Лучевая терапия в лечении аденом гипофиза

За почти вековую историю лучевой терапии был накоплен огромный клинический опыт, основу которого составили пред­ставления экспериментальной и клинической радиобиологии. Использование энергии ионизирующих излучений с терапевти­ческой целью явилось залогом успешного лечения ряда нейро­эндокринных заболеваний опухолевого генеза. В связи с труд­ностями, зачастую возникающими при их хирургическом лече­нии, целесообразность применения методов терапевтической радиологии очевидна. Внедрение в клиническую практику пре­цизионной лучевой терапии привело к значительному расши­рению показаний к облучению гипофиза, и в этом немаловаж­ную роль сыграли новые технологии исследования головного мозга (компьютерная томография — КТ, магнитно-резонансная томография — МРТ, протонно-эмиссионная томография). Се­годня появилась реальная возможность достижения клиниче­ского эффекта нейрохирургической операции без присущего ей риска осложнений и летальных исходов. В то же время разно­образие методологических подходов к проведениюо радиотера­пии оказывает существенное влияние на ее эффективность. В связи с этим в данной статье обобщается клинический опыт оте­чественных и зарубежных авторов по применению лучевой те­рапии в нейроэндокринологии; проводится сравнительная ха­рактеристика различных методов облучения аденом гипофиза.

Радиационно-физическая характеристика ионизирующих излучений (с кратким историческим очерком)

В период развития клинической радиологии было опреде­лено 2 основных направления в лечении аденом гипофиза: по­слеоперационная лучевая терапия, предложенная Gushing для профилактики рецидивов и продолженного роста нерадикально оперированных опухолей, и самостоятельное радикальное луче­вое лечение, разработанное Beclere и Gramegna, проводимое с целью уменьшения гормональной гиперпродукции аденом ги­пофиза, прекращения их роста и резорбции опухолевой ткани.

Впервые французский радиолог Gramegna [35] применил источник рентгеновского излучения для лечения больного ак­ромегалией методом "освещения через рот". Отечественные ра­диологи в 1909 г. получили удовлетворительные по тем време­нам результаты лечения таких больных, облучая гипофизарные аденомы через височные области.

Примерно до 20-х годов XX столетия в качестве источника ионизирующего излучения использовали рентгеновские трубки низкой энергии (80—100 кВ). Дальнейшее развитие технологий клинической радиологии (1920—1950 гг.) происходило по пути увеличения энергии квантовых ионизирующих излучений с по­вышением очаговых поглощенных доз. Так, применение рент­геновского излучения с граничной энергией 200 кВ или гамма- излучения ⁶⁰Со (1,2 МэВ) позволило значительно расширить по­казания к лучевой терапии и проводить облучение в более ща­дящих условиях. Рентгеновское излучение средних энергий (160—200 кВ), используемое в дистанционной конвенциональ­ной рентгенотерапии, дает максимум поглощенной дозы на по­верхности тела. При облучении гипофиза основная доза излу­чения поглощается кожей и костными структурами черепа, а из- за малой энергии фотонов возникает большое количество лучей рассеяния, что приводит к выраженной лучевой нагрузке также и на височные доли мозга. На глубине 10 см, где находится ги­пофиз, остается около 20% от поверхностной дозы. Учитывая все вышесказанное, понятно, что в настоящее время для радио­терапии аденом гипофиза данный метод непригоден.

Относительные глубинные дозы гамма-излучения ⁶⁰Со с энергией фотонов 1,17—1,38 МэВ значительно превышают та­ковые для рентгеновских лучей: на глубине 10 см остается не менее 50% поверхностной дозы. При этом максимум поглоще­ния сдвигается вглубь на 0,5 см, что уменьшает облучение кожи. Более благоприятное дозное распределение гарантировано и минимальным различием величины поглощения гамма-излуче­ния мягкими и костными тканями.

Применение широких пучков тормозного мегавольтного из­лучения линейных ускорителей с энергией 20—25 МэВ позволило "сместить" максимум поглощенной дозы на глубину 4—6 см от поверхности тела. Ткани, расположенные перед этим уровнем, получают не более половины максимальной дозы. Тем не менее происходит существенное облучение нормальных тканей за "мак­симумом" из-за медленного спада дозы излучения. Иными сло­вами, в данном случае лучевая нагрузка на медиобазальные отде­лы головного мозга по-прежнему достаточно велика, а "лучевой рейтинг" метода намного ниже, чем при использовании радиохи­рургических методов — протонного облучения или узкоколлими- рованных фотонных пучков [12, 66, 67].

В начале 1950-х годов шведский нейрохирург Ларс Лекселл (Lars Leksell) из Каролинского института в Стокгольме вместе с физиком-радиобиологом Борджем Ларссоном (Borje Larsson) разработали новый революционный метод облучения образова­ний мозга с использованием стереотаксической рамки, иммо­билизующей голову пациента и позволяющей с высокой точно­стью подводить к органу-мишени большие дозы радиации при минимальном влиянии на окружающие ткани [22]. Термин "ра­диохирургия" означает подведение энергии ионизирующего из­лучения любого вида за 1 сеанс, нацеленное на высокоточную и полную деструкцию выбранной мишени без значительного со­путствующего или отсроченного повреждения окружающих тканей [49]. В настоящее время в мире применяют 3 основных радиохирургических метода. Старейший из них использует энергию тяжелых заряженных частиц (например, протонов), ге­нерируемых в больших ядерных ускорителях, созданных изна­чально для исследовательских целей в области ядерной физики. В России метод многопольно-конвергентного облучения гипо­физа протонным пучком с бипланарной ротацией головы при­меняется более 20 лет [14, 17]. С 1978 г. данную методику с ус­пехом используют для лечения гормонально-активных аденом гипофиза в Эндокринологическом научном центре (ЭНЦ) РАМН. Сеансы облучения проводят на базе Института теоре­тической и экспериментальной физики. Радиобиологический и клинический опыт работы с пучками протонов высокой энер­гии (200 МэВ) показал, что они обладают примерно такой же от­носительной биологической эффективностью, как и рентгенов­ское излучение с энергией 250 кВ [18]. Однако высокий краевой градиент дозы и отсутствие бокового рассеяния протонных пуч­ков позволяют локализовать максимум дозного распределения в патологическом очаге малого объема, что дает возможность подводить к мишени очень высокие дозы излучения одномо­ментно. Получаемый эффект сравнивают с хирургической аде- номэктомией.

