Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Патогенетическая роль диабетической микроангиопатии в развитии синдрома диабетической стопы

https://doi.org/10.14341/probl11434

Полный текст:

Аннотация

Статья посвящена обзору патогенетической роли диабетической микроангиопатии в развитии синдрома диабетической стопы.

Для цитирования:


Удовиченко О.В., Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю. Патогенетическая роль диабетической микроангиопатии в развитии синдрома диабетической стопы. Проблемы Эндокринологии. 2001;47(2):39-45. https://doi.org/10.14341/probl11434

For citation:


Udovichenko О.V., Antsiferov M.B., Tokmakova A.Yu. Pathogenetic role of diabetic microangiopathy in development of the diabetic foot syndrome. Problems of Endocrinology. 2001;47(2):39-45. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11434

Основными патогенетическими механизмами, приводящими к поражению нижних конечностей при сахарном диабете (СД), принято считать диа бетическую нейропатию (ДН), макроангиопатию и микроангиопатию (МАП). Однако если действие первых двух механизмов развития синдрома диабе тической стопы изучено достаточно хорошо, то во прос о самостоятельной роли диабетической МАП в деструкции тканей стоп остается открытым, что, в частности, отражено в материалах Международ ного консенсуса по проблемам диабетической сто пы [30]. С одной стороны, широкое распространение получила концепция, рассматривающая большин ство поражений стоп при СД как проявление "за болевания малых сосудов", т. е. микроциркулятор- ного русла (МЦР). Однако эта теория была осно вана на результатах ретроспективного морфологи ческого анализа тканей ампутированных конечно стей (что делает вероятными вторичные изменения МЦР). Ограничения данной концепции подробно обсуждаются в современной литературе [12]. С дру гой стороны, определенная противоречивость со временных данных во многом связана с недоста точной надежностью и косвенным характером ряда методов, применяемых для оценки состояния МЦР в клинических условиях (лазерная допплеровская флоуметрия, термография и др,). Все это делает необходимым исследование МЦР как на функциональном, так и на морфологиче ском (путем прижизненной биопсии кожи и других тканей) уровне. Морфологические изменения тканей нижних конечностей при СД Кожа Наиболее важный аспект, на который обращено внимание многих исследователей, - это пораже ние МЦР кожи вследствие диабетической МАП. Работ, посвященных морфологическим измене ниям кожи стоп при СД, сравнительно немного [5, 53]. В остальных работах изучали кожу других зон - живота, бедра, предплечья. Однако при сравнении данных разных авторов оказывается, что при СД кожа различных областей претерпевает в целом сходные изменения. Действительно, причиной МАП является хроническая гипергликемия, кото рая сходным образом действует на все микрососу ды данной ткани. В то же время следует помнить, что при синдроме диабетической стопы избыточ ное давление может приводить к некрозу кожи в определенных участках (например, под патологи ческим гиперкератозом), однако эти изменения при всей тяжести поражения вызваны локальными причинами, и их следует отличать от диффузного поражения, вызванного хронической гиперглике мией. Множество работ как отечественных, так и за рубежных авторов [1, 2, 7, 8, 11, 13] позволило оха рактеризовать основные изменения МЦР при СД. Это дистрофические имзенения эндотелиоцитов, в дальнейшем - повышение проницаемости сосуди стой стенки для белков плазмы крови, активация перицитов и гладкомышечных клеток сосудов, утолщение базальной мембраны и гиалиноз арте риол. Подобные изменения выявляются при СД как типа 1, так и типа 2, и даже при СД типа 1 у детей [18, 36]; их выраженность пропорциональна дли тельности течения СД [7, 8]. Изменения, характер ные для диабетической МАП, обнаруживаются у 82,3-88,6% пациентов [7, 8] лишь у 33-38% лиц без СД [65, 70]. Большое внимание исследователей было уделе но возможной патогенетической роли выявляемых морфологических изменений МЦР в развитии ос ложнений СД, в частности деструктивных пораже ний стоп (синдрома диабетической стопы). Не смотря на кажущуюся очевидность такой связи и многочисленные данные о корреляции между мор фологическими изменениями и нарушениями функции капилляров [64], способность МАП само стоятельно приводить к некрозу тканей стоп не до казана [12, 30]. Факт нарушенной регуляции тонуса микрососу дов при СД не вызывает сомнений. В многочислен ных работах [15, 21, 33, 50, 53] было обнаружено, что рефлекторные реакции капилляров на различ ные воздействия при СД (как типа 1, так и типа 2) нарушаются. С другой стороны, в ряде работ [33, 46] подтвер дить связь между морфологическими изменениями капилляров и нарушением их функции (в частно сти, вазомоторными рефлексами) не удалось. Эти несоответствия можно объяснить тем, что наруше ние функции МЦР при СД определяется не только патологическими