерона р-Адреноблокаторы Ингибиторы АПФ Диуретики Миноксидил Подавляют Стимулируют То же Подавляют То же Стимулируют То же больные с тяжелой АГ; пациенты с рефрактерной к лечению АГ. Предложение некоторых исследователей, опре делять, помимо уровня калия и натрия, активность ренина плазмы (АРП) у всех пациентов с АГ в ка честве скрининга на ПГ [46] не получило всеобще го одобрения. Во-первых, проводить это исследо вание абсолютно всем пациентам - экономически не оправдано, а во-вторых, для достоверного опре деления АРП кровь должна быть взята с соблюде нием определенных условий (пациент находится в положении лежа, кровь берут в пробирку с анти коагулянтом, сразу центрифугируют, отдельную плазму замораживают и доставляют в лаборато рию), что не подходит для амбулаторного обследо вания. Кроме того, за 2-3 неддо исследования не обходимо отменять проводимую гипотензивную терапию, поскольку эти лекарственные препараты могут изменять АРП и концентрацию альдостерона плазмы (КАП) в обоих направлениях (табл. 2). На это время обычно назначают клофелин или другие препараты центрального действия. Спонтанное однократное исследование уровня альдостерона также не может служить скрининго вым методом в диагностике ПГ. Этот показатель должен исследоваться и интерпретироваться толь ко в сочетании с АРП. Кроме того, следует учиты вать, что как у здоровых людей, так и у пациентов с АПА секреция альдостерона подчиняется опреде ленному циркадному ритму [40, 45]. И, наконец, тяжелая гипокалиемия сама по себе заметно умень шает синтез альдостерона и может препятствовать возникновению гиперальдостеронемии [65]. Экскреция альдостерона с мочой Определение в моче кислотолабильных метабо литов альдостерона или 18-оксоглюкуронида не является достаточно чувствительным параметром, так как они составляют только 8-12% его метабо литов [29]. Эти показатели находились в пределах нормы у значительной части пациентов с ПГ [41, 68]. Диагноз у них был установлен с помощью дру гих критериев, включая определение уровня тетра гидроальдостерона, на который приходится 30% всех метаболитов альдостерона [29, 41]. Определе ние уровня тетрагидроальдостерона является дос таточно чувствительным методом диагностики ПГ, но это исследование недоступно большинству ла бораторий. Для установления диагноза синдрома ПГ (без указания на его конкретные формы) используется исследование соотношения уровней АРП и КАП, а также проведение ряда динамических тестов (с фи зиологическим раствором, флудрокортизоном и др.). Отношение КАП к АРП При ПГ увеличиваются секреция альдостерона и задержка в организме натрия. Увеличение объема циркулирующей плазмы приводит к подавлению секреции ренина почкой и уменьшению активно сти ренина плазмы. В 1981 г. Hiramatsu предложил измерять отношение КАП к АРП. Это соотноше ние более постоянно, чем каждый из показателей в отдельности, оно менее зависимо от количества на трия в пище, приема лекарственных препаратов, циркадных ритмов, положения человека [51]. В исследовании К. Hiramatsu и соавт. (1981) у 323 пациентов с ЭГ отношение КАП (в мг/л) к АРП (в мг/л/ч) составило менее 200 (0,55, если альдо стерон выражен в нмоль/л) и оставалось в этих пределах при приеме гидралазина, метилдопы и 0- адреноблокаторов. У 13 пациентов уровень альдо стерона превышал 200 мг/л (0,554 нмоль/л), у 9 из них (с позднее доказанной АПА отношение КАП/ АРП составило более 750 (2,07) [40]. Таким обра зом, значение отношения КАП/АРП более 750 с высокой вероятностью свидетельствовало о нали чии АПА. В исследовании, проведенном D. Lyons и соавт. (1983), отношение КАП (в нг/дл)/АРП было менее 50 у 9 здоровых лиц и у всех, кроме 1, из 10 паци ентов с ЭГ, но более 50 у всех, кроме 1, из 7 боль ных с АПА и у 5 - с ИГ. Через 2 ч после приема 25 мг каптоприла это соотношение уменьшалось у всех пациентов с нормальным давлением и у паци ентов с ЭГ и оставалось выше 50 у всех пациентов с АПА и у всех, кроме 1, - с ИГ [49]. S. Hamlet и соавт. (1985) обследовали 34 паци ента, у 18 из которых ПГ был подтвержден (12 - с АПА, 4 - с ИГ, 2 - с ГПГ). Отношение КАП (в нг/ дл)/АРП у этих пациентов колебалось от 25 до 667. У здоровых лиц диапазон этого показателя соста вил от 3,3 до 21. Позже, на. основе опыта повсе дневного использования этого теста как скринин гового авторы подняли пороговый уровень показа теля КАП/АРП с 25 до 30 и среди 199 пациентов с АГ и нормокалимией выявили 40, у которых отно шение КАП/АРП превышало вышеуказанные цифры; у 15 из них позже был установлен оконча тельный диагноз ПГ [37]. В исследовании Т. McKenna и соавт. (1991) по казатель КАП (в пкмоль/л)/АРП у 98 здоровых добровольцев не превышал 950. Напротив, 10 па циентов с ПГ (включая 2 с АПА и 4 с ИГ) имели данное отношение более 950 [51]. J. Blumenfeld и соавт. (1994) при обследовании 82 пациентов с ПГ только у 3 обнаружили показа тель КАП (в нг/дл)/АРП менее 50 (2 пациента с АПА и 1 - с ИГ). Среди пациентов с ЭГ этот по казатель был выше 50 только у 2 [8]. Таким образом, отношение КАП/АРП, особен но когда КАП находится в пределах нормы [49], представляется простым и надежным скрининго вым тестом в диагностике ПГ [35]. Этот тест явля ется достаточно чувствительным для отличия ПГ от ЭГ, но не позволяет проводить дифференциальный диагноз различных вариантов ПГ (табл. 3). Необходимо обратить внимание на возмож ность ложного повышения отношения КАП/АРП у