Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений

https://doi.org/10.14341/probl11505

Полный текст:

Аннотация

Статья посвящена генам синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений.

Для цитирования:


Кондратьева E.И., Косянкова T.В. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений. Проблемы Эндокринологии. 2002;48(2):33-38. https://doi.org/10.14341/probl11505

For citation:


Kondratyeva Y.I., Kosyankova T.V. Nitric oxide synthase (NOS) genes in the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications. Problems of Endocrinology. 2002;48(2):33-38. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11505

Молекулярная генетика открыла принципиально новые перспективы в познании природы сахарного диабета (СД) [9]. Изучение генетических факторов риска при мультифакториальных заболеваниях, к которым относится и СД, имеет особенности, обусловленные концепцией молекулярной генетики об ассоциации полиморфных генетических маркеров с предрасположенностью или устойчивостью к развитию патологии. Изучение этих маркеров позволяет определить риск развития патологии, сформировать группы повышенного риска, организовать их мониторинг и в случае необходимости назначать превентивную терапию [9|. Последнее десятилетие в биологии ознаменовано важным событием: установлено, что простейшее химическое соединение - оксид азота (NO) - непрерывно продуцируется ферментативным путем в организме животных и человека, выполняя функции одного из универсальных регуляторов метаболизма. Лавинообразный рост публикаций (более 60 тыс.) по биологии NO, начавшийся с конца 80-х годов, позволил редакции журнала "Scince" в 1992 г. провозгласить NO молекулой года [18], а решением Шведской академии наук за открытие функциональной активности NO в сердечно-сосудистой системе была присуждена Нобелевская премия по медицине за 1998 г. американским ученым Роберту Форчготу, Фериду Мьюрэду и Луису Иг- нарро ("Оксид азота как сигнальная молекула сердечно-сосудистой системы" [4]). Это открытие уже привело к важным последствиям в медицине, не менее существенное значение оно имеет и для биологии в целом, сформировав особую область биологии - биологию NO [5]. Спектр направлений в этой области огромен и охватывает практически все разделы биологии и медицины. Поскольку NO имеет отношение почти ко всем метаболическим и физиологическим процессам, есть все основания полагать, что исследовательские работы в этой области помогут решать не только фундаментальные биологические задачи, но и прикладные, особенно медицинские. Общие сведения об NO Газообразный химический мессенджер NO, по современным представлениям, играет роль универсального регулятора множества физиологических процессов в организме. NO - свободный радикал, период полужизни которого составляет всего несколько секунд [4, 16]. Высокий диффузный коэффициент NO, который в 1,4 раза выше, чем у кислорода, определяет его способность распространяться в ткани на значительные расстояния [16]. Анализ данных литературы показал, что продукты реакций, связанных с нейтральной молекулой О2 и ее активными формами - супероксидом, пероксидом, а также ферментами активации молекулярного кислорода (Fe2+- и Си2+-содержащими белками), супероксиддисмутазой и каталазой, могут быть замкнуты в цикл. Учитывая принципы симметрии и важную роль супероксидного анион-радикала в процессах, регулирующих содержание NO, этот процесс был назван циклом супероксидного анион-радикала, или циклом супероксида [18]. NO - мощный перехватчик супероксид-анио- на: О; + NO = ONOO-. Известно, что пероксинитрит (ONOO) обладает высокой токсичностью: он способен окислять NH-- и SH--rpynnbi белков, что приводит к ОКОО“-инактивации а,-ингибитора протеаз, тканевого ингибитора металлопротеаз (Mn-COD и Fe-COD) [6, 10]. В то же время в его присутствии образуются тиильные радикалы глутатиона (GS), в результате чего последний превращается в прооксидант и инициирует процессы перекисного окисления липидов в мембранах и ЯП сыворотки крови, что усиливает их захват макрофагами и лежит в основе поражения сосудов при атеросклерозе и диабете [15]. Таким образом, обладая высокой реакционной способностью, NO может как активировать цепные свободнорадикальные реакции, так и ингибировать их за счет увеличения или подавления активности антиоксидантных ферментов или экспрессии кодирующих их генов [13]. Ингибирование каталазы является важным дополнительным механизмом действия NO: в эксперименте было показано, что тоническое выделение NO, обусловленное образованием ONOO-, участвует в ингибировании каталазы, и сосудистые эффекты зависят от катализируемого каталазой метаболизма перекиси водорода [13]. Образование NO обнаружено в эндотелии сосудов, гранулоцитах, макрофагах, тромбоцитах, гепатоцитах, гладкомышечных, мезангиальных клетках и нейронах. NO регулирует тонус кровеносных сосудов как антагонист адренергической нервной системы, тормозит агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках сосудов. Он вызывает расслабление гладких мышц не только в стенке сосудов, но и в стенке желудочно-кишечного тракта. NO функционирует в центральной и вегетативной нервной системах: показано его участие в регуляции преси- наптического высвобождения нейропередатчиков, синаптической пластичности нервной ткани, памяти [3, 4, 10, 17, 52, 55]. По эфферентным нервам он регулирует деятельность дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы [2, 33, 65, 71]. Наряду с регуляторными функциями NO обнаруживает цитостатическую/цитотоксическую активность, выступая в качестве одного из основных эффекторов системы клеточного иммунитета: гиперпродукция NO активированными макрофагами и нейтрофилами коррелирует с их цитотоксическим эффектом при аутоиммунных процессах [5, 10, 18, 20]. Особый интерес представляет способность NO и его производных экспрессировать ряд важнейших белков и ферментов на уровне как транскрипции, так и трансляции (стресс-белков, ферритина, белков антиоксидантной защиты и др.), активировать или подавлять активность многих белков и ферментов (гуанилатциклазы, рибонуклеотидре- дуктазы, компонентов дыхательной цепи и гликолиза, фактора транскрипции NFkB, белков типа цитохрома Р-450 и др.) [5, 8, 13, 22]. Характеристика синтаз NO Синтез NO осуществляется семейством цитохром P-450-подобных гемопротеинов - NO-син- таз (NOS). Различают 3 формы NOS: нейрональную (nNOS), индуцибельную (iNOS) и эндотелиальную (eNOS), кодируют которые соответствующие гены: NOS1, NOS2 и NOS3 [70]. Данные гены идентифицированы, установлены их экспрессия в разные клетки и ткани, а также их взаимосвязь с различной патологией человека (см. таблицу). Ген nNOS - NOS1 - локализован на хромосоме 12 человека и состоит из 29 экзонов и 28 интронов размером более 200 кв. NOS1 постоянно экспрессируется во многих тканях, включая нейроны периферической и центральной нервной системы, скелетные мышцы и клетки эпителия легких. Продуцируемый геном NOS1 NO известен как нейротрансмиттер неадренергических и нехолинергических нервных синапсов, а также как бронходилататор физиологических процессов дыхания [17, 29]. В гепатоцитах, макрофагах, нейтрофилах, мезангиальных и гладкомышечных клетках синтез NO определяет iNOS, при стимуляции которой продукция NO может возрастать в десятки раз, при этом NO приобретает цитотоксические свойства. Ген NOS2 был впервые клонирован и картирован Хартрайном в 1994 г. [30] на хромосоме 17ql 1.2 человека из гепатоцитов. Последующие исследования этого участка хромосомы 17 позволили выделить клоны, содержащие 3 независимых гена. Один клон кодировал ранее идентифицированный ген, обозначенный теперь как NOS2A, и экспрессировался он преимущественно в гепатоцитах. Два других гена были названы NOS2B и NOS2C с преимущественной экспрессией в макрофагах. Экспрессия генов iNOS, как и синтез самой iNOS, обеспечивается сложной многоуровневой молекулярной регуляцией. INOS индуцируется комбинацией факторов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухолей (TNF), интерферона J и липополисахаридов [10, 45]. К тому же в результате экспрессии iNOS воспалительные стимулы вызывают в кровеносных сосу- Гены изоформ NOS: структура, связь с патологией Признак Ген NOSI NOS2 NOS3 Формальные данные Хромосомная локализация 12q24.2 17qll.2-ql2 7q35-q36 Тканеспецифичная экспрессия Нейроны Гепатоциты, макрофаги Клетки эндотелия Размер гена > 200 kb =37 kb = 21 kb Число экзонов 29 26 26 Размер мРНК 8,5-9,5 kb 4,2-4,5 kb 4,3-4,8 kb Известные полиморфизмы Экзон 29 - (GT)„ Экзон 29 - SNP Экзон 22 - SNP Экзон 18 - SNP Промотор - (ССТТТ),, Промотор - G954C Промотор - A924G, Промотор - С788Т, Промотор - С691Т, Промотор - Т786С, Интрон 4 - VNTR, Экзон 6 - С774Т, Экзон 7 - G894T, Экзон 7 - Glu298Asp, Экзон 16 - C1998G. Патология Эссенциальная гипертензия (-), Япония; бронхиальная астма (+), европеоиды (США) Малярия (-), Африка; диабетическая ретинопатия (+), Северная Ирландия Эссенциальная гипертензия (+), Япония; коронарный атеросклероз (+), Япония; артериальная гипертензия (-), Франция; ишемический инсульт (-), Англия; болезнь Альцгеймера (+), Испания; ИБС, связанная с курением (+), Англия, Австралия; неинсулинзависимый диабет (+), Япония; мигрень (-), Англия; преэклампсия (+), Англия; эмфизема легких (-), Италия; инфаркт миокарда (+), Япония дах стойкую продукцию больших количеств NO. Это происходит при септическом шоке и при местных реакциях, вызванных разрушением эндотелия и атеросклерозом. Таким образом, iNOS в сосудах может защищать ткани благодаря вазодила- таторному, антитромботическому и ингибирующему адгезию лейкоцитов действию NO [20]. NO активно влияет на процесс генетически запрограммированной гибели клеток - апоптоз, что крайне важно для понимания патогенетических механизмов дебюта СД типа 1 (СД1) и его сосудистых осложнений [5, 20]. Единственный способ снять это отрицательное действие на организм - ослабить с помощью