Два других радиохирургических метода — облучение узко- коллимированными фотонными пучками на аппаратах типа ”Гамма-нож" ("Gamma-Knife") и использование высокоэнерге­тического рентгеновского излучения на медицинских линейных ускорителях (LINAC) — также позволяют создавать дозные по­ля, близкие по градиенту к протонным полям [48]. В то же время величина интегральной дозы при протонном облучении ниже, чем при облучении фотонными пучками, а овальная форма про­тонного дозного поля при облучении способом "напролет" более соответствует форме аденом гипофиза.

В мире и сегодня не окончена дискуссия относительно тер­минов в клинической радиологии. Это связано, по-видимому, с конкуренцией западных медицинских центров в этой области, когда некоторые из них, называя свои методики "радиохирур­гическими" в "очевидном усилии извлечь выгоду из "эффекта ореола" Gamma-Knife-хирургии" [51], своими результатами компрометируют радиохирургию как метод. Так, на дебатах лек- селловского общества "Гамма-нож" в 2000 г. вновь поднимали вопрос о том, что же все-таки считать "радиохирургией", а что — "радиотерапией". Было предложено термин "радиохирургия" от­носить только к методу, позволяющему доставлять лечебную лу­чевую дозу за одну единственную фракцию, обеспечивающую достижение оптимального терапевтического ответа. Для муль- тифракционной методики наиболее соответствует термин "сте­реотаксическая радиотерапия".

Параллельно преобразованию технологий клинической ра­диологии совершенствовать и методы визуализации головного мозга — КТ, МРТ (1970—1990 гг.), во многом предопределив­шие современные достижения в области лучевой терапии.

Кроме дистанционного лучевого воздействия на гипофиз, возможно и контактное облучение. В клинико-радиологиче­ской практике с этой целью использовали метод радиохирурги­ческой имплантации радионуклидов (иттрий-90, золото-198), который, однако, не получил широкого распространения, так как сочетал в себе недостатки хирургического и лучевого воз­действия.

Биологическое действие ионизирующих излучений на гипофиз

Биологическое действие ионизирующего излучения на тка­ни определяется величиной поглощенной дозы и клеточной ра­диочувствительностью [12, 21]. Согласно правилу Bergonie и Тп- bondo (1906 г.), чувствительность клеток к радиации пропор­циональна их способности к делениюо и обратно пропорцио­нальна их дифференциации. В целом радиорезистентность как опухолевых клеток, так и аденоцитов гипофиза достаточно вы­сока, но с повышением их митотической и(или) секреторной активности она снижается.

При поглощенной суммарной дозе излучения 170—180 Гр лучевой деструкции подвергается около 85—90% нормальной ткани аденогипофиза, включенной в 70—75% изодозный объем [21]. Доза же при облучении аденом гипофиза, как правило, не превышает 70—90 Гр, что позволяет значительно снизить луче­вую нагрузку на окружающие здоровые ткани и, таким образом, уменьшить частоту лучевых осложнений.

В результате генных мутаций и хромосомных аберраций, ин­дуцированных радиоповреждением, часть опухолевых клеток после ряда делений погибает. При этом своеобразной формой некроза является фрагментация клетки. В процессе жизнедея­тельности фрагменты клеток подвергаются фагоцитозу. Однако следует учитывать, что в постлучевой период закономерно про­грессирует и гибель интактных клеток гипофиза, что проявля­ется признаками гипопитуитаризма. В основе отсроченности клинического эффекта лучевой терапии лежит, по-видимому, прежде всего неоднородность по степени дифференцирования опухолевых клеток гипофиза, что во многом определяет их ре­акцию на облучение [21].

Клинико-методические аспекты лучевой терапии аденом гипофиза

Опухоли гипофиза составляют примерно 10—17% в струк­туре нейроонкологической заболеваемости. В 60—80% случаев на том или ином этапе лечения больных с аденомами гипофиза показано применение радиологического лечения.

Достойной альтернативой современной нейрохирургии яв­ляется в настоящее время радиохирургия. Она может быть ис­пользована как самостоятельный вид лечения у пациентов, ко­торым по разным причинам не показано оперативное вмеша­тельство. В России, как уже упоминалось, основным радиохи­рургическим методом является протонотерапия.

По сравнению с радиотерапией радиохирургическая техника имеет ряд существенных преимуществ. Она позволяет подвести всю необходимую дозу к опухоли за 1 сеанс, а не за 6 нед, как при традиционной радиотерапии. При использовании протоно- терапии внегипофизарное облучение окружающих тканей ми­нимально. Это связано с тем, что протоны значительно тяжелее электронов (в 2000 раз) и поэтому они не имеют бокового рас­сеяния. Соответственно развитие вторичных (радиационно-ин­дуцированных) опухолей мозга и нейрокогнитивные осложне­ния наблюдаются гораздо реже, чем после радиотерапии. Бла­годаря высокому краевому градиенту дозы протонотерапия безопаснее для зрительного тракта и может быть использована для воздействия на аденомы гипофиза, прорастающие в кавер­нозный синус [40]. Кроме того, как показали сравнительные ис­следования последних лет, при использовании радиохирургиче­ской техники для лечения гормонально-активных опухолей ги­пофиза достигается более быстрый гормональный и клиниче­ский ответ [54, 72].