пациентов с почечной недостаточностью (у 5 из 17 пациентов, по данным Т. McKenna и соавт. [51]). Исследование может дать ложноположительные результаты и при лечении (З-адреноблокаторами или диуретиками, а также при введении больших доз калия, что ведет к стимуляции биосинтеза аль достерона и снижению АРП [65]. Ложноотрица тельные результаты могут быть получены при на значении ингибиторов АПФ и, возможно, антаго нистов кальция. Динамические тесты Динамические тесты, применяемые для диагно стики ПГ, преследуют в основном 2 цели: проде монстрировать автономность секреции альдостеро на; выявить полное или частичное подавление сек реции ренина. Тесты, демонстрирующие автономность секреции альдостерона 1. Тест с инфузией физиологического раствора (тест с нагрузкой натрием). У пациентов с ПГ уровень натрия плазмы, несмотря на высокую концентрацию альдостерона, как правило, не превышает верхней границы нормы (феномен "ускальзывания"). В норме при внутривенном введении физиологического раствора уровень альдостерона снижается. При ПГ нагрузка натр ием не приводит к соответствующему снижению КАП [41]. Наиболее распространен следующий протокол теста: пациенту, находящемуся в горизонтальном положении, на протяжении 4 ч вводят 2 л 0,9% рас твора NaCL (500 мл в час), после чего исследуют КАП. Показатели КАП выше 5-10 нг/дл (138-276 пкмоль/л) свидетельствуют об автономности сек реции альдостерона [41, 68]. Необходимо отметить, что у пожилых пациен тов и пациентов с тяжелой гипертензией тест сле дует проводить с большой осторожностью, учиты вая возможные осложнения со стороны сердечно сосудистой системы. Этот тест позволяет диагно стировать ПГ, но с его помощью нельзя дифферен цировать АПА и ИГ. 2, Тест с 9а-фторкортизолом (флоринеф, корти- нефф, 9a-FF). Принцип этого теста аналогичен предыдущему, только в данном случае задержка на трия в организме провоцируется назначением пре парата с мощным минералокортикоидным эффек том - 9а-фторкортизола (9a-FF) [35, 62]. Раньше с этой целью использовали дезоксикортикостерона ацетат [5]. В течение 3 дней пациент принимает 9a-FF по 1 мг вдень. Эта доза по минералокортикоидной ак тивности превышает суточную секрецию альдосте рона в 10 раз. КАП выше 5 нг/дл (или 138 пмоль/л) свидетельствует об автономности секреции альдо стерона. Некоторые авторы предлагают использовать 9а- FF в дозе 0,4 мг/сут (по 0,1 мг через каждые 6 ч) с аналогичными результатами супрессии альдосте рона. Необходимо отметить, что этот тест прово дится на фоне диеты с повышенным содержанием натрия. Кроме того, пациенты должны получать препараты калия, для того чтобы не усугублять ги покалиемию. Противопоказанием к проведению этого теста, как и теста с физиологическим раство- Таблица 3 Пороговый уровень отношения КАП/АРП (в мг/л/ч) для диагно стики ПГ Источник Отношение КАП/АРП единицы измерения КАП по данным раз ных авторов мг/л пг/дл нмоль/л нмоль/л К. Hiramatsu и соавт. [40' 750 75 208! 2,08 D. Lyons и соавт. [49] 500 50 1385 1,38 S. Hamlet и соавт. [37] 300 30 831 0,83 Т. McKenna и соавт. [51] 343 34 950 0,95 .1. Biumenfeld [8] 500 50 1385 1,38 ром, является тяжелая гипертензия, особенно у по жилых пациентов. 3. Тест с каптоприлом. Этот тест имеет своих приверженцев, которые считают его весьма чув ствительным в дифференциальной диагностике ЭГ и ПГ [65]. Принцип теста основан на том, что у здоровых лиц, а также у пациентов с ЭГ прием каптоприла приводит к уменьшению КАП, тогда как при ПГ изменения КАП минимальны. По данным D. Lyons и соавт. (1983), КАП через 2 ч после введения 25 мг каптоприла была ниже 15 пг/дл (0,41 нмоль/л) у всех пациентов с нормаль ным АД и у 9 из 10 с ЭГ, в то время как она была выше этого показателя у 6 пациентов с АПА и у 4 из 5 - с ИГ [49]. Thibonnier и соавт. (1982) также считают этот тест достаточно чувствительным. Измеряя уро вень альдостерона плазмы через 3 ч после перо рального приема каптоприла в дозе 1 мг на 1 кг массы, они обнаружили у 12 пациентов с АПА уровень альдостерона выше 665 пмоль/л (0,66 нмоль/л), в то время как у 6 пациентов с ИГ и у 13 с ЭГ уровень альдостерона был ниже этого порога. В этом исследовании тест с каптоприлом имел 100% чувствительность и специфичность, выиг рывая по сравнению с тестом с физиологическим раствором, который у этих пациентов также был проведен. Т. Iwaoka и соавт. (1993) обнаружили, что КАП и АРП через 90 мин после приема внутрь 50 мг кап топрила позволяют окончательно дифференциро вать ПГ (18 пациентов с АПА) от ЭГ (111 человек) и пациентов с другими формами вторичной гипер тензии (63 человека) [43]. По наблюдениям Mantero и соавт. (1990), при измерении уровня альдостерона исходно и через 90 мин после приема 50 мг каптоприла у пациентов с ИГ имелась большая тенденция к снижению уров ня альдостерона, чем у пациентов с АПА. По мне нию этих исследователей, данный тест недостаточ но чувствителен для дифференциального диагноза АПА и ИГ, но он может быть использован с. этой целью в сочетании с маршевой пробой [52]. Суще ствует вариант этого теста, когда после приема кап топрила исследуют АРП. При этом у всех пациен тов с нормальным давлением АРП превышает 2 мг/ л/ч, тогда как при ПГ уровень АРП сохраняется ниже 2 мг/л/ч. Однако этот тест не позволяет от личить ПГ от ЭГ, поэтому использование его как самостоятельного не рекомендуется [49]. Тесты, демонстрирующие подавление АРП Комбинированная