специфических ингибиторов iNOS генерацию этим ферментом NO [5]. Имеются данные о положительных результатах такого подхода. Разрабатываются фармакологические средства, которые способны подавлять или усиливать активность NOS и тем самым модулировать генерацию эндогенного NO [5, 14, 39, 43, 57]. Перспективным подходом является регуляция синтеза NOS на генетическом уровне. Например, показано угнетающее действие глюкокортикоидов на активность гена, ответственного за синтез iNOS у животных. Другая группа лекарственных средств, разрабатываемых в настоящее время, - это соединения, способные продуцировать NO [5]. В то же время [[2] Б. С. Тэйлор обнаружил защитное влияние NO как in vivo, так и in vitro, которое проявляется в его способности предотвращать апоптоз и ослаблять токсикоз печени. Экспрессия iNOS в печени рассматривается как адаптивный ответ ткани, обеспечивающий снижение степени ее повреждения. NO способен инициировать перекисное окисление липидов, окислять сульфгидрильные группы и реагировать с активными формами кислорода с образованием токсичных продуктов, что сказывается на течении СД. В клетках эндотелия сосудов находится зависимая от Са2+ и кальмодулина неиндуцируемая NOS, ген которой (NOS3) расположен на хромосоме 7. Вырабатываемый ею NO является самым мощным из известных эндогенных вазодилататоров [4, 40, 69]. Сосуды малого диаметра и артерии синтезируют больше NO, чем крупные сосуды и вены. За счет этого NO регулирует периферическое сопротивление, АД и распределение кровотока в сосудистой сети [14]. По мнению нобелевского лауреата Дж. Вейна "эндотелий - это маэстро кровообращения, а NO - дирижерская палочка в руках маэстро" [18]. В опытах продемонстрировано, что депонирование NO в гладкой мышце в отсутствие эндотелия также может служить компенсаторной реакцией, обеспечивающей вазодилататорный тонус сосудов при повреждении эндотелия, вызванном, например, атеросклерозом, процедурой катетеризации сердца или трансплантацией сосуда [19]. У животных с недостатком NOS3 наблюдается сужение сосудов, что приводит к ряду расстройств сердечно-сосудистой системы. Недостаток NOS3 может быть обусловлен как наследственными факторами, так и повреждением эндотелия сосудов при склеротических изменениях. Купирование таких патологических реакций достигается введением лекарств, продуцирующих NO, или активацией синтеза NOS3 в эндотелиальных клетках сосудов. В этом плане являются перспективными исследования по пересадке животным с врожденной гипертензией гена NOS3, что ведет к нормализации АД у животных [5]. Поэтому изучение полиморфных вариантов гена NOS3 представляет интерес для познания генетических основ сердечно-сосудистой патологии. Так, установлена его взаимосвязь с ЭГ [53], инфарктом миокарда [47, 62], коронарным атеросклерозом [67], синдромом преэклампсии во время бе- Патогенетическая роль NO при СД1. ременности у женщин [24] и гипертрофией левого желудочка [21]. Таким образом, противоречивая природа NO как химического вещества и отбор его в качестве метаболита для выполнения многих, подчас прямо противоположных функций постоянно ставят перед исследователями задачи, методы решения которых незивестны, а результаты не только не предсказуемы, но, даже будучи логически безупречными, часто необычайно трудны психологически для восприятия и первоначально выглядят заведомо артефактом [16]. По мнению А. Ф. Ванина, "ни одно из достижений фундаментальной биологии не нашло столь быстрого приложения к практической медицине, как результаты исследований биологической роли NO" [5]. Ассоциация NOS и СД Патогенетическая роль эндогенного NO при СД1 изучается с двух точек зрения: как фактора, участвующего в индукции самого заболевания, и как фактора, аномальная экспрессия которого играет заметную роль в формировании ангиопатий [12, 35]. В первом случае молекула NO выступает в роли важного эффектора в аутоиммунной деструкции [З-клеток поджелудочной железы, что приводит к их резкому количественному уменьшению и развитию клинической картины СД1 (см. рисунок). Эксперименты с различными клеточными культурами показали, что повреждающему действию NO наиболее подвержены клетки островков Лангерганса, деструкция которых является ключевым звеном развития СД1. Источником образования NO являются макрофаги и собственно р-клетки [48, 54], при этом усиление цитотоксического эффекта наблюдается при индукции синтеза NO и экспрессии iNOS данными клетками под действием цитокинов (особенно лимфоцитарного ИЛ-1) через активацию G-белков [31, 32, 54, 63]. Общим же корнем всех диабетических микроангиопатий является изменение работы клеток эндотелия сосудов - эндотелиальная дисфункция [1, 7, 111. Данные о роли NO в патогенезе диабетических ангиопатий достаточно противоречивы. В ряде исследований обнаружено снижение продукции NO тромбоцитами при СД: предполагают, что дефицит NO имеет значение в развитии гиперагрегации тромбоцитов [26, 49, 56, 60, 61]. В других исследованиях выявлено