Показания к применению протонотерапии определяются характеристикой нейроэндокринного синдрома, клиническим течением заболевания, характером соматического статуса боль­ного, а также радиологическими показателями: размерами ту­рецкого седла и гипофиза, состоянием прилежащих структур, локализацией и размерами аденомы, ее способностью к инва­зивному росту.

В свою очередь необходимость применения традиционной фракционной радиотерапии как части комбинированного мето­да лечения в послеоперационный период напрямую зависит от радикальности предшествовавшего нейрохирургического вме­шательства, а также от морфологической структуры удаленной аденомы. Послеоперационную гамма-терапию проводят при нерадикальном хирургическом вмешательстве (независимо от доступа), т. е. фактически после любой аденомэктомии, выпол­ненной по поводу макроаденомы или при наличии остаточной ткани опухоли гипофиза, при рецидивирующих опухолях [41, 45, 56, 61, 62].

Радиохирургическое лечение, как правило, проводят при наличии гормонально-активных аденом I (микроаденома) и II (эндоселлярная макроаденома без явных радиологических при­знаков инвазии в окружающие костные структуры) стадий по рентгеноанатомической классификации В. Emani и J. Hardy [29, 36] (табл. 1). При этом размер турецкого седла не должен пре­вышать 16 х 20 мм [16].

Технически при протонотерапии проводят одномоментное облучение области гипофиза потоком тяжелых заряженных час­тиц (протонов) с 25 полей в левой височной области методом "на-

Таблица 1

Рентгеноанатомическая классификация стадий развития аденом гипофиза (по Hardy)

пролет" (энергия пучка 200 МэВ). Суммарная доза в точке кон­вергенции в среднем составляет 60—80 Гр.

Дистанционную гамма-терапию проводят многопольно-кон­вергентным методом в дозе 1,8—2 Гр в день с 2-дневным пере­рывом в течение 30—45 дней. Суммарная доза обычно составляет 45-50 Гр.

Особого внимания при назначении лучевой терапии требу­ют пациенты с выраженной внутричерепной гипертензией, с наличием в анамнезе черепно-мозговой травмы, воспалитель­ных заболеваний головного мозга или оболочек, нарушением мозгового кровообращения, что обусловлено возможным усу­гублением энцефалопатии в постлучевом периоде. Относитель­ным противопоказанием к применению лучевой терапии явля­ются "пустое" турецкое седло и опухоли с супраселлярным рос­том из-за опасности поражения хиазмы. Кистозные аденомы гипофиза малочувствительны к облучению [10]. С осторожно­стью следует направлять на лучевое лечение пациентов моложе 6—8 лет и старше 55—60 лет.

Среди наиболее частых осложнений лучевой терапии выде­ляют постлучевую энцефалопатию (5—20%) и гипопитуитаризм. При оценке гормонального статуса после протонного облучения гипофиза было установлено, что наиболее часто выявляется де­фицит тиреотропного гормона — ТТГ (35—42%), реже — недос­таток адренокортикотропного гормона — АКТГ (30—39%) или гонадотропинов (15—29%) [44]. Последовательность снижения уровня тропных гормонов в этот период такова, что первона­чально развиваются дефицит соматотропного гормона (СТГ) и гонадотропная недостаточность, затем постепенно нарушается секреция АКТГ и ТТГ. Прогнозировать риск развития гормо­нального дефицита в постлучевой период достаточно сложно: при одних и тех же дозах и объемах облучения у одних больных развивается гипопитуитаризм, у других этого не происходит. Окончательная зависимость развития данного осложнения от исходного гормонального статуса и результатов радиологиче­ского исследования гипофиза также пока не установлена.

Среди осложнений протонотерапии описаны единичные случаи темпоральной эпилепсии, дисфункции глазодвигатель­ного нерва, снижения остроты зрения [44]. Так, при ретроспек­тивном анализе результатов протонного облучения гипофиза у 523 пациентов с болезнью И цен ко—Кушинга (БИК), получен­ных за 18 лет в ЭНЦ РАМН, было показано, что частота нев­рологических осложнений не превысила 0,6%, в то время как проявления постлучевой энцефалопатии были зарегистрирова­ны в 4% случаев (табл. 2).

Таким образом, место лучевой терапии в арсенале современ­ных средств лечения аденом гипофиза определяется рядом фак­торов и непосредственно зависит от нозологической характери­стики нейроэндокринного синдрома. Учитывая неоднознач­ность подходов к выбору тактики лечения нейроэндокринных заболеваний при опухолевом поражении гипофиза, необходимо более подробно рассмотреть принципы их лучевой терапии.

БИК — нейроэндокринное заболевание, вызываемое АКТГ- продуцирующей аденомой (кортикотропиномой) или гиперпла­зией кортикотрофов гипофиза. Распространенность заболева­ния в популяции достаточно низкая: в год регистрируется не бо­лее 1—2 новых случаев на 1 млн населения. Тем не менее в рам­ках нейроэндокринной патологии БИК рассматривается как од­но из самых тяжелых заболеваний, приводящих к ранней инва­лидизации.

Таблица 2

Характеристика отдаленных осложнений протонотерапии у боль­ных с гормонально-активными аденомами гипофиза (срок наблю­дения 15 лет)

Примечание. В скобках — процент.