стимуляция АРП фуросеми дом и ортостатической нагрузкой. Проводится тест следующим образом: пациент принимает 40 мг фуросемида внутрь на ночь и утром с после дующей утренней 2-часовой ходьбой, после чего исследуют АРП. В норме ортостаз и гиповолемия являются достаточно сильными стимуляторами АРП. При ПГ АРП остается подавленной ниже 1,5 мг/л/ч. Таким образом, в качестве скринингового теста у пациентов, отобранных на 1-м этапе ди агностики, рекомендуется исследовать отноше ние КАП/АРП. По крайней мере за 2 нед до проведения этого теста необходимо отменить спиронолактонф-адреноблокаторы, ингибито ры АПФ и некоторые блокаторы кальциевых каналов, хотя некоторые исследователи счита ют отмену препаратов не абсолютно обязатель ной [29). Если у пациента имеются очевидные клини ческие признаки ПГ и значительное повышение показателя КАП (в нг/дл)/АРП (выше 70) или умеренное повышение этого показателя в двух последовательных тестах и уровень альдостерона плазмы выше 15 нг/дл (414 пмоль/л), то следую щим этапом является диагностика нозологиче ской формы ПГ. При наличии промежуточных показателей КАП/АРП (30-70) и менее выра женной клинической симптоматики показано проведение теста с физиологическим раствором или 9a-FF. Некоторые авторы (М. Vallotton, 1996) [65] ре комендуют использовать в качестве первого эта па диагностики тест с фуросемидом и ортостати ческой нагрузкой. Отсутствие повышения АРП выше 1,5 мг/л/ч свидетельствует о подавленно сти секреции ренина избытком минералокорти коидов. Преимуществом этого теста является то, что он требует определения только одного пара метра и может быть проведен в амбулаторных ус ловиях, при этом нет необходимости прекращать антигипертензивную терапию, за исключением Р-адреноблокаторов. Этот тест является менее специфичным по сравнению с определением от ношения КАП/АРП, так как он будет положи тельным не только при ПГ, но и при синдроме кажущегося избытка минералокортикоидов (СКИМ), дезоксикортикостеронпродуцирую- щей аденоме, синдроме Лиддла. Сам автор, пред ложивший этот тест в качестве скринингового, отмечает, что определение КАП/АРП более на дежно, и предлагает исследовать это отношение после проведения теста с фуросемидом и орто статической нагузкой. Следующим этапом после подтверждения нали чия синдрома ПГ является установление его нозо логической формы. Значимость этого этапа диаг ностики состоит в том, что хирургическое удаление одного надпочечника при односторонней патоло гии дает хороший шанс на излечение гипертензии, тогда как адреналэктомия при двустороннем пора жении обычно безрезультатна или приводит только к небольшому улучшению, при этом развивается надпочечниковая недостаточность. Для установле ния нозологической формы ПГ используют лабо раторные и инструментальные методы исследо вания. Лабораторная диагностика 1. Маршевая проба. Маршевая проба является наиболее простым и широко применяемым тес том для дифференциального диагноза АПА и ИГ. В основе ее лежит различная чувствительность коры надпочечников к стимулирующему дейст вию ангиотензина II при этих двух заболеваниях [15]. Наиболее часто АПА не чувствительна к ан гиотензину II и чувствительна к изменению уровня АКТГ, хотя длительное подавление АКТГ дексаметазоном не приводит к коррекции гипер секреции альдостерона [56]. При ИГ, наоборот, обычно повышена чувствительность коры над почечников к ангиотензину II даже при очень низкой АРП [60]. Следует еще раз подчеркнуть отсутствие информативности маршевой пробы в плане дифференцировки АПА и ИГ от ЭГ и дру гих форм АГ. Проводится маршевая проба следующим обра зом: определяется КАП в 8 ч у пациентов в поло жении лежа, после ночного сна, а затем после 4- часовой ходьбы. Некоторые авторы предлагают параллельно определять уровень кортизола плаз мы, чтобы исключить влияние стресса и ложно положительные результаты пробы. В норме орто статическая нагрузка стимулирует секрецию ре нина и соответственно приводит к повышению КАП. У пациентов с ИГ в ходе маршевой пробы происходит увеличение КАП. Так, в исследова нии, проведенном Е. Biglieri и соавт. (1989), по вышение уровня альдостерона наблюдалось у всех пациентов с ИГ [6], по данным Е. Bravo и соавт. (1983) - у 9 из 10 пациентов с ИГ [10], по данным F. Mantero и соавт. (1991) - у 70% пациентов с ИГ [53]. Повышение уровня альдостерона в данном случае отражает стимулирующее влияние верти кального положения на секрецию ренина и повы шенную чувствительность клубочковой зоны ко ры надпочечников к минимальному изменению концентрации ангиотензина II. У большинства пациентов с АПА уровень аль достерона в 12 ч ниже, чем в 8 ч, что соответствует ритму секреции АКТГ, в результате маршевой пробы у таких пациентов наблюдается снижение КАП. В то же время у некоторых пациентов с АПА в ходе маршевой пробы происходит увеличение КАП: у 14 из 33 пациентов с АПА, по данным Е. Bravo и соавт. (1983) [10], у 25% пацентов с АПА по наблюдениям F. Mantero и соавт. (1991) [53]. Эта разновидность АПА с положительным отве том на ортостатическую нагрузку или инфузию ангиотензина II названа ангиотензин П-чувстви- тельной АПА [6, 35, 53]. По мнению Gordon и соавт., ответ АПА на ан гиотензин II зависит от морфологии опухоли: аде номы преимущественно из клеток пучковой зоны не отвечают на ангиотензин II, а преимущественно из клеток клубочковой зоны чувствительны к ан гиотензину II. Существует также группа пациентов с ИГ, у ко торых уровень альдостерона в ходе маршевой про бы меняется аналогично пациентам с классической АПА, не чувствительной к ангиотензину II. При односторонней надпочечниковой гипер плазии концентрация альдостерона в ответ на ор тостатическую нагрузку либо не меняется, либо снижается [42, 53], либо увеличивается у 25% боль ных (у 2 из 8 пациентов, по данным Gangvly и со авт., 1980) [3, 27]. 