повышение активности тромбоцитарной NOS у больных СД1 с нефропатией [23]. V. Bremer и соавт. [25] обнаружили, что диабетическая сыворотка содержит фактор, вызывающий повышение выработки NO нормальными нейтрофилами. Вместе с тем содержание метаболитов NO в плазме крови при СД может иметь как повышенные значения, так и быть снижено [27, 36]. Кислородные радикалы, такие как анион супероксида О2, способны инактивировать NO и тем самым снижать эндотелийзависимую релаксацию [41, 51]. Экспериментальные данные свидетельствуют о зависимости NO от активности ренин-ангиотензи- новой системы (РАС), определяя релаксацию сосудов и регуляцию функции эндотелия [37]. Высвобождение NO происходит под действием брадикинина, опосредованного действием ангиотензин- превращающего фермента (АПФ) [44]. АПФ блокирует этот механизм и снижает содержание NO и простагландинов. Кроме того, установлена зависимость ангиотензина II, эндотелина и вазопрессина от NO с патологией сосудов при диабете [50]. Работы последних лет продемонстрировали увеличение продолжительности жизни больных диабетом при коррекции нарушенной функции РАС [37, 58]. В связи с этим совместное изучение генов РАС и eNOS, детерминирующих в определенной степени эндотелиальную функцию сосудов, является актуальным. Одним из ранних сосудистых осложнений СД является диабетическая ретинопатия, конечным результатом которой может быть потеря зрения. В эксперименте на животных показано, что сетчатки животных с экспериментальным диабетом содер- жали увеличенное количество NO по сравнению с таковым в сетчатках крыс без диабета [34, 42]. Показана роль nNOS в патогенезе диабетической нейропатии в эксперименте (в спинном нервном ганглии крыс с диабетом) [59]. Показатели системы nNOS-cGMP были снижены при диабете и корригировались инсулином. Авторами сделан вывод о том, что данные нарушения могут играть важную роль в патогенезе диабетической сенсорной нейропатии. В целом в клетках нервной системы обнаружено 3 вида NOS, обсуждается их вклад в различную патологию данной системы. Среди генетических маркеров был изучен ди- нуклеотидный полиморфизм в гене NOS2 и NOS3 у 93 больных ретинопатией с СД типов 1 и 2, жителей Северной Ирландии [681. Было показано, что 14 повторов маркера NOS2 имели достоверную ассоциацию с отсутствием ретинопатии у больных СД, а полиморфизм гена NOS3, по всей видимости, не имеет решающего значения для определения восприимчивости или устойчивости к диабетической ретинопатии. Наиболее тяжелое осложнение СД - это диабетическая нефропатия, являющаяся причиной ранней инвалидизации больных и основной причиной смерти при данном заболевании [9]. В экспериментальных и клинических научных работах в последние годы активно изучается роль NOS и вырабатываемого ими NO в развитии почечной патологии [39, 53, 64, 66]. В нормальных почках выявлено преобладание eNOS; iNOS выделена в минимальных количествах, a nNOS не обнаружена [38]. Необходимо отметить, что NO участвует в регуляции почками водно-солевого обмена [18]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что избыточное образование NO может играть патогенетическую роль и при ряде аутоиммунных болезней (например, системный липоидный эритематоз, хронический гломерулонефрит и др.), характеризующихся поражением почек: индукция iNOS и, таким образом, азотное окисное производство играют роль в возникновении апоптоза при липоидном гломерулонефрите, а подавление iNOS может предотвращать повреждение гломерул в ранней стадии нефрита [25, 39, 43, 46]. Терапия производными а-аргинина, такими как L-NAME (Nw- нитро-а-аргинин), вызывает супрессию iNOS макрофагами и увеличивает синтез eNOS [72]. В клиническом исследовании [64] подтверждено, что у детей с первичным нефротическим синдромом был увеличен синтез NO. Авторы делают вывод о том, что данные о синтезе NO могут быть диагностическим критерием между минимальными изменениями у больных с нефротическим синдромом и гломерулонефритом. Исследователи приходят к выводу, что каждый вид NOS может играть свою роль в патогенетических механизмах поражения гломерул, а в целом V. Cattell [28] считает, что при аутоиммунном поражении почек NO может быть как потенциально ядовит, так и играть защитную роль. Это может зависеть от генетического контроля, производства других радикалов и деятельности аргиназ. Таким образом, при СД в условиях выраженных гормонально-метаболических изменений, сопровождающихся активацией перекисных процессов и нарушением цикла NO, одним из наиболее точных и ранних маркеров могут являться гены NOS. Анализ генотипов при СД позволит выявить "генетические ансамбли", которые помогут идентифицировать группы "высокого риска" по развитию данного заболевания и его осложнений. Задача установления причинно-следственных связей между генами и различными патологическими фенотипами при СД, представляется весьма актуальной. Такой подход имеет практическое значение для профилактической медицины и фармакогенетики.