изменениями самих капилляров (собственно МАП), но и внешним для капилляров нейрогенным фактором (автономная нейропатия, нарушающая регуляцию микрососудов). Получены данные о том, что аномалии регуля ции тонуса МЦР при СД обусловлены главным об разом локальным поражением вегетативных нерв ных волокон, развивающимся в первую очередь в дистальных отделах конечности и приводящим к нарушениям регуляции МЦР, возможно, в отсут ствие истинной МАП [23, 24]. С появлением новых методов стало возможным обнаружение структурных изменений МЦР, ранее не доступных для анализа. Так, применение ин фракрасной флюоресцентной видеомикроскопии выявило у 50% пациентов с СД типа I (и лишь у 17,6% здоровых) не обнаруживаемые при обычной капилляроскопии аневризмы капилляров (анало гичные аневризмам сосудов при ретинопатии). Подводя итог вышесказанному, следует сделать вывод о том, что у большинства больных СД типов 1 и 2 имеют место морфологические изменения со судов МЦР, которые могут возникать достаточно рано (в пределах 1 года или нескольких месяцев) после дебюта СД типа 1 и даже при наличии лишь нарушенной толерантности к глюкозе у лиц с ожи рением. Однако влияние этих изменений на функ цию сосудов МЦР в коже и мягких тканях конеч ностей остается не вполне ясным [30J. Изменения структуры межклеточного матрикса кожи при СД Изучение белков межклеточного матрикса кожи необходимо для понимания механизмов пораже ния сосудистой стенки (в первую очередь базаль ной мембраны) при МАП. Установлено [17J, что при СД повышается относительное количество в коже коллагена IV типа (входящего в состав базаль ных мембран). В редких случаях изменения колла геновых волокон при СД становятся резко выра женными и проявляются склеродермоподобным утолщением кожи [28]. Наиболее важным явлением, связанным с нару шениями метаболизма коллагена при СД, является утолщение базальной мембраны микрососудов, од нако конкретные биохимические механизмы этого явления изучены недостаточно. Известно, что при СД усиливается неферментное гликозилирование белков (в том числе коллагена базальных мембран), но только этим процессом нельзя полностью объ яснить утолщение базальных мембран с количест венной точки зрения [17]. Обнаружить усиление синтеза белков базальной мембраны и межклеточ ного матрикса эндотелиальными клетками и фиб робластами кожи при СД также не удалось [25, 35]. Это позволило сделать заключение о том, что утол щение базальной мембраны при СД - следствие не усиленного синтеза, а замедленной деградации ее компонентов. Известно, что при СД многие белки (в том числе гемоглобин, коллаген и др.) подвергаются окисле нию, гликозилированию и другим химическим из менениям [3]. Образование конечных продуктов гликозилирования вызывает специфическую флюоресценцию коллагена. Разработаны методы количественной оценки активности гликозилиро вания в различных тканях, основанные на опреде лении интенсивности флюоресценции коллагена. Усиленная флюоресценция коллагена была вы явлена у больных СД типа 1 [20, 47, 59]. Учитывая большую продолжительность жизни молекул кол лагена и стабильнсть конечных продуктов гликози лирования, предложено использовать флюорес ценцию коллагена как показатель "суммарного воз действия гипергликемии" в течение жизни, отра жающий риск осложнений СД. D. Sell и соавт. [60] установили природу флюо ресценции части коллагеновых молекул при СД, отделив флюоресцирующую фракцию при хрома тографии. Были обнаружены ковалентные связи между остатками аригинина и лизина в молекулах коллагена и олигонуклеотидными остатками (пен тозами). В результате молекулы коллагена оказы ваются ковалентно связанными друг с другом по перечными "мостиками" из олигонуклеотидов. Эта структура была названа пентозидином. Помимо коллагена, аналогичные (хотя и менее выражен ные) изменения выявлены и в других белках. У больных с хронической почечной недостаточно стью (ХПН) или СД был обнаружен повышенный уровень пентозидина в плазме, где в его состав вхо дят плазменные белки. Остается неясным, почему при СД молекулы коллагена образуют связи пре имущественно с пентозами, а не с глюкозой. Недавно опубликованы результаты одной из групп, участвовавших в исследовании DCCT [47]. У пациентов, получавших интенсивную инсулино- терапию, за 5 лет было обнаружено снижение ак тивности процессов модификации коллагена. В це лом была выявлена отчетливая взаимосвязь между выраженностью осложнений СД и содержанием гликозилированного коллагена, даже более ста бильная, чем с НЬ А|с. J. Contreras и соавт. [19] выявили при СД типа 2 избыток продуктов гликозилирования и межмоле кулярной конъюгации коллагена (глюцитоллизин, пентозидин, гидроксипиридин) в коже. Авторы провели также двойное слепое исследование, оце нив влияние приема в течение 1 года комплекса аминокислот (лизин и аргинин), аспирина и пла цебо на активность процессов модификации кол лагена. Оказалось, что аспирин в отличие от смеси аминокислот или плацебо