2. Суточный ритм секреции альдостерона. Ранее наблюдалось, что у пациентов с АПА сохраняется циркадный ритм секреции альдостерона, анало гичный кортизолу, а при ИГ этот ритм частично ут рачивается [26, 45]. Ряд авторов сомневаются в зна чении этих данных для дифференцировки АПА и ИГ (Herf и соавт., 1979). Другие исследователи предлагают определять КАП вместе с кортизолом в 8, 10, 12 и 16 ч, чтобы выяснить, снижается кон центрация альдостерона в течение дня или не из меняется. 3. Уровень 18-гидроксикортикостерона (18-ОНВ) плазмы. Определение 18-ОНВ плазмы можно использовать для дифференцировки ИГ и ангиотензин II-чувствительных и не чувстви тельных форм АПА. Уровень 18-ОНВ у пациен тов с АПА, не чувствительными к ангиотензину II, обычно превышает 50 нг/дл, а чаще выше 100 нг/дл. При ИГ уровень 18-ОНВ в плазме ниже 100 нг/дл (как правило, не превышает 50 нг/дл) [36, 42]. 18-ОНВ является одним из промежуточных со единений на пути синтеза альдостерона из дезок сикортикостерона (ДОК) под действием альдосте ронсинтазы (CYP11B2). Альдостеронсинтаза, воз действуя на ДОК, катализирует последовательное 11-гидроксилирование, 18-гидроксилирование и 18-оксидирование субстрата, в результате чего об разуется альдостерон. Избыточная концентрация в плазме 18-ОНВ при АПА по сравнению с ИГ с сопоставимым уровнем альдостерона может быть объяснена ко- эспрессией альдостеронсинтазы (CYP11B2) и lip-гидроксилазы (CYP1IB1) в опухолевой тка ни [58]. В норме 11 p-гидроксилаза не экспресси руется в клубочковой зоне с альдостеронсинта- зой [25]. Под действием 1 ip-гидроксилазы в опу холевой ткани образуется большое количество кортикостерона, который активирует альдосте- ронсинтазу, в результате чего образуется боль шее количество 18-ОНВ, чём альдостерона, по сравнению с использованием нормального суб страта - ДОК [71 ]. Увеличение отношения 18-ОНВ/альдостерон было доказано экспериментально. В ДНК крыс встраивали ген альдостеронсинтазы человека и эти клетки инкубировали с кортикостероном, при этом отношение 18-ОНВ/альдостерон было значительно выше, чем в том случае, если эти же клетки инку бировали с ДОК [71]. К сожалению, исследование уровня 18-ОНВ в плазме доступно только немно гим лабораториям. 4. Экскреция с мочой 18-оксокортизола и 18-гидроксикортизола. Ulick и Chan в 1982 и 1989 гг. описали увеличение экскреции с мочой 18- оксометаболитов кортизола - 18-оксокортизола и 18-гидроксикортизола у пациентов с АПА [17, 64]. Повышенная экскреция этих метаболитов обнаружена при АПА, не чувствительных к ан гиотензину II, при ГПГ (см. ниже), но не при ИГ. Эти гибридные стероиды являются результатом утраты нормального функционирования зон ко ры надпочечников. В опухолевой ткани проис ходит коэкспрессия генов, кодирующих фермен ты альдостеронсинтазу и 17сг-гидроксилазу, в ре зультате чего опухоль приобретает способность синтезировать кортизол, который под действием альдостеронсинтазы превращается в 18-оксокор- тизол и 18-гидроксикортизол [30]. Экскреция с мочой 18-оксокортизола более 15 мг/сут и 18- гидроксикортйзола более 60 мг/сут позволяет от личить аденому от гиперплазии с высокой чув ствительностью [8]. По данным J. Blumenfeld (1994), у 2 пациентов с АПА, у которых уровень 18-оксиметаболитов кор тизола соответствовал ИГ, результаты маршевой пробы также были отрицательные. После адрена лэктомии АД у них несколько снизилось, но не нормализовалось [8]. Эти данные соответствуют результатам исследований R. Gordon и соавт. (1987): пациенты с АПА, у которых после 4-часо вой ходьбы или инфузии ангиотензина II секреция альдостерона увеличивалась, имели низкий уро вень 18-оксиметаболитов кортизола [34]. Таким образом, этот тест может использоваться для про гнозирования хирургического излечения пациен тов с ПГ. Интересно отметить, что при обеих разно видностях АПА (ангиотензин Н-чувствитель- ные и нечувствительные) кортизол синтезируют в примерно одинаковых количествах [61], но только при ангиотензин П-нечувствительных АПА продуцируется избыток 18-оксо- и 18-гид- роксокортизола. Объяснения этому явлению пока не найдено. Лабораторное определение 18-оксокортизола и 18-гидроксикортизола, так же как и 18-ОНВ еще не вошло в клиническую практику. Визуализация надпочечников Топическая диагностика ПГ проводится только после лабораторного подтверждения наличия этого синдрома. 