Долгое время лечение БИК оставалось симптоматическим и было направлено на подавление избыточной продукции глюко­кортикоидов различными медикаментозными и хирургически­ми методами. С этой целью проводили терапию ингибиторами стероидогенеза (элиптен, хлодитан, аминоглютетимид), выпол­няли одно- или двустороннюю адреналэктомию, что нередко оказывалось малоэффективным и в последующем приводило к активному росту АКТГ-продуцирующей аденомы на фоне ла­бильного течения хронической надпочечниковой недостаточно­сти (синдром Нельсона) [53]. Внедрение же в клиническую практику хирургической аденомэктомии и методов лучевого воздействия на гипофиз позволило значительно улучшить ре­зультаты лечения БИК.

Ранее применяемая двупольная гамма-терапия как само­стоятельный метод лечения БИК легкой и средней степени тя­жести сегодня представляет больше исторический, чем практи­ческий интерес. И этот вывод сделан не без оснований. Так, по­казатель клинико-биохимической ремиссии заболевания после гамма-облучения межуточно-гипофизарной области, как пра­вило, не превышает 50—66%; отсутствие реальной возможности радикально воздействовать на опухоль обусловливает высокую частоту рецидивов БИК (16%), а невысокий градиент погло­щенной дозы значительно повышает риск развития поздних лу­чевых осложнений [2, 23]. В связи с этим на современном этапе возможности гамма-терапии ограничиваются задачами стаби­лизации роста опухоли и подавления избыточной гормональной секреции.

Опыт применения протонотерапии показал, что она может быть использована как самостоятельный радикальный метод ле­чения БИК [13, 27, 49]. Учитывая физико-технические особен­ности данного метода, а также размеры кортикотропином (в 95% случаев это микроаденомы), облучение проводят пучками протонов круглого (диаметр 5—15 мм) или овального (размеры 5 * 9, 7 х 9, 8 * 12, 10 х 15 мм) сечения способом "напролет" с включением всего объема турецкого седла в 50% изодозу [10]. При больших аденомах (диаметром до 20 мм) применяют новые модификации облучения со сложением суммарных полей и фракционированием лучевого воздействия.

При оценке отдаленных результатов протонотерапии у па­циентов с БИК, проведенной в ЭНЦ РАМН (максимальный пе­риод наблюдения составил 18 лет), установлена достаточно вы­сокая эффективность данного метода: клинико-биохимическая ремиссия была достигнута в среднем у 89% больных [15], при­чем у пациентов молодого возраста, а также при легкой и сред­ней форме течения заболевания клиническая ремиссия наблю­далась в 96% случаев (рис. 1), что согласуется с результатами других исследований [20].

Анализ зависимости клинического эффекта от применяе­мых доз облучения позволил сделать заключение о том, что по­глощенная доза излучения должна быть не менее 70—80 Гр. При этом сроки наступления клинической и гормональной ремис­сии варьируют в достаточно широких пределах (от 6 мес до 2 лет) и зависят от степени тяжести заболевания и возраста боль­ных [14, 15].

Комбинирование протонотерапии с другими видами лече­ния, в частности с односторонней адреналэктомией и фармако­терапией, позволяет, как правило, достигать клинического улучшения и ремиссии заболевания за более короткий проме­жуток времени. Так, опыт применения ингибиторов стероидо­генеза (аминоглютетимид) в пред- и постлучевой периоды (2 мес до и 2 мес после облучения) свидетельствует о сокращении в ряде случаев сроков наступления клинического улучшения [13]. В то же время было отмечено, что протонное облучение ги­пофиза на первом этапе лечения тяжелой формы БИК не дает должного клинического эффекта. С целью снятия компресси­онного синдрома при прогрессирующих неврологических нару­шениях авторы рекомендуют на первом этапе лечения таких больных отдавать предпочтение хирургическому лечению (трансназальной транссфеноидальной аденомэктомии) как наи­более радикальному методу устранения источника гиперкорти- цизма. Возможно также применение протонотерапии на стадии неполной ремиссии заболевания или продолженного роста аде­номы после нерадикально проведенной транссфеноидальной аденомэктомии.

Отсроченность эффектов протонотерапии обусловливает постепенную (в течение 6—12 мес) нормализацию гормональ­ного статуса больного: повышается исходно пониженный уро­вень гонадотропинов и СТГ, секреция которых является наибо­лее "ранимой" функцией гипофиза, снижается избыточная про­дукция АКТГ и кортизола, восстанавливается ритм их секреции [7]. При КТ- или MPT-исследовании головного мозга первые изменения со стороны гипофиза могут быть обнаружены уже через 6—12 мес после облучения (рис. 2). На контрольных то­мограммах выявляют признаки развивающейся атрофии гипо­физа (уменьшение объема железы и повышение ее плотности); в зоне 85% изодозы обычно отмечают геморрагические и кис­тозные изменения, формируется вторичное "пустое" турецкое седло [10]. Лучевая деструкция опухоли продолжается и после 2 лет со времени облучения. Именно поэтому при замедленном развитии клинического эффекта повторное лучевое воздействие на гипофиз рекомендуется проводить не ранее чем через 2 года после предыдущего.

По обобщенным данным, в постлучевой период клиниче­ская картина парциального гипопитуитаризма, как правило, имеющего место еще до облучения, выявляется у 5% пациентов с БИК, причем из-за медленной постлучевой инволюции гипо­физа проявления данного осложнения вначале могут быть "скрытыми" (в частности СТГ-недостаточность) [38], иметь суб­клинический характер течения и манифестировать даже по про­шествии 3—5 лет.