защищал молекулы кол лагена от гликолизирования. Механизм такого эф фекта аспирина пока неясен. Внимание многих авторов [47, 49, 57, 58, 61, 62] было обращено на то, что образование пентозиди на в коже и других тканях (например, почечных клубочках) усиливается не только при СД типов 1 и 2, но и при ХПН, а также в старости [58]. Таким об разом, это вещество следует рассматривать как биохимический маркер старения коллагена. Среди возможных причин нарушения обмена пентоз при этих состояниях называют [58] нарушение экскре ции пентоз, усиленный распад нуклеотидов, влия ние гемодиализа при ХПН и др. Несмотря на то что содержание пентозидина (и других продуктов модификации коллагена) тесно коррелирует с выраженностью осложнений диабе та, самостоятельная роль этих веществ в патогенезе осложнений СД (а не только значение его как мар кера гипергликемии) требует дополнительных до казательств. Так, изучали связь между содержани ем гликозилированного коллагена в коже и огра ничением подвижности суставов (ОПС) при СД типа 1 [43], и хотя содержание этого вещества при СД было достоверно выше, чем в контрольной группе, взаимосвязи с ОПС не выявлено. Иммуногистохимические методы позволили выявить в коже при СД и другие структурно-функ циональные изменения. Так, при исследовании со держания в коже больных СД типа 1 эндотелина-1 выяснили, что его содержание в микрососудах ко жи в первые годы заболевания возрастает, а затем (примерно после 10 лет болезни) снижается [52]. Эндотелин-1 - вазоконстрикторный пептид, вы рабатываемый эндотелиоцитами и регулирующий тонус сосудов паракринным путем. Снижение его уровня особенно ярко было выражено у больных с диабетической ретинопатией. Основным белком межклеточного матрикса ко жи является коллаген. Однако можно предполо жить, что и другие белки (эластин, фибронектин) подвергаются изменениям при СД [67]. Действи тельно, при СД типа 1 в различных структурах ко жи обнаружено повышенное содержание фибро нектина. Однако корреляции между содержанием фибронектина и длительностью заболевания либо уровнем компенсации СД не выявлено [38]. С дру гой стороны, возрастное повышение уровня этого белка в плазме при СД выражено меньше, чем у здоровых лиц [37]. При СД обнаружено понижен ное содержание в межклеточном матриксе эласти на, однако это явление имеет место и при других заболеваниях - атеросклерозе, эмфиземе легких и др. [54]. Таким образом, в литературе приводятся об ширные данные о химической модификации кол лагена кожи при СД. Нельзя также исключить оп ределенные изменения других белков. Можно предположить и то, что эти изменения неклеточ ных структур независимо от МАП играют роль в развитии ряда осложнений СД. Иммунологические механизмы поражения МЦР при СД типов 1 и 2 Во многих исследованиях большое внимание уделялось аутоиммунным механизмам в развитии диабетической МАП. Так, В. М. Фролов и соавт. [14], используя ре акцию торможения миграции лейкоцитов, выяви ли при СД типа 1 сенситизацию к аутоантигенам (тимуса - у 35,2% больных, кожи - у 35,2%, ве нозной стенки - у 22,5%, лимфатических узлов - у 15,5%, печеночных липопротеинов - у 25,4%). У больных с диабетической ангиопатией частота вы явления сенситизации к антигенам кожи, тимуса и печени была повышена соответственно в 5,4, 6,6 и 10,4 раза. Было также выявлено повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов (средней молекулярной массы - в 2,7 раза, малой молеку лярной массы - в 1,6 раза), причем их уровень прямо коррелировал с тяжестью микрососуд истых осложнений. Ранее Б. Б. Салтыков [7] иммуногистохимиче скими методами непосредственно выявил накоп ление в капиллярной стенке при МАП иммуногло булинов класса G, комплемента, альбуминов, бета- липопротеинов и фибриногена. Аналогичные наблюдения были сделаны в рабо те Г. Г. Мамаевой и соавт. [6], что позволило гово рить об иммунопатологических механизмах в раз витии МАП. Если в предыдущих работах наблюдения были сделаны при СД типа 1, заболевании аутоиммун ной природы, то Б. Б. Салтыков и соавт. [10] вы явили корреляцию между уровнем в плазме IgG (но не IgA или IgM) и выраженностью МАП в биопта- тах кожи при СД как типа 1, так и типа 2. Та же группа исследователей [9] провела био псию кожи у 145 больных СД типа 2. У 85% из них при морфологическом исследовании была выявле на МАП, причем у этих пациентов отмечались наи большая фиксация IgG в стенке микрососудов и более высокий уровень этих иммуноглобулинов в плазме. Японские ученые (W. Inoue и соавт. [29]) про водили биопсию кожи и почек при СД типов 1 и 2 и также выявили линейные отложения IgA, IgG и "белков острой фазы" в капиллярных стенках кожи и (или) почечных клубочков как у пациентов с диа бетической нефропатией, так и без нее. Приведенные данные позволяют предположить определенную роль иммунопатологических про цессов в развитии МАП при СД типов 1 и 2, однако для того, чтобы полностью опровергнуть предпо ложение о простом "пропотевании" иммуноглобу линов вместе с другими белками плазмы вследст вие повышения проницаемости капилляров, требу ются дополнительные исследования. Нарушения репаративных способностей кожи при СД Способность кожи к репарации также активно изучали на морфофункциональном уровне. Основ ным объектом исследования служили культуры фибробластов больных СД, полученные как из ин тактной кожи, так и из зоны трофических язв. Бы ло обнаружено замедленное деление фибробла стов, полученных из кожи больных СД [17, 56], причем эти особенности сохраняются и после из влечения клеток из "гипергликемической" среды и помещения их в стандартные условия клеточной культуры [26]. При изучении культуры фибробла стов из кожи вокруг трофических язв при СД типа 2 [41] оказалось, что скорость их деления меньше, чем у клеток интактной кожи у больных с СД типа 2. Все эти данные свидетельствуют о том, что мор фофункциональные аномалии фибробластов при СД обусловлены скорее длительной (возможно, многолетней) гипергликемией; вероятно, ее нега тивное действие на фибробласты не является пря мым, а опосредуется через иные биохимические механизмы. Периферические нервные волокна и нервные окончания Одним из важнейших элементов кожи являются компоненты периферической нервной системы - нервные волокна и рецепторные окончания. Пора жение нервных волокон при ДН вызывает трофи ческие и вегетативные расстройства кожи, является одной из основных причин трофических язв при СД. При исследовании биоптатов кожи удается вы явить морфологические изменения нервных воло кон, что позволяет судить о глубине нейротрофи ческих расстройств и имеет не только научное, но и прикладное (диагностическое) значение. Р. Johnson и соавт. [32] с помощью электронной микроскопии показали, что при биопсии кожи в нервных структурах выявляются те же изменения (например, утолщение базальной мембраны пери- нейрональных клеток), что и при биопсии нервных стволов (являющейся "золотым стандартом" в ди агностике ДН), и предложили даже проводить био псию кожи для верификации диагноза этого ос ложнения СД. W. Kennedy и соавт. [34] с помощью методики определения числа нервных окончаний в биоптатах кожи обнаружили при СД снижение количества нервных волокон в коже и уменьшение общей дли ны нервных волокон в единице объема. Однако длина и количество ветвей каждого из сохранив шихся волокон были такими же, как и у лиц без СД. Эти находки могут быть результатом некоей "избирательности" поражения нервных волокон (например, определенных типов) при СД. В связи с этим важным является вопрос о соот ношении морфологических и функциональных из менений нервных волокон при ДН и о том, какие части нейрона поражаются при СД в первую оче редь. В исследовании R. Mackel [44] изучали нару шения различных функций афферентных нервных окончаний кожи: паттерна генерируемых импуль сов и скорости их проведения по отдельным нерв ным волокнам (при помощи техники микронейро графии). Оказалось, что при СД (даже без выра женных клинических проявлений нейропатии) на блюдается аномальный ответ нейронов на физио логическое раздражение рецепторных окончаний, но скорость проведения импульса по нервным во локнам не отличается от нормальной. Однако ав тор указывает на то, что объяснить эти находки можно как с морфологических, так и с биофизиче ских позиций. При диагностике поражения вегетативной нерв ной системы - диабетической автономной нейро патии (АВН) наиболее распространенным методом является набор кардиоваскулярных нагрузочных тестов [69]. При этом предполагается, что нару шенные вегетативные "сердечно-сосудистые” реф лексы свидетельствуют и о нарушении вегетатив ной иннервации других органов. Это было подтверждено в исследовании А. Spitzer и соавт. [66], которые показали, что у боль шинства (78-94%) больных с нарушением кожных вегетативных рефлексов присутствует и кардиаль ная форма АВН. Эти данные свидетельствуют о ге нерализованном поражении немиелинизирован- ных С-волокон (обеспечивающих вегетативную ре гуляцию, а также восприятие тепла) при АВН. Од нако, учитывая неполное совпадение результатов кардиоваскулярных и кожных вегетативных тестов, при оценке глубины поражения вегетативной нервной системы конечностей важен также анализ морфологических признаков поражения вегетатив ных волокон. Разные авторы исследовали содержание в коже при СД нейронспецифичных белков, являющихся маркерами разных типов нервных волокон. М. Lindberger и соавт. [40] выявили при СД типов 1 и 2 уменьшение содержания в дерме субстанции Р и белка, генетически родственного кальцитонину (БГРК). Нервные окончания, содержащие эти пеп тиды, обнаруживаются преимущественно вблизи кровеносных сосудов, а БГРК-реактивные волокна - вблизи потовых желез. Указанные изменения име ли место не только у больных с клиническими или электрофизиологическими проявлениями ДН, но и у части больных без этого осложнения. Р. Anand и соавт. [16] изучали содержание в ко же фактора