1. Компьютерная томография (КТ). КТ является наиболее часто используемым методом визуализа ции надпочечников. КТ позволяет визуализиро вать аденомы более 8 мм в диаметре. Обнаруже ние одностороннего образования чаще всего сви детельствует об аденоме. По современным дан ным, четкое увеличение показателя КАП/АРП у пациентов с гипертензией и гипокалиемией в со четании с наличием объемного образования в надпочечнике по данным КТ (МРТ) свидетельст вует об АПА, и такого пациента можно направ лять на адреналэктомию. При обнаружении на КТ аденомы противопо ложный надпочечник может быть нормальных раз меров, но функционально гиперактивен, что при водит к сохранению ПГ после удаления надпочеч ника, содержащего опухоль. Диагностика проблематична, когда по результа там лабораторных исследований предполагается наличие АПА (классической, ангиотензин П-неза- висимой), а на КТ объемного образования в над почечниках не выявляется. Наиболее частой при чиной таких расхождений является АПА малых размеров, но в данном случае возможно также на личие односторонней надпочечниковой гиперпла зии. Такие расхождения между результатами лабо раторных исследований и данными КТ лучше всего разрешить с помощью катетеризации надпочечни ковых вен. Если у пациента при КТ обнаружено об разование в надпочечнике и при этом выявлена чувствительность к ангиотензину II по данным маршевой пробы и имеется нормальный уровень 18-гидроксикортикостерона, необходимо помнить, что это может быть ИГ с нефункционирующей аде номой или ИГ с макронодулярной гиперплазией, с одной стороны, и микронодулярной гиперплазией - с другой. Дифференциальный диагноз АПА и ИГ может быть затруднен даже при гистологическом иссле довании, так как некоторые аденомы имеют не функционирующую гиперплазию клубочковой зо ны, включая микроузлы [67]. Обнаруженные на КТ двусторонние узловые образования в надпочечниках могут представ лять собой не макронодулярную гиперплазию, а являться истинной двусторонней аденомой. Дву сторонняя надпочечниковая аденома считается очень редким заболеванием; гистологически ее трудно дифференцировать с макронодулярной гиперплазией. При обнаружении на КТ узловых образований в обоих надпочечниках следует проводить дифференциальный диагноз между ИГ, который не чувствителен к ангиотензину II и ведет себя подобно классической аденоме, од носторонней аденомой с контралатеральной ин- сиденталомой и двусторонней надпочечниковой аденомой. Катетеризация надпочечниковых вен помогает установить наличие только односто ронней АПА с контралатеральной инсидентало- мой. У таких пациентов с двусторонними объем ными образованиями в надпочечниках предпоч тительнее проводить медикаментозное лечение, чем хирургическое. МРТ не имеет каких-либо преимуществ перед КТ в диагностике объемных образований надпо чечников, поэтому с целью экономии средств для визуализации надпочечников предпочтительнее использовать КТ. Таким образом, в нозологической диагностике синдрома ПГ КТ не имеет самостоятельного зна чения и ее данные должны интерпретироваться в соответствии с результатами лабораторных иссле дований. 2. Катетеризация надпочечниковых вен. Исследо вание уровня секреции альдостерона путем катете ризации надпочечниковых вен играет важную роль в диагностике АПА, первичной надпочечниковой гиперплазии и ИГ. Эта процедура важна, когда на КТ обнаруживаются двусторонние узловые образо вания. Так, у пожилых людей высока частота ин- сиденталом надпочечников, что может затруднять установление правильного диагноза. По данным разных авторов, частота инсиденталом в общей по пуляции составляет от 1 до 8% [50]. При положи тельной маршевой пробе и обнаружении односто роннего объемного образования на КТ возможно наличие крупной инсиденталомы с одной стороны и небольшой АПА с противоположной. Катетери зация надпочечниковых вен в данном случае по зволяет выявить, с какой стороны имеется гипер секреция. До проведения катетеризации надпочечниковых вен должны быть отменены гипотензивные препа раты: диуретики - за 4 нед (спиронолактон - за 6 нед), ингибиторы АПФ - за 3 дня. За 5 дней до ис следования пациента переводят на диету с повы шенным содержанием натрия. Катетеризация яв ляется инвазивным исследованием и требует боль шого опыта и мастерства хирурга. Если левая над почечниковая вена впадает в левую почечную вену и относительно проста для катетеризации, то варь ирующая анатомия правой (правых) надпочечни ковых вен и их небольшой диаметр создают труд ности. Уровень кортизола в 2 раза выше, чем в нижней полой вене, свидетельствует о том, что ка тетер находится в надпочечниковой вене. Затем оп ределяют отношение альдостерон/кортизол в ниж ней полой вене и в обеих надпочечниковых венах. Результаты интерпретируют следующим образом: 5-кратное увеличение отношения альдостерон/ кортизол с одной стороны окончательно подтвер ждает диагноз АПА; 3-кратное увеличение этого соотношения с одной стороны - диагноз АПА считается предположительным; менее, чем 3-крат- ное увеличение данного показателя свидетельству ет об ИГ. 3. Сцинтиграфия надпочечников. В качестве ра диофармпрепарата при сцинтиграфии надпочеч ников используют 1-131-6/3-йодметилхолестерол. За 4 дня до приема радиоактивного вещества паци ент начинает прием дексаметазона по 0,5 мг 4 раза вдень (в общей сложности в течение 10 дней), что бы подавить секрецию АКТГ и вызвать селектив ное поглощение изотопа пучковой зоной. Перед инъекцией радиоактивного вещества определяют концентрацию альдостерона в моче и плазме. При наличии опухоли имеется асимметрия (латерализа- ция) накопления изотопа в надпочечниках. Совпа дение данных сцинтиграфии с данными КТ, по мнению М. Vallotton [66], F. Mantero [52], является четким признаком АПА. Другие авторы предлагают использовать это исследование в случаях, когда предполагается наличие ИГ и на КТ надпочечни ков нет признаков аденомы. Аналогичная процеду ра позволяет определить дексаметазонзависимые формы альдостеронизма и псевдогиперальдостеро низма. Неопухолевые формы ПГ Неопухолевые формы ПГ представляют осо бый интерес, во-первых, в связи с тем, что на них, вероятно, приходится большинство случаев гиподиагностики ПГ, а во-вторых, со значитель ным прогрессом в изучении этого вопроса и ог раниченным числом работ в отечественной ли тературе. 