Перспективность метода предопределяется и низкой (2— 4%) частотой рецидивов заболевания в постлучевой период. Тем не менее величина данного показателя в исследуемых группах может значительно варьировать в зависимости от степени тяже­сти БИК, использования дополнительных методов лечения, биологических особенностей АКТГ-секретирующих аденом. Так, несмотря на относительно доброкачественное "поведение" кортикотропином, способность к инвазивному росту для них не является абсолютным исключением [68]. Отмечено, что если опухоль хоть незначительно внедряется в кавернозный синус или заднюю долю гипофиза, то риск развития рецидива особен­но велик в первые 2 года после лечения [33]. Продолженный рост опухоли может наблюдаться при недиагностированной экстрагипофизарной параселлярной АКТГ-секретирующей аде­номе. Подобные опухоли встречаются крайне редко (0,7—0,9%) [55, 58]. Тем не менее об этом необходимо помнить в тех слу­чаях, когда при типичных клинико-гормональных проявлениях БИК не удается выявить аденому в области турецкого седла.

При решении вопроса о выборе оптимального способа ле­чения больных с БИК, т. е. протонотерапии или микрохирур­гической аденомэктомии, прежде всего необходимо учитывать, насколько клиническая эффективность нейрохирургического вмешательства оправдывает риск развития присущих ему ос­ложнений в каждом конкретном случае.

В основе выбора наилучшего метода лечения лежат такие предопределяющие факторы, как тяжесть состояния, наличие или отсутствие аденомы гипофиза по данным МРТ.

Хирургическое лечение предпочтительнее в тех случаях, ко­гда для облегчения состояния больного требуется получить бы­стрый лечебный эффект (тяжелое, агрессивное течение заболе­вания, выраженные осложнения в виде прогрессирующего ос­теопороза со спонтанными переломами, злокачественной ги­пертензии) и когда на МРТ четко видна аденома гипофиза. При торпидном течении заболевания, когда состояние пациента по­зволяет ждать отсроченное наступление ремиссии, и в случаях, когда на МРТ есть только косвенные признаки аденомы или размеры опухоли слишком малы, чтобы удалять ее хирургиче­ским путем, в качестве основного лечения может быть выбрана радиохирургия. Большинство авторов свидетельствуют, что стойкая ремиссия БИК после транссфеноидальной аденомэк­томии достигается примерно в 80—90% случаев, причем исполь­зование данного метода при тяжелых формах заболевания по­зволяет значительно повысить качество лечения. С другой сто­роны, Европейской экспертной группой по изучению БИК бы­ло показано, что частота рецидивов заболевания после микро­хирургической аденомэктомии может достигать 20%, риск раз­вития послеоперационных осложнений — 15% [24]. При этом, согласно данным Р. Semple и соавт. [64], частота осложнений после транссфеноидальной аденомэктомии по поводу БИК зна­чительно выше, чем после микрохирургического лечения боль­ных с аденомами гипофиза в целом.

Результаты адекватного сравнительного анализа клиниче­ской эффективности микрохирургического и лучевых методов лечения БИК представлены лишь в единичных работах. Так, по данным исследования результатов лечения детей с БИК, прове­денного в ЭНЦ РАМН, не было получено статистически досто­верной разницы между результатами протонотерапии и микро­хирургической аденомэктомии [19]. При этом частота достиже­ния ремиссии в течение 1-го года после лечения, длительной ре­миссии и рецидивов для протонотерапии и микрохирургиче­ской аденомэктомии была примерно одинакова (рис. 3).

Обобщая все вышесказанное, можно с уверенностью отме­тить, что сегодня протонотерапия и микрохирургическая адено- мэктомия являются основными конкурирующими методами ле­чения БИК, которые могут применяться как самостоятельно, так и в комбинации с другими видами лечения (фармакотера­пия, одно- или двусторонняя адреналэктомия), причем для окончательного ответа на вопрос "Что лучше?" необходимо про­вести объединенный анализ результатов сравнительных иссле­дований клинической эффективности микрохирургического и лучевого лечения БИК.

Акромегалия — нейроэндокринное заболевание, обуслов­ленное хронической гиперпродукцией СТГ. Распространен­ность акромегалии в популяции невелика — 50—70 наблюдений на 1 млн населения, частота выявления — 3—4 наблюдения на 1 млн в год. Прогрессирующая инвалидизация и сокращение продолжительности жизни — неотъемлемые черты заболевания. Почти у всех больных акромегалией находят четко отграничен­ные аденомы гипофиза; в большинстве наблюдений — это СТГ- продуцирующие опухоли, реже — смешанные аденомы. К мо­менту установления диагноза в 75% случаев размеры соматотро­пином превышают 1 см. Как правило, выявляются эндоселляр­ные опухоли с инфраселлярным ростом. Супраселлярная экс­пансия соматотропином встречается гораздо реже.

Применяющиеся в настоящее время методы лечения акро­мегалии обладают различной эффективностью, но ни один из них не является совершенным. По этой причине за последнее время были пересмотрены показания к использованию лучевых методов воздействия на гипофиз.

В последние годы достигнут значительный прогресс в лече­нии акромегалии, связанный с появлением новых эффективных лекарственных препаратов и с совершенствованием хирургиче­ской техники. И хотя трансназальная транссфеноидальная аде- номэктомия, особенно выполняемая опытным хирургом, оста­ется методом выбора для большинства пациентов, современные аналоги соматостатина и агонисты дофамина могут в некоторых случаях использоваться как самостоятельный метод лечения [28]. Однако из-за высокой стоимости препаратов их чаще ис­пользуют непродолжительными курсами в предоперационном периоде. Это позволяет снизить частоту хирургических ослож­нений и сократить время госпитализации после операции.