роста нервов (ФРН), играющего тро фическую роль для чувствительных и вегетативных (симпатических) нервных волокон. В эксперимен тах на животных показано, что содержание ФРН снижается при СД, и это приводит к гипоальгезии, а избыток экзогенного ФРН - к гиперальгезии. Авторы обнаружили у больных СД, еще не имею щих проявлений АВН, снижение концентрации ФРН и субстанции Р (нейропептида, специфично го для сенсорных волокон) в чувствительных во локнах малого диаметра. Выраженность этих изме нений коррелировала с нарушениями рефлексов, опосредуемых субстанцией Р (вазодилатация по механизму аксон-рефлекса с участием тонких чув ствительных волокон). G. Properzi и соавт. [51] обнаружили у больных с разной продолжительностью СД типа 1 "фазовые” изменения концентрации части нейропептидов. Так, если содержание БГРК и белка - неспецифи ческого маркера нейронов (pan-neuronal marker protein gene product - PGP 9.5) постепенно снижа лось с течением заболевания, то концентрация ва зоинтестинального полипептида - ВИП (маркера вегетативных волокон, иннервирующих потовые железы) была повышена у больных с длительно стью СД менее 3 лет и снижена при большем сроке заболевания. D. Levy и соавт. [39] изучали содержание PGP- 9.5 и комплекса нейропептидов (БГРК, субстанции Р, ВИП и нейропептида Y) в биоптатах кожи боль ных СД типов 1 и 2. В подавляющем большинстве биоптатов содержание этих веществ оказалось сни женным. Выраженность снижения коррелировала с нарушениями нейрофизиологических тестов, од нако у 15% обследованных концентрации этих ве ществ были снижены, но нейрофизиологических признаков нейропатии не обнаружено. При анализе вышеизложенных данных следует учитывать, что исчезновение нейропептидов может быть связано как с уменьшением числа нейронов (что подтверждается данными W. Kennedy и соавт. [34]), так и с нарушениями функции нейронов при сохранении их прежнего числа. Соотношение морфологических изменений в различных тканях при СД Учитывая, что биопсия кожи технически до вольно проста, эта ткань является наиболее частым объектом для изучения МЦР при СД. Однако мож но предположить, что сходные изменения имеют место и в других тканях (по крайней мере в части из них). Действительно, признаки МАП при СД были обнаружены в капиллярах подкожной жировой ткани [68], мышц [55], ткани десен 163] и лимфа тических узлов [48]. 42 Особого внимания требуют работы, в которых одновременно изучали изменения в разных тканях при СД: в части этих исследований были найдены различия между морфологическими изменениями разных тканей. R. Malik и соавт. [45] сравнивали состояние капилляров в биоптатах нервов, кожи и мышц у больных с разной тяжестью ДН и здоровых лиц. Оказалось, что в эндоневральных капиллярах значительно сильнее, чем в микрососудах мышц и кожи, была выражена МАП в виде снижения об щего числа капилляров, утолщения их стенки и ка ждого из ее компонентов (эндотелиоциты, базаль ная мембрана, перициты) и замедления диффузии кислорода через стенку капилляров. Эти измене ния коррелировали с тяжестью нейропатии, но не с длительностью или качеством компенсации СД. С другой стороны, количество эндотелиальных кле ток и внутренний периметр стенок сосуда были увеличены не только у больных с тяжелой нейро патией, но и без нее. Однако наружный периметр эндотелиоцитов (обычно применяемый для изме рения капилляров) при СД не отличался от тако вого у здоровых лиц. При этом изменения МЦР в коже и мышцах не коррелировали с таковыми в нервной ткани. В настоящее время достаточное распространение получила гипотеза об эндонев- ральной ишемии как причине ДН. Несмотря на то что на основании приведенных данных нельзя пол ностью исключить вторичное поражение эндонев ральных микрососудов вследствие поражения ней ронов при ДН, остается неясной причина избира тельного поражения МЦР нервной ткани при СД. Дать частичный ответ на этот вопрос может ис следование R. Tilton и соавт. [71]. В эксперименте на животных изучали влияние на проницаемость сосудистой стенки для белков СД, артериальной гипертензии и их сочетания. Оба эти фактора вы зывали поражение сосудистой стенки с развитием повышенной проницаемости в тканях глаза, аорты, почечных клубочков и грануляционной ткани. При сочетанном действии СД и гипертензии эти эф фекты усиливались. Однако ни СД, ни артериаль ная гипертензия, ни их комбинация в условиях эксперимента не влияли на состояние МЦР ске летных мышц, кожи, сердца и мозга. Поскольку в эксперименте изменения МЦР наблюдались в ос новном в органах, достоверно подверженных мик- рососудистым осложнениям при СД у людей, сле дует сделать вывод о том, что в силу определенных (неизвестных пока) свойств ряда тканей их микро сосуды в большей степени подвержены патологи ческим изменениям при СД и артериальной гипер тензии, чем иных. Это и является причиной "изби рательности" МАП при СД. J. Ford и соавт. [22] также обнаружили различия между капиллярами нервов и вышележащих