1. Идиопатический гиперальдостеронизм. ИГ ха рактеризуется неопухолевой двусторонней диф фузной или узловой гиперплазией клеток клубоч ковой зоны коры надпочечников. Особенностью этой нозологической формы ПГ являются умерен ное угнетение АРП, сохранение функциональной активности между ренин-ангиотензиновой систе мой и секрецией альдостерона, нерезкие биохими ческие сдвиги и отсутствие эффекта от адреналэк томии. ИГ является второй по распространенности по сле АПА нозологической формой синдрома ПГ и составляет 30-40%. Принимая во внимание раз ные подходы к лечению этих двух вариантов ПГ, их дифференциальная диагностика имеет принципи альное значение. Критериями диагноза ИГ явля ются отсутствие опухоли надпочечника по данным КТ, отрицательная маршевая проба, исключение других вариантов ПГ. Предпринято много попыток поиска фактора, вызывающего стимуляцию и гиперплазию клу бочковой зоны коры надпочечников по аналогии с гиперплазией пучковой зоны, вызывающей син дром Кушинга. Ни один из известных стимулято ров секреции альдостерона не вызывает гиперпла зию клубочковой зоны. В 70-х годах из мочи че ловека был выделен альдостеронстимулирующий фактор [12, 16]. Предполагалось, что он является фрагментом химиотрипсиногена [39], но дальней ших исследований в этом направлении не прово дилось. Недавно обнаружен новый потенциаль ный кандидат на роль альдостеронстимулирующе го фактора. Это вещество вырабатывается эндоте лиальными клетками, но структура его остается неизвестной [59]. 2. Глюкокортикоидподавляемый гиперальдосте ронизм. ГПГ является одним из редких вариантов синдрома ПГ. По данным разных авторов, час тота его составляет от 1 до 3%. Заболевание на следуется аутосомно-доминантно, причем замет но, что у пациентов, получивших "дефектный" ген от матери, уровни АД и альдостерона плазмы выше, чем у пациентов, получивших этот ген от отца. У большинства пациентов с ГПГ гипертензия обнаруживается в молодом (до 25 лет), часто в подростковом, возрасте. Выраженность АГ у родственников может быть различной, вплоть до нормального АД, что обусловлено влиянием дру гих наследственных факторов регуляции АД, ко личеством натрия в пище. АГ при ГПГ часто рефрактерна к обычной антигипертензивной те рапии [4, 48]. Причиной ГПГ является мутация генов, коди рующих ферменты 11 p-гидроксилазу (CYP11В1) и альдостеронсинтазу (CYP11B2). Эти гены распо лагаются на хромосоме 8 близко друг от друга и на 90% гомологичны [63]. В норме ген, кодирующий 11 p-гидроксилазу, экспрессируется только в пуч ковой зоне под действием АКТГ и отвечает за синтез глюкокортикоидов. Ген, кодирующий аль достеронсинтазу, экспрессируется исключитель но в клубочковой зоне, и только в этой зоне син тезируется альдостерон. Экспрессия этого гена контролируется ангиотензином II и ионами ка лия. При ГПГ в результате неравного кроссинго- вера во время мейоза образуется химерный ген, который содержит АКТГ-регулирующую область 1 ip-гидроксилазы и структурную часть гена аль достеронсинтазы. В результате этой мутации аль достерон начинает продуцироваться в сетчатой зоне коры надпочечников, где в норме синтезиру ются только глюкокортикоиды. Повышенная сек реция альдостерона приводит к усилению реаб сорбции ионов натрия, увеличению объема цир кулирующей крови, повышению АД. Увеличение объема циркулирующей крови ведет к подавле нию секреции ренина, снижению продукции ан гиотензина II и соответственно к снижению сек реции альдостерона клубочковой зоной коры над почечников. Однако это не приводит к подавле нию продукции альдостерона в сетчатой зоне, по скольку в данном случае его секреция контроли руется АКТГ. Терапия глюкокортикоидами на правлена на подавление секреции АКТГ и восста новление нормальной работы ренин-ангиотен- зин-альдостероновой системы. Современный уровень развития молекулярной биологии позволяет выявить первичный генетиче ский дефект, приводящий к развитию ГПГ. Этот метод обладает 100% чувствительностью и специ фичностью [22]. Тем не менее перед генетическим исследованием необходимо провести ряд исследо ваний, которые являются своего рода скринингом на ГПГ. Раньше, до того как появилась возмож ность проводить генетическое тестирование, диаг ноз ГПГ ставили по совокупности результатов ис следования АРП, КАП, уровня калия, экскреции с мочой 18-оксо- и 18-гидроксикортизола. теста с дексаметазоном. 1. Пациенты с ГПГ имеют сниженную АРП. От сутствие подавления АРП - веский аргумент про тив диагноза ГПГ. Уровни альдостерона и калия плазмы при ГПТ обычно в пределах нормы и не яв ляются диагностически значимыми критериями синдрома. 2. Экскреция с мочой 18-оксо- и 18-гидрОкси- кортизола значительно повышена (в 20-30 раз превышает норму), что является специфическим признаком ГПГ. Избыточная секреция 18-оксо кортизола и 18-гидроксикортизола характерна и для АПА, но в этом случае их уровень лишь уме ренно повышен [31]. 