Дистанционная гамма-терапия как самостоятельный метод лечения акромегалии практически не имеет своих привержен­цев, но активно используется как дополнение к хирургическому лечению. Лучевая терапия остается эффективным дополнитель­ным средством лечения пациентов с остаточными или рециди­вирующими после хирургического лечения соматотропинома­ми, а также больных, не чувствительных к лекарственной тера­пии [60]. Проведение гамма-терапии обязательно при неблаго­приятной гистологической картине удаленной аденомы (солид­ные аденомы с полиморфизмом ядер, онкоцитарно-клеточные опухоли).

Внедрение в радиологическую практику радиохирургиче­ских методов облучения гипофиза позволило повысить эффек­тивность лучевой терапии. Согласно данным, полученным в ра­диационной лаборатории Lawrence в Беркли, после облучения гипофиза альфа-частицами (суммарная доза 90 Гр) уровень СТГ ниже 5 нг/мл через 1 год отмечался у 30% больных, через 6 лет — у 70% (исходный уровень СТГ в среднем составил 24 нг/мл) [47]. В свою очередь при использовании методики протоноте­рапии с "остановкой" пучка в "мишени" (суммарная доза 100— 120 Гр) ремиссия заболевания через 2 года была достигнута у 27,5% пациентов, через 5 лет — у 56%, через 10 лет — у 75% и че­рез 20 лет — у 92,5% (средний уровень СТГ до облучения со­ставлял 60 нг/мл) [44]. В последующих исследованиях было ус­тановлено, что результаты протонотерапии зависят не только от продолжительности постлучевого периода, но и от исходных размеров аденомы и уровня СТГ [31]. Наиболее успешной про­тонотерапия (использовали методику облучения "напролет") была в тех случаях, когда облучение проводили у больных с мик­роаденомами и умеренным увеличением турецкого седла (I и П_степени по классификации Hardy). При этом частота насту­пления ремиссии отрицательно коррелировала с уровнем СТГ: стойкая клинико-биохимическая ремиссия была достигнута в тех случаях, когда исходный уровень СТГ не превышал 30 нг/мл [7, 14]. Данные, полученные в ЭНЦ РАМН, свидетельствуют об эффективности протонотерапии у 84% и дистанционной гамма- терапии у 77% больных акромегалией, при этом большинство пациентов нуждались в заместительной терапии тиреоидными и глюкокортикоидными гормонами [1].

Как правило, развитие гипофизарной недостаточности по времени совпадает с полной "лучевой" инволюцией аденомы. По данным разных авторов, парциальный гипопитуитаризм в постлучевой период регистрируется в 20—25% случаев [10].

У некоторых больных акромегалией с исходно нормальным уровнем пролактина возникала умеренная постлучевая гипер­пролактинемия, причем после дистанционной гамма-терапии данное состояние отмечалось в 2 раза чаще, чем после проведе­ния протонотерапии (52 и 23% соответственно) [14]. Причины, приводящие к этому, окончательно не изучены. Однако, учиты­вая особенности регуляции секреции пролактина, видимо, мож­но предположить, что при гамма-терапии происходит более зна­чительное лучевое поражение гипоталамуса. При назначении небольших доз агонистов дофамина содержание пролактина в крови нормализуется.

По нашим данным, у 9% больных акромегалией облучение гипофиза протонным пучком оказалось неэффективным. Час­тота рецидивов заболевания составила 6%. На основании ре­зультатов проведенного исследования было показано, что для достижения стойкой ремиссии заболевания необходимо прово­дить протонное облучение всего объема гипофиза с обязатель­ным включением аденомы в 50% изодозный объем [10, 43]. При неполном облучении СТГ-продуцирующей аденомы (как пра­вило, при диаметре опухоли более 15 мм) или при инвазивном опухолевом росте в базальные отделы твердой мозговой оболоч­ки эффективность метода резко снижается [30].

В целом клиническая эффективность рассмотренных радио- терапевтических методов составляет 70—85% [7, 14]. Тем не ме­нее в настоящее время лучевая терапия занимает второстепен­ное место в ряду современных методов лечения акромегалии [4]. Это связано прежде всего с ее основными недостатками: дли­тельным сроком наступления клинико-биохимической ремис­сии (2 года и более) и высокой частотой постлучевой гипофи­зарной недостаточности (20—50%). Протонотерапия как само­стоятельный метод может использоваться в случае отказа паци­ента от микрохирургического лечения или при наличии проти­вопоказаний к нему. Как показывает клинический опыт, наи­лучшие результаты после протонного облучения достигаются в тех случаях, когда при торпидном течении акромегалии исход­ный уровень СТГ не превышает 20 нг/мл [37]. Учитывая отсро- ченность эффекта лучевой терапии, во всех случаях назначается медикаментозная терапия (агонисты дофамина) на длительный срок [52].

Методом выбора при акромегалии является транссфенои­дальная аденомэктомия. Предпочтение данному методу отдает­ся при интраселлярной локализации аденом (за исключением случаев опухолевой инвазии в кавернозные синусы), а также при экстраселлярном распространении опухоли, но без наруше­ния зрения. По нашему мнению, успех операции прежде всего зависит от размера аденомы и предоперационного уровня СТГ. Было отмечено, что если исходная концентрация СТГ не пре­вышает 40 нг/мл и(или) размер аденомы меньше 10 мм, то оче­видный эффект (когда уровень СТГ меньше 5 нг/мл) достига­ется в среднем у 70% пациентов, в противном случае — у 35— 40%. Гипопитуитаризм в послеоперационном периоде выявля­ется у 10—20% пациентов, особенно после удаления макроаде­ном гипофиза [37]. Основное преимущество микрохирургиче­ской аденомэктомии заключается в быстром лечебном эффекте (уровень СТГ снижается до нормы уже через несколько часов после операции).