тканей (мышцы, кожа), проведя биопсии у больных СД (из которых 83% имели ДН). Во-первых, авторы обнаружили связь между МАП в эндоневральных сосудах и изменениями в системе гемостаза: тол щина базальной мембраны коррелировала с уров нем фибриногена и тромбоксана В2, а диаметр ка пилляров ■- с фибринолитической активностью плазмы. Во-вторых, для капилляров кожи и мышц эти взаимосвязи обнаружить не удалось, что ука зывает на различия в состоянии МЦР разных тканей. Ряд авторов обнаружили ткани с "параллель ным" развитием МАП при СД. Так, были найдены взаимосвязи между изменениями в коже и ткани почечных клубочков при СД. На сходство морфо логических изменений в МЦР этих тканей указы вают Г. Г. Мамаева и соавт. [6]. A. Lurbe и соавт. [42] обнаружили у культиви руемых фибробластов кожи от больных с диабети ческой нейропатией ускоренную пролиферацию по сравнению с клетками от больных СД без неф ропатии или здоровых. Это наблюдение было под тверждено и при анализе скорости синтеза ДНК фибробластами. Однако ускоренная пролиферация фибробластов наблюдалась только в присутствии сыворотки больных, что не позволяло исключить влияние собственно почечной недостаточности на фибробласты кожи. В то же время более позднее исследование D. Jin и соавт. [31] свидетельствует об обратном. Авторы оценивали скорость прогрессирования диабетиче ской нефропатии при СД типа 1 по степени раз растания мезангия клубочков при ежегодной био псии почки. Оказалось, что скорость прогрессиро вания диабетической нефропатии положительно коррелирует с пролиферативной активностью культуры фибробластов кожи этих больных и с ак тивностью выработки этими фибробластами кол лагена 1 типа и а3-субъединицы интегрина (белка межклеточного матрикса). Эти данные указывают на некую патогенетическую связь между активно стью фибробластов кожи и развитием у этих боль ных диабетической нефропатии в будущем. Гипотезу о роли МАП в лимфатических узлах в развитии иммунодефицита при СД [48] подтвер ждают и данные Н. Г. Ермаковой и соавт. [4]: при СД типов 1 и 2 ими были выявлены нарушения клеточного иммунитета (снижение спонтанной миграции лейкоцитов и численности субпопуля ций лимфоцитов). Эти изменения не коррелирова ли с тяжестью СД, но зависели от выраженности МАП в биоптатах кожи. Взаимосвязи между состоянием МЦР кожи и глазного дна выявили В. Zaugg-Vesti и соавт. [72]. Авторы применили при СД типа 1 флюоресцент ную видеокапилляроскопию кожи, позволяющую выявить аневризмы микрососудов, даже заполнен ные только плазмой. Микроаневризмы в МЦР ко жи были выявлены у 18% здоровых лиц, 50% боль ных без диабетической ретинопатии и у 59% боль ных диабетической ретинопатией (т. е. с микро аневризмами артериол сетчатки). Были также обнаружены взаимосвязи между со стоянием кожи и поражением суставов при СД. Так, В. Guillot и соавт. [27] изучали 15 больных с СД типов I и 2 и хайропатией (поражением суста вов кистей). При биопсии измененной кожи над суставами был обнаружен фиброз, вызванный ги перпродукцией коллагена. Эти же явления были найдены и в нормальной коже в 6 из 13 случаев. В капиллярах кожи было обнаружено утолщение ба зальных мембран (в 93% случаев в измененной ко же и в 85% - в нормальной), однако прямых сви детельств патогенетической роли МАП в развитии хайропатии нет. T. Lyons и соавт. [43] попытались подтвердить гипотезу о том, что ограничение подвижности сус тавов стоп (осложнение, играющее большую роль в генезе синдрома диабетической стопы) вызвано гликозилированием коллагена периартикулярных тканей. В биоптатах кожи предплечья у больных СД типа 1 с ограниченной и нормальной подвиж ностью суставов авторы обнаружили значительно повышенное по сравнению с контролем содержа ние гликозилированного коллагена. Однако в обе их группах больных содержание этого вещества оказалось одинаковым. Это может быть связано либо с отсутствием роли гликозилированного кол лагена в развитии этого осложнения, либо с ло кальным усилением в силу каких-либо причин гли козилирования коллагена в периартикулярных тка нях стоп у всех больных СД. Таким образом, морфологическая структура ко жи может отражать изменения в других тканях. Ввиду относительной простоты биопсии кожи пер спективно ее использование с научными и клини ческими целями для выявления маркеров осложне ний СД, угрожающих внутренним органам. Таким образом, на сегодняшний день получены обширные данные, подтверждающие наличие мор фологических и функциональных изменений МЦР при СД. Однако следует признать, что подобные морфологические изменения могут иметь место и у лиц без СД (в частности, при ожирении, нарушен ной толерантности к глюкозе, артериальной гипер тензии и др.) и до сих пор остаются окончательно недоказанными клиническая значимость выявляе мых изменений МЦР и их роль в деструктивном поражении стоп. В связи с особой актуальностью и практической важностью последнего вопроса требуются допол нительные исследования в этой области.