3. Тест с дексаметазоном. У большинства па циентов после приема дексаметазона в дозе 0,5 мг каждые 6 ч в течение 1 - 14 дней нормализуется уровень АД, снижается КАП (часто до неопреде ляемого уровня). Очень короткий период приема дексаметазона может привести к ложноположи тельным результатам (у пациентов с АПА), в то время как при длительном приеме дексаметазона можно получить ложноотрицательные результаты за счет реактивации ренин-ангиотензиновой сис темы и нормализации секреции альдостерона клу бочковой зоной коры надпочечников. Время, не обходимое для восстановления активности подав ленной клубочковой зоны и ренин-ангиотензино вой системы, в значительной степени индивиду ально, поэтому нет четких критериев продолжи тельности теста с дексаметазоном. В литературе, существуют данные о приеме дексаметазона от 2 дней до 4 нед. Традиционно подавление АКТГ дексаметазо ном используют для лечения АГ, обусловленной ГПГ, но подавление гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой регуляции не всегда приводит к нормализации АД при ГПГ. Это может быть обу словлено продолжительностью гипертензии, ос ложнениями гипертензии или автономной продук цией альдостерона у пациентов с длительно суще ствующим ГПГ. Если принято решение лечить пациента глю кокортикоидами, необходимо начинать с наи меньших доз таких препаратов, как преднизолон или гидрокортизон. Начальная доза должна опре деляться с учетом площади поверхности тела (8- 10 мг гидрокортизона на 1 м2 в день). Для лечения детей гидрокортизон является препаратом выбо ра, поскольку длительный прием синтетических Таблица 4 Синдромы, имитирующие ПГ Синдром Дефицит фермента Стероид, обусловли вающий АГ Лечение СКИМ I типа 11р-Гидроксисте- роиддегидроге наза Кортизол Дексаметазон СКИМ 1! типа Редукция А-коль- ца кортизола (?) Злоупотребле- 11р-Гидроксисте- Прекращение ние лакрицей роиддегидрогеназа приема лакри цы Синдром Ку шинга Хирургиче ское, кето ко назол, митотан Врожденный дефицит Р450с|! Нр-Гидроксилаза ДОК, 11- дезокси кортизол Дексаметазон Врожденный дефицит Р450- с17 17а-Гидроксилаза ДОК Синдром Лидд- (3- или у-субъеди- Нет Амилорид, ла ница натриевых каналов, приводя щая к их постоян ной активации триамтерен Синдром рези стентности к кортизолу Уменьшение числа или аффинности кортизоловых ре цепторов ДОК Дексаметазон кортикостероидов может приводить к задержке роста. Помимо глюкокортикоидов, для лечения ГПГ могут использоваться и другие группы препара тов. Так, спиронолактон, являющийся препара том первого ряда при консервативном лечении других форм ПГ, может быть эффективен и при ГПГ. Начинают лечение с приема 50 мг 2 раза в день во время еды с последующим постепенным повышением дозы под контролем АД (обычно до 200-400 мг/сут). Необходимо помнить, что спи ронолактон блокирует биосинтез тестостерона, что приводит к эректильной дисфункции, сниже нию либидо и гинекомастии у мужчин и наруше ниям менструального цикла у женщин. Диспеп сические явления, чаще встречающиеся при приеме высоких доз, могут быть уменьшены прие мом препарата во время еды. Амилорид, являющийся калийсберегающим диуретиком, может служить альтернативой спиро нолактону в лечении ГПГ. Прием амилорида при водит к нормализации уровня калия у пациентов с гипокалиемией., но для нормализации АД, как правило, требуется добавление других антигипер тензивных препаратов. Начальная доза составляет 5 мг 2 раза в день, максимальная - 15 мг 2 раза в день. Триамтерен по механизму действия анало гичен амилориду. Максимальная доза не должна превышать 300 мг/сут. Использование его в ком бинации с амилоридом или спиронолактоном не рекомендуется из-за опасности развития гиперка лиемии. Следует обратить внимание на то, что на чинать лечение ГПГ нужно с минимальных доз препаратов, постепенно увеличивая дозу под кон тролем АД. При первоначальном приеме больших доз возможно развитие гипоальдостеронизма с де фицитом натрия, гипотонией, гиперкалиемией вследствие длительной супрессии ренин-ангио тензиновой системы и атрофии клубочковой зоны. В ходе обследования пациентов, у которых предполагается ренинзависимый избыток минера локортикоидов, необходимо помнить о некоторых формах псевдогиперальдостеронизма и различных генетических формах низкоренинового избытка альдостерона. Псевдогиперальдостеронизм Термин "псевдогиперальдостеронизм" объеди няет состояния, характеризующиеся гипертензией с гипокалиемическим алкалозом и низкой, нести- мулируемой АРП, сходные с классическим альдо стеронизмом, но характеризующиеся низким уров нем альдостерона плазмы (табл. 4). Синдром кажущегося избытка минералокорти коидов. Этот синдром развивается в результате врожденного или приобретенного дефицита 11/3- гидроксистероиддегидрогеназы (/J-OHSD). Аль достерон и кортизол имеют одинаковое сродство к минералокортикоидным рецепторам. Однако кортизол, связавшись с рецептором минерало кортикоидов, сразу превращается в неактивный кортизон при помощи фермента /J-OHSD [54]. Существование такого механизма "защищает" минералокортикоидные рецепторы от активации их кортизолом, приводя к избирательной стиму ляции их альдостероном. При дефиците 11/?