У 30% больных, несмотря на проводимую комбинирован­ную терапию, ремиссия заболевания не достигается. Положение особенно осложняется в тех случаях, когда имеется неперено­симость агонистов дофамина (бромокриптина, квинаголида). Использование в этих случаях аналогов соматостатина (октрео­тида, октреотид-ЬАК-соматулина) позволяет значительно улуч­шить качество лечения. В дальнейшем, возможно, этот метод лечения акромегалии может занять ведущие позиции.

Таким образом, при лечении акромегалии практически во всех случаях предпочтение отдается хирургическим методам. Лучевая терапия и медикаментозное лечение имеют при этом второстепенное значение. Однако комплексное их использова­ние позволяет в целом значительно повысить эффективность лечения акромегалии.

Патологическая гиперпролактинемия относится к числу распространенных эндокринных синдромов. Среди причин, приводящих к развитию данного состояния, ведущее место за­нимает опухолевое поражение гипофиза. Пролактиномы явля­ются одной из наиболее часто выявляемых разновидностей аде­ном, вызывающих "гипофизарную" гиперпролактинемию [5].

Пролактиномы часто имеют тенденцию к инвазивному рос­ту с супра-, инфра- и параселлярным распространением. С дру­гой стороны, высокая чувствительность большинства пролакти­ном к агонистам дофамина предопределяет успех консерватив­ного лечения, особенно у больных с микропролактиномами, причем в ряде случаев удается избежать нейрохирургического вмешательства и при макроаденомах. По сводным данным, при лечении агонистами дофамина уровень пролактина снижается у 80—90% больных, у 50—80% отмечается уменьшение объема опухоли [28, 71]. Однако нестабильность терапевтического эф­фекта, реже непереносимость препаратов или нечувствитель­ность к ним заставляют применять дополнительные методы ле­чения [16]. К сожалению, ни один из них не лишен своих не­достатков.

Так, несмотря на то что эффективность микрохирургиче­ской аденомэктомии составляет 65—90%, высокая частота по­слеоперационных рецидивов явилась причиной для поиска бо­лее щадящих и результативных методов лечения заболевания [73].

Опыт применения протонотерапии при облучении больных с эндоселлярными пролактиномами (I—Ша стадии роста по классификации Hardy) свидетельствует о достаточно высокой (96%) клинической эффективности метода. Примечательно и то, что в течение нескольких лет после облучения у большин­ства больных, несмотря на снижение резервных функциональ­ных возможностей гипофиза, не наблюдается клинических про­явлений гипопитуитаризма [8], что в свою очередь создает бла­гоприятные условия для вынашивания беременности. При этом роста аденомы на протяжении всего срока гестации, как прави­ло, не наблюдается [6].

Следовательно, протонотерапия может рассматриваться как метод выбора при недостаточной эффективности агонистов до­фамина или при их непереносимости, особенно у больных с микропролактиномами. Кроме того, некоторые авторы предла­гают использовать данный метод и после нерадикального уда­ления крупных опухолей (прицельное облучение обнаруженных остатков аденомы). Вопрос о целесообразности проведения лу­чевой терапии (гамма-терапия, протонотерапия) после микрохи­рургического удаления микропролактином остается дискуссион­ным и сегодня. Большинство авторов придерживаются выжида­тельной позиции, рекомендуя проводить облучение только в слу­чае обнаружения повторного опухолевого роста [42].

Применение методов конвенциональной лучевой терапии (гамма-терапия или облучение широкими пучками тормозного мегавольтного излучения в суммарной дозе 45 Гр) в качестве мо­нотерапии у пациенток с пролактиномами приводит к довольно медленному снижению концентрации пролактина в сыворотке крови и непродолжительной (1,5—2 года) стабилизации опухо­левого роста. С другой стороны, комбинирование традицион­ной лучевой терапии с медикаментозным и(или) хирургическим лечением позволяет добиться не только клинического улучше­ния, но и ремиссии заболевания. Назначение агонистов дофа-

Таблица 3

Эффективность (в %) лечения опухолей гипофиза (1990—1999 гг.)

мина на этом фоне значительно ускоряет наступление ремис­сии.

Таким образом, назначение агонистов дофамина является методом выбора при лечении больных с пролактиномами. Эф­фективность проводимой медикаментозной терапии определяет дальнейшую тактику лечения таких больных. При этом приме­нение лучевой терапии в сочетании с медикаментозным и хи­рургическим лечением позволяет ускорить наступление стойкой ремиссии и снизить частоту поздних рецидивов заболевания.

"Неактивные" аденомы гипофиза (НАГ) составляют 1/3 от всех выявляемых гипофизарных опухолей. Поздняя диагности­ка НАГ, как правило, обусловлена их низкой секреторной ак­тивностью и отсутствием характерного эндокринного синдрома. Тенденция к супраселлярному росту НАГ определяет высокую частоту зрительных (50—60%) и неврологических нарушений (35%); из-за сдавления опухолью окружающей нормальной тка­ни гипофиза формируется клиническая картина парциального или тотального гипопитуитаризма (заместительная гормональ­ная терапия требуется в 30—60% случаев) [69]. Низкая эффек­тивность медикаментозного и лучевого лечения выраженного компрессионного синдрома у больных с НАГ предопределяет на первом этапе выбор нейрохирургических методов лечения. Дис­танционная лучевая терапия (гамма-терапия) показана во всех случаях, когда опухоль удалена нерадикально [34]. Тем не менее все еще продолжает дискутироваться вопрос о целесообразно­сти применения радиотерапии в послеоперационный период. Так, группа нейрохирургов из Университета Колорадо (США, 1998 г.) изучили катамнез 45 пациентов, которым было произ­ведено удаление опухоли с использованием трансназального транссфеноидального доступа [50], 32 из них не проводили по­слеоперационную радиотерапию по традиционной схеме. Реци­див аденомы в этой группе наблюдался только у 2 (6%) больных в первые 5 лет после операции. Это исследование продемонст­рировало, что при достижении полного удаления НАГ хирурги­ческим путем (что должно быть подтверждено МРТ) процент рецидивов достаточно низок и позволяет применять лучевую те­рапию только у этого небольшого контингента пациентов.