Список литературы

1. Бокарев И. Н., Великов В. К., Зеленчук И. М. и др. // Тер. арх. - 1993. - Т. 65, № 3. - С. 78-81.

2. Великов В. К., Шубина О. И., Салтыков Б. Б., Фролова А. И. // Там же. - 1987. - Т. 59, № 11. - С. 32-35.

3. Де Лос Риос М. Г., Дуррути П. // Диабетография. - 1999. - № 13. - С. 2-5.

4. Ермакова FI. Г., Салтыков Б. Б., Великов В. К. и др. // Тер. арх. - 1986. - Т. 58, № 10. - С. 94-97.

5. Иващенко В. В. // Клин. хир. - 1998. - № 12. - С. 18-21.

6. Мамаева Г. Г., Серов В. В., Спесивцева В. Г. и др. // Тер. арх. - 1985. - Т. 57, № 12. - С. 12-16.

7. Салтыков Б. Б. // Арх. пат. - 1981. - Т. 43, № 3. - С. 42-47.

8. Салтыков Б. Б., Великов В. К., Шубина О. И., Зеленчук Н. М. // Там же. - 1986. - Т. 48, № 2. - С. 47-51.

9. Салтыков. Б. Б., Великов В. К., Шубина О. И. и др. // Там же. - № 5. - С. 16-21.

10. Салтыков Б. Б., Великов В. К., Тарасов В. К. и др. // Тер. арх. - 1990. - Т. 62, № 4. - С. 111-114.

11. Салтыков Б. Б., Кауфман О. Я., Великов В. К., Шубина О. И. // Арх. пат. - 1991. - Т. 53. № 7. - С. 60-65.

12. Синдром диабетической стопы / Дедов И. И., Анцифе ров М. Б., Галстян Г. Р., Токмакова А. Ю. - М., I99S.

13. Спесивцева В. Г., Мамаева Г. Г., Староеельцева Л. К., Коз лова Е. Г. Ц Тер. арх. - 1989. - Т. 61, № 6. - С. 67-69.

14. Фролов В. М, Пинский Л. Л., Пересадил Н. А., Векслер X. М. // Пробл. эндокринол. - 1991. - Т. 37, № 5. - С. 2.2-24.

15. Abbot N. С., Beck J S., Wilson S. В., Khan F. // Clin. Anton Res. - 1993. - Vol. 3, N 3. - P. 189-193.

16. Anand P., Terenghl G., Warner G., Kopelman P // Nature Med. - 1996. - Vol. 2, N 6. - P 703-707.

17. Borel J. P., Maquart F. X., Gillery P., Randoux А. Ц Pathol. Biol. - 1984. - Vol. 32, N 2. - P. 107-114.

18. Ciso M., Wsikowa R., Sporniak M. et al. // KinderSratl. Prax. - Vol. 57, N I. - P. 23-27.

19. Contreras Reiser К. M., Martinez N. et al. // Diabetes Care. - Vol. 20, N 5. - P. 832-835.

20. Dominiczak M. H., Bell J., Cox N. H. et al. // Ibid. - 1990. - Vol. 13, N 5. - P. 468-472.

21. Fagrell B., Hermansson I. L., Karlander S. G. // Acta Med. Scand. - 1984. - Vol. 687. - Suppl. - P. 25-28.

22. Ford I., Malik R. A., Newrick P. G. et al. // Tlirombos. Hae mostas. - 1992. - Vol. 68, N 6. - P. 628-633.

23. Forst T., Pfutzner A., Kann P. et al. // Diabet. Med. - 1995. - Vol. 12, N 10. - P. 874-879.

24. Forst T, Pfutzner A., Bauersachs R. et al. // J. Diabet. Compl. - Vol. 11, N 5. - P. 291-297.

25. Fuh G. M., Bensch K, Karasek M. A., Kramer R. H. // Micro- vasc. Res. - 1986. - Vol. 32, N 3. - P. 359-370.

26. Giannini S., Mohan S., Kasuya J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Vol. 79, N 6. - P. 1824-1830.

27. Guillot B., Poirier J. L., Herisson C. et al. // J. Mai. Vase. - Vol. 15, N 1. - P. 37-40.

28. Hanna W., Friesen D., Bombardier C. et al. // J. Am. Acad. Dermatol. - 1987. - Vol. 16, N 3. - P. 546-553.

29. Inoue W., Tomino Y., Miura M. et al. // Acta Pathol. Jpn. - 1986. - Vol. 36. N 8. - P. 1181-1189.

30. International Consensus on the Diabetic Foot. - Noordwijk- erhout, 1999.

31. Jin D. K., Kim Y., Mauer M. et al. // Am. J. Kidney Dis. - Vol. 31, N 2. - P. 293-300.

32. Johnson P. C., Doll S. C. // Diabetes. - 1984. - Vol. 33, N 3. - P. 244-250.

33. Katz M. A., McCuskey P. Beggs J. L. ct al. // Ibid. - 1989. - Vol. 38, N 10. - P. 1245-1250.

34. Kennedy W. R., Wendelschafer-Crabb G., Johnson T. // Neu rology. - 1996. - Vol. 47, N 4. - P. 1042-1048.

35. Kolbe M., Kaufman J. L., Friedman J. et al. // Connect. Tissue Res. - 1990. - Vol. 25, N I. - P. 77-85.

36. Koscielny J., Latza R., Wolf S. et al. // Clin. Hcmorheol. Microcircuiat. - 1998. - Vol. 19, N 2. - P. 139-150.

37. L.abat-Robert J., Robert L. Ц Exp. Gerontol. - 1988. - Vol. 23, N I. - P. 5-18.

38. Leutenegger M., Blrembaut P., Povnard J. P. et al. // Pathol. Biol. - 1983. - Vol. 31, N 1. - P. 45-48.

39. Levy D. M., Karanth S. S., Springall D. R., Polak J. M. // Diabetologia. - 1989. - Vol. 32, N 7. - P. 427-433.

40. Lindberger M., Schroder H. I., Schultzberg M. et al. // J. Neurol. Sci. - 1989. - Vol. 93. - IP. 289-296.

41. Loots M. A., Lamme E. N., Mekkes J. R. et al. // Arch. Dermatol. Res. - 1999. - Vol. 291. - P. 93-99.

42. Lurbe A., Fioretto P.. Mauer M. et al. // Kidney Int. - 1996. - Vol. 50, N 5. - P. 1684-1693.

43. Lyons T. J., Kennedy L. // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28, N 1. - P. 2-5.

44. Mackel R. Ц Brain. - 1989. - Vol. 112. - P. 1359-1376.

45. Malik R. A., Newrick P. G., Sharma A. K. et al. // Diabetologia. - 1989. - Vol. 32, N 2. P. 92-102.

46. Meier M., Caspary L., Creutzig A., Alexander K. // lnt. J. Microcirculat. Clin. Exp. - 1997. - Vol. 17, N 4. - P. 190-197.