- OHSD ослабляется превращение кортизола в кортизон и наблюдается снижение отношения тетрагидрокортизона к тетрагидрокортизолу [24]. Кортизол начинает оказывать минералокор тикоидное действие, по силе равное таковому для альдостерона. В этом плане принципиально, что объем секреции кортизола превышает секре цию альдостерона в 200 раз. Таким образом, в за висимости от уровня дефицита фермента разви ваются симптоматика и лабораторные сдвиги, характерные для ПГ при отсутствии гиперсекре ции альдостерона. Указанный феномен имеет практическое значение: 9tz-FF (кортинефф, фло- ринеф) отличается от кортизола всего на 1 атом фтора. Тем не менее такое изменение химиче ской структуры делает это соединение недоступ ным для I1/3-OHSD, и 9ar-FF дает мощный ми нералокортикоидный эффект. Дексаметазон путем ингибирования эндоген ного АКТГ приводит к подавлению продукции эндогенного кортизола, который по сути и вы зывает АГ. Таким образом, прием дексаметазона корригирует электролитные сдвиги и устраняет клинические симптомы гиперминералокорти- цизма. Прием амилорида или спиронолактона также корригирует электролитные нарушения и гипертензию. Этот синдром может быть результатом врожден ного дефекта фермента, иногда семейного (СКИМ I типа). Чаше встречается относительное ингиби рование 110-OHSD лакрицей, в результате чего воспроизводятся все симптомы СКИМ 1 типа (Stewart и соавт., 1987). Впервые лакрициндуциро- ванный псевдоальдостеронизм был описан в 60-е годы [55]. Вероятно, это наиболее частая форма псевдогиперальдостеронизма, и вызвана она зло употреблением содержащих лакрицу продуктов (жевательный табак, цукаты, слабительное, раз личные безалкогольные напитки) [7]. В диагности ке этой формы псевдоальдостеронизма, которая может быть излечена просто прекращением приема лакрицы, важное значение имеет тщательно соб ранный анамнез. АГ и гипокалиемический алкалоз - классиче ские признаки синдрома Кушинга, однако при этом заболевании никогда не было обнаружено избытка минералокортикоидов. Особенно выра жены симптомы гиперминералокортицизма при эктопической продукции АКТГ. При этом вари анте синдрома Кушинга отношение кортизол/ кортизон намного выше, чем в норме или при других вариантах этого синдрома [11, 44]. Объ ясняется это тем, что АКТГ может либо напрямую ослаблять активность lip-OHSD, либо делать это через неизвестные кортикотропинзависимые сте роиды (Walker и соавт., 1992; Stewart и соавт., 1995) . Кроме того, значительный избыток корти зола полностью блокирует Hp-OHSD и часть гор мона непосредственно активирует рецепторы аль достерона в почке. По аналогии хорошо известен факт, что при надпочечниковой недостаточности гидрокортизон в дозе порядка 100 мг/сут полно стью замещает как глюкокортикоидный, так и ми нералокортикоидный дефицит. Совсем недавно был описан СКИМ II типа. Причиной его являются различные дефекты пе риферического метаболизма кортизола, указы вающие на снижение активности 5-редуктазы, и поэтому отношение тетракортизол + аллотётра- гидрокортизол/тетрагидрокорти зон нормальное [64]. Этот синдром воспроизводится путем приема карбеноксолона (Stewart и соавт.) и может быть обусловлен редукцией стероидного А-кольца, вследствие чего задерживается удаление кортизо ла из рецептора и тем самым выявляется его по тенциальный агонизм [52], хотя это объяснение спорно (Walker и Edwards, 1994). Для лечения СКИМ II типа используют небольшие дозы дек саметазона, которые устраняют все симптомы ги перминералокортицизма. Недавно был клонирован ген, кодирующий синтез lip-OHSD [1, 2]. Существуют 2 изоформы этого фермента [1, 70]. Первая НАДФ-зависимая, может быть выделена из печени (Пр-HSD L, Bl, или 1-й тип); кодирующий ее ген локализуется на хромосоме 1. Вторая изоформа, НАД-зависимая, может быть выделена из почек (llp-HSD К, В2, или 2-й тип); кодирующий ее ген располагается на хромосоме 16. СКИМ обусловлен дефектом имен но 2-го типа lip-HSD. Описано несколько мута ций гена, кодирующего 11P-HSD2 [57, 70], которые могут объяснить происхождение СКИМ, а также наличие при этом синдроме семейных и врожден ных случаев (Milford и соавт., 1994; Stewart и соавт., 1996) . ' Синдром Лиддла. Лиддл и соавт. в 1963 г. опи сали наследственное почечное заболевание со всеми признаками ПГ, кроме избыточной секре ции альдостерона. Концентрация альдостерона плазмы при этом заболевании была низкой, забо левание не поддавалось лечению антагонистами минералокортикоидных рецепторов, но все нару шения корригировались на фоне низкосолевой диеты в сочетании с приемом антагонистов на триевых каналов дистального нефрона, таких как триамтерен [47]. Botero-Velez и соавт. в 1994 г. об следовали пациента с синдромом Лиддла, у кото рого развилась терминальная почечная недоста точность в возрасте 45 лет. Проведенная транс плантация почки доказала, что дефект локализо вался в нефроне. Авторы обнаружили избыточное поступление натрия внутрь В-лимфоцитов и ка лия наружу даже в базальных условиях, когда не было дополнительной стимуляции 8-хлорофенил- тио-цАМФ. При приеме амилорида эти ионные потоки ингибировались [9]. До 1971 г. было только несколько отдельных со общений (Veyrat и соавт., 1970; Gardner и соавт., 1971), подтверждающих первоначальные данные Лиддла и соавт. и указывающих на нарушение транспорта натрия через мембрану эритроцитов [13, 28]. С тех пор было выявлено около 50. случаев, изучение которых позволило изменить понимание этого заболевания. Мутация на хромосоме 16 либо вводит стоп-ко дон, либо рамка смещается в ген, кодирующий 13- субъединицу натриевого канала (Shimkets и соавт,, 1994). Кроме того, возможно введение стоп-кодо на, приводящее к сокращению карбоксильного конца у-ур-субъединицы [38] амилоридчувстви- тельного эпителиального натриевого канала [14], что приводит к их общей активации. Наследуется это заболевание аутосомно-доминантно.