Список литературы

1. Балаболкин М. И. // Пробл. эндокринол. - 1997. - № 6. - С. 3-9.

2. Башкатова В. Г., Вицкова Г. Ю., Наркевич В. Б. и др. // Бюл. экспер. биол. - 1998. - Т. 125, № 1. - С. 26-30.

3. Башкатова В. Г., Раевский К. С. // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 1020-1028.

4. Ванин А. Ф. // Там же. - С. 867-869.

5. Ванин А. Ф. // Вестн. РАМН. - 2000. - № 4. - С. 3-5.

6. Васильев А. В., Ли Хва Рен. Орехов А. И. и др. // Вопр. мед. химии. - 1989. - № 4. - С. 124-127.

7. Вербовая Н. И., Лебедева Е. А. // Пробл. эндокринол. - 1997. - № 1. - С. 43-46.

8. Волин М. С., Дэвидсон К. А., Камински П. М. и др. // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 958-965.

9. Дедов И. И. // Сахарный диабет. - 1998. - № 1. - С. 7- 18.

10. Зенков Н. К., Меньшикова Е. Б., Реутов В. П. // Вестн. РАМН. - 2000. - № 4. - С. 30-34.

11. Иванова О. В., Соболева Г. И., Карпов Ю. А. // Тер. арх. - 1997. - № 6. - С. 75-78.

12. Кондратьев Я. Ю. // Пробл. эндокринол. - 1998. -№ 1. - С. 43-51.

13. Малышев И. Ю., Малешок Е. Б., Манухина Е. Б. и др. // Бюл. экспер. биол. - 1998. - Т. 125, № 1. - С. 23-26.