В то же время при наблюдении больных с интраселлярными опухолевыми остатками после аденомэктомии (период наблю­дения составил в среднем 10 лет) не отмечено статистически достоверной разницы между результатами хирургического и комбинированного лечения [46]. В связи с этим, возможно, це­лесообразно проводить радиотерапию в тех случаях, когда под­твержден продолженный рост опухоли.

С другой стороны, при анализе отдаленных результатов хи­рургического лечения больных с НАГ было установлено, что 0- клеточные аденомы рецидивируют в 58%, онкоцитомы — в 46%, "неактивные" гонадотрофные аденомы — в 44% случаев [9]. Следовательно, учитывая вышесказанное, у больных с НАГ при выявлении 0-клеточных аденом можно рекомендовать проведе­ние послеоперационной лучевой терапии. Методы лучевой те­рапии (гамма-терапия, облучение протонным пучком) могут ис­пользоваться самостоятельно у больных с НАГ в тех случаях, ко­гда нет существенных зрительных и неврологических наруше­ний при наличии противопоказаний к хирургическому лече­нию. При этом эффективность лучевой терапии намного ниже, чем комбинированного лечения НАГ, и отражает скорее пал­лиативный характер радиотерапии, чем ее радикальность.

Вопрос о лечении больных с НАГ без симптомов сдавления хиазмы также решается неоднозначно. Учитывая достаточно медленный рост НАГ и отсутствие значительной прогрессии за­болевания, у пациентов старше среднего возраста с эндоселляр­ными аденомами без зрительных и неврологических нарушений рекомендуется проводить динамическое наблюдение, тогда как у лиц молодого возраста, имеющих больший риск опухолевой прогрессии, должен быть выбран более радикальный способ ле­чения [3].

Таким образом, нейрохирургическое лечение можно рас­сматривать как метод выбора у большинства больных с НАГ, особенно при зрительных и неврологических нарушениях. Про­ведение послеоперационной лучевой терапии способствует как уменьшению частоты рецидивов, так и продлению срока кли­нической ремиссии.

Современные достижения в области иммуноцитохимиче­ских исследований позволили обнаружить, что многие из кли­нически неактивных аденом гипофиза в действительности про­дуцируют гормоны, в частности гонадотропины. Таким обра­зом, доля гонадотропином среди опухолей гипофиза составляет 15—20% [65]. Гонадотропиномы являются моноклональными, но их патогенез, несмотря на многочисленные исследования, остается неизвестным. В подавляющем большинстве случаев го- надотропиномы проявляются масс-синдромом: больше полови­ны пациентов с гонадотропиномами обращаются за помощью по поводу нарушения зрения, у большинства диагностируется гипопитуитаризм [26]. В литературе описаны единичные случаи овариальной гиперстимуляции, вызванной гонадотропной опу­холью гипофиза [57, 70]. Это необходимо иметь в виду при ди­агностическом поиске у пациенток, имеющих большие мульти- кистозные яичники и высокий уровень эстрогенов. Тщательный анализ результатов гормональных исследований показал, что базальные концентрации гонадотропинов или их свободных единиц при гонадотропиномах повышены лишь в 30—50% слу­чаев (особенно уровень ФСГ у мужчин и свободной а-субъеди- ницы у женщин). Методом выбора при лечении гонадотрофных аденом гипофиза является хирургический. Радиотерапия явля­ется дополнительным лечебным мероприятием, использую­щимся для уменьшения риска послеоперационного рецидива. Медикаментозное лечение (агонисты дофамина, аналоги сома­тостатина, агонисты и антагонисты ГнРГ) в настоящее время дает противоречивые результаты.

ТТГ-продуцирующие аденомы встречаются в клинической практике редко и составляют менее 1 % всех опухолей гипофиза. Они характеризуются отсутствием подавления ТТГ ("парадок­сальный ТТТ") при высоких цифрах свободного тироксина, сниженным ответом ТТГ на введение ТРГ, наличием аденомы гипофиза по данным МРТ. Клинически обычно имеется карти­на гипертиреоза. Тиреотропиномы часто достигают больших размеров и имеют склонность к инвазивному росту [63], поэто­му оптимальным методом их лечения можно считать сочетание транссфеноидальной аденомэктомии с последующей радиоте­рапией, которая снижает риск возникновения рецидива и по­вышает эффективность лечения [25]. Консервативная терапия (аналоги соматостатина) на сегодняшний день как самостоя­тельный метод лечения применяется только при наличии про­тивопоказаний к хирургическому лечению. Многие авторы ре­комендуют назначать аналоги соматостатина для достижения эутиреоидного состояния и для уменьшения объема опухоли пе­ред оперативным лечением [32, 39, 59].

В заключение следует отметить, что облучение гормональ­но-активных опухолей гипофиза узкоколлимированным про­тонным пучком, используемое в ЭНЦ РАМН, является высоко­эффективным и относительно безопасным методом лечения аденом гипофиза, а для пациентов с кортикотропиномами слу­жит альтернативой хирургическому лечению (табл. 3). В России на сегодняшний день протонотерапия является радиохирурги­ческой методикой, способной достойно конкурировать с совре­менной нейрохирургией.