47. Mounter К M., Bautista O., Kenny D. et al. // Diabetes. - Vol. 48, N 4. - P. 870-880.

48. Muretto P. U Pathologica. - 1997. - Vol. 89, N 3, - P. 274-281.

49. Odetti P., Fogarty J., Sell D. R., Monnier V. M. // Diabetes. - Vol. 4L N 2. - P. 153-159.

50. Pazos-Moura С. C., Moura E. G., Bouskela E. et al. // Clin. Physiol. - 1990. - Vol. 10, N 5. - P. 451-461.

51. Properzi G., Francavilla S., Poccia G. et al. // J. Pathol. - Vol. 169, N 2. - P. 269-277.

52. Properzi G., Terenghl G., Gu X. H. et al. // J. Pathol. - 1995. - Vol. 175, N 2. - P. 243-252.

53. Rayman G., Malik R. A., Sharma A. K., Day J. L. // Clin. Sci, - 1995. - Vol. 89, N 5. - P. 467-474.

54. Robert L., Jacob M. P., Frances C. et al. // Meeh. Ageing Dev. - 1984. - Vol. 28. - P. 155-166.

55. Rogers D. G., White N. H„ Santiago J. V. et al. // Diabetes Care. - 1986. - Vol. 9, N 5. - P. 453-459.

56. Rotella С. M., Zonefrati R., Tocciifondi R. S., D’Alessandro A. // Harm. Metab. Res. - 1981. - Vol. 13, N 10. - P. 565-569.

57. Sakata N., Meng J., Jimi S. et al. // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. - 1995. - Vol. 32, N 5. - P. 336-343.

58. Sell D. R„ Monnier V. M. // J. Ciin. Invest. - 1990. - Vol. 85. N 2. - P. 380.-384.

59. Sell D. R., Nagaraj R. H., Grandhee S. K. et al. // Diabetes Metab. Rev. - 1991. - Vol. 7, N 4. - P. 239-251.

60. Sell D. R., Lapolla A., Odetti P. et al. // Diabetes. - 1992. - Vol. 41, N 10. - P. 1286-1292.

61. Sell D. R., Carlson E. C., Monnier V. M. // Diabetologia. - 1993. - Vol. 36, N 10. - P. 936-941.

62. Sell D. R., Prime M., Schafer I. A. et al. // Meeh. Ageing Dev. - Vol. 105, N3.-P. 221-240.

63. Seppala B., Sorsa T, Ainamo J. // J. Periodontol. - 1997. - Vol. 68, N 12. - P. 1237-1245.

64. Shanti S. K., Chittenden S. J. // Diabetes Res. - 1991. - Vol. 17, N 4. - P. 157-168.

65. Sorensen V. B., Rossing P., Tarnow L. et al. // Clin. Sci. - 1998. - Vol. 95, N 6. - P. 709-717.

66. Spitzer A., Lang E., Birklein F. et al. // Fund. Neurol. - 1997. - Vol. 12. - P. 115-122.

67. Sternberg M.. Cohen-Forterre L. // Diabet. Metab. - 1985. - Vol. 11, N 1. - P. 27-50.

68. Sueki H. // J. Cutan. Pathol. - 1987. - Vol. 14, N 4. - P. 217-222.

69. Textbook of Diabetes / Eds J. C. Pickup, G. Williams. - London; Vienna, 1991. - P. 641-644.

70. Thomas M., Kusielewicz D., Jagiteux M., Ben Hamed Y. // Sem. Hop. - 1983. - Vol. 59, N 49. - P. 3421-3426.

71. Tilton R. G., Pugliese G., Faller A. M. et al. // J. Diabet. Compl. - 1992. - Vol. 6, N 3. - P. 187-196.

72. Zangg-Vesti B. R., Franzeck U. K., von Ziegler C. et al. // Int. J. Microcirculat. Clin. Exp. - 1995. - Vol. 15, N 4. - P 193-198.


Об авторах

О. В. Удовиченко

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


М. Б. Анциферов

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


А. Ю. Токмакова

Эндокринологический научный центр РАМН


Россия


Для цитирования:


Удовиченко О.В., Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю. Патогенетическая роль диабетической микроангиопатии в развитии синдрома диабетической стопы. Проблемы Эндокринологии. 2001;47(2):39-45. https://doi.org/10.14341/probl11434

For citation:


Udovichenko О.V., Antsiferov M.B., Tokmakova A.Yu. Pathogenetic role of diabetic microangiopathy in development of the diabetic foot syndrome. Problems of Endocrinology. 2001;47(2):39-45. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11434

Просмотров: 43


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)