14. Манухина Е. Б., Малышев И. Ю., Архипенко Ю. В. // Вестн. РАМН. - 2000. - № 4. - С. 16-21.

15. Нагорнев В. А., Кетлинский С. А. // Бюл. экспер. биол. - 1998. - Т. 128. № 10. - С. 364-371.

16. Недоспасов А. А. // Биоорган, химия. - 1999. - Т. 25, № 6. - С. 403-411.

17. Раевский К. С. // Бюл. экспер. биол. - 1997. - Т. 123, № 5. - С. 484-489.

18. Реутов В. П. // Вестн. РАМН. - 2000. - № 4. - С. 35- 39.

19. Смирин Б. В., Ванин А. Ф., Малышев И. Ю. и др. // Бюл. экспер. биол. - 1999. - Т. 127, № 6. - С. 629-632.

20. Стокле Ж.-К, Мюлле Б., Клещев А. // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 7. - С. 976-983.

21. Степанов В. А., Пузырев К. В., Спиридонова М. Г. и др. // Генетика. - 1998. - Т. 34. № 10. - С. 1-4.

22. Тэйлор Б. С., Аларсон Л. X., Биллиар Т. 3. // Биохимия. - 1998. - Т. 63, вып. 7. - С. 905-923.

23. Шестакова М. В., Северина И. С., Дедов И. И. и др. // Вестн. РАМН. - 1995. - № 5. - С. 30-34.

24. Arngrimsson R., Hayward С., Nadaud S. // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 61. - P. 354-362.

25. Bremer K, Tojo A., Kimura K. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 1997. - Vol. 11. - P. 1712-1721.

26. Buooks-Worell M., Stakebaum A., Greenbaum C. et al. // J. Immunol. - 1996. - N 12. - P. 5668-5674.

27. Catalano M., Carzaniga G., PeriUni E. et al. // Vase. Med. - 1997. -Vol 2, N 4. - P. 302-305.

28. Cattell V. // Semin. Nephrol. - 1999. - Vol. 19, N 3. -P. 277-287.

29. Chung E., Curtis D. // Am. J. Hum. Genet. - 1996. - Vol. 58. - P. 363-370.

30. Chartrain N. A., Geller D. A., Koty P. P. et al. // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 6765-6772.

31. Darville M. /., Eizirik D. L. // Diabetologia. - 1998. - Vol. 41, N 9. - P. 1101-1108.

32. Dimatteo M. A., Loweth A. C. et al. // Apoptosis. - 1997. - Vol. 2. - P. 164-177.

33. Dixon J. S., Jen P. Y. // Br. J. Urol. - 1995. - Vol. 76, N 7. - P. 719-725.

34. Do Carmo A., Lopes C., Santos M. et al. // Gen. Pharmacol. - 1998. - Vol. 30, N 3. - P. 319-324.

35. Eizirik D. L., Flodstrom M., Karlsen A. E., Welsh N. // Diabet- ologia. - 1996. - Vol. 39, N 8. - P. 875-890.

36. Ferlito S., Gallina M. // Panminerva Med. - 1998. - Vol. 40, N 4. - P. 304-308.

37. Furrukh S., Malik M. D., Carl J. et al. // Am. Heart J. - 1997. - Vol. 134, N 3. - P. 514-527.

38. Furusu A., Miyazaki M., Abe K. et al. // Kidney Int. - 1998. - Vol. 53, N 6. - P. 1760-1768.

39. Gabbai F. B., Boggiano C, Peter T. et al. // J. Immunol. - 1997. - N 12. - P. 6266-6275.

40. Garthwaite J. // Nature. - 1998. - Vol. 395, N 10. - P. 133-134.

41. Giagliano D., Ceriello A., Paolisso // Metabolism. - 1995. - Vol. 44, N 3. - P. 363-368.

42. Hangai M., Miyamoto K, Hiroi K. et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol. 40, N 2. - P. 450-458.

43. Hortelano S., Diaz-Guerra M. J., Gonzalez-Garcia A. et al. // J". Immunol. - 1997. - N 3. - P. 1402-1408.

44. Inoue N., Venema R. C., Sayegh H. S. et al. // Atheroscler. Throntb. Vase. Biol. - 1995. - Vol. 15. - P. 1255-1261.

45. Ischiropolos H., Zhu L., Beckman J. S. // Arch. Biochem. - 1992. - Vol. 298. - P. 446-451.

46. Kelly C. J., Gold D. P. // Sentin. Nephrol. - 1999. - N 3. - P. 288-295.

47. Liao Y. L., Saku K, Ou J. et al. // Angiology. - 1999. - Vol. 50, N 8. - P. 671-676.

48. Mandruppousen T, Corbett J. A., McDaiel M. L. et al. // Dia- betologia. - 1993. - Vol. 36. - P. 470-471.

49. Mattar A. L., Fujihara С. K, Ribero M. O. et al. // Nephron. - 1996. - Vol. 74, N 1. - P. 136-143.

50. Mayhan W. G. // Brain Res. - 1998. - Vol. 783, N 2. - P. 326-331.

51. McCall T. B., Boighton-Smith N. K, Palmer R. M. // Biochem. J. - 1989. - Vol. 261, N 1. - P. 293-296.

52. Moncada S., Palmer R. M., Higgs E. A. // Pharmacol. Rev. - 1991. - Vol. 43. - P. 109-143.

53. Nakayama T., Soma M., Takahashi Y. et al. // Clin. Genet. - 1997. - Vol. 51, N 1. - P. 26-30.

54. Ohta K, Hirata Y, Imai T., Marumo F. // Biomed. Res. - 1993. - Vol. 4. - P. 117-122.

55. Pieper G. M., Siebeneich W., Moore-Hilton G., Roza A. // Dia- betologia. - 1997. - Vol. 40, N 8. - P. 910-915.

56. Rabini R. A., Staffolani R., Fumelli P. et al. // Ibid. - 1998. - Vol. 41, N 1. -P. 101-104.

57. Reddy S., Yip S., Karanam M. et al. // Histochem. J. - 1999. - Vol. 31, N 5. - P. 303-314.

58. Ruiz J., Blanche H., Chen N. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 3662-3665.

59. Sasaki T, Yasuda H., Maeda K, Kikkawa R. // Neuroreport. - 1998. - Vol. 9, N 2. - P. 243-247.

60. Shareef S., Sawada A., Neufeld A. H. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol. 40, N 12. - P. 2884-2891.

61. Shecher P., Boner G., Rabkin R. // J. Am. Soc. Nephrol. - 1994. - Vol. 4, N 8. - P. 1582-1587.

62. Shimasaki Y, Yasue H., Yoshimura M. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. - Vol. 31, N 7. - P. 1506-1510.

63. Stosic-Grujicic S., Dimitrijevic M., Bartlett R. // Clin. Exp. Immunol. - 1999. - Vol. 117, N 1. - P. 44-50.

64. Trachtman H., Gauthier B., Frank R. et al. // J. Pediatr. - 1996. - Vol. 128, N 2. - P. 173-176.

65. Ventura S., Burnstock G. // Cell Tissue Res. - 1996. - Vol. 285, N 3. - P. 427-434.

66. Wang J. S„ Tseng H. H„ Shih D. F., Jou H. S. // Nephron. - 1997. - Vol. 77, N 4. - P. 404-411.

67. Wang X. L., Sim A. S., Badenhop R. F. et al. // Nature Med. - 1996. - Vol. 2. - P. 41-45.

68. Warpeha K. M„ Xu W., Liu L. et al. // FASEB J. - 1999. - Vol. 13, N 13. - P. 1825-1832.

69. Wilcox J. N., Subramanian R. R., Sundell C. L. et al. // Atheroscler. Throntb. Vase. Biol. - 1997. - Vol. 17. - P. 2479-2488.

70. William C. // J. Vase. Res. - 1994. - Vol. 31. - P. 131 - 143.

71. Wu F, Park F, Cowley A. W. et al. // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 276, N 6. - P. 874-881.

72. Yang C. W., Yu С. C„ Ko Y. C. et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1998. - Vol. 113, N 2. - P. 258-264.


Об авторах

E. И. Кондратьева

Сибирский государственный медицинский университет; НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН


Россия


T. В. Косянкова

Сибирский государственный медицинский университет; НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН


Россия


Для цитирования:


Кондратьева E.И., Косянкова T.В. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений. Проблемы Эндокринологии. 2002;48(2):33-38. https://doi.org/10.14341/probl11505

For citation:


Kondratyeva Y.I., Kosyankova T.V. Nitric oxide synthase (NOS) genes in the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications. Problems of Endocrinology. 2002;48(2):33-38. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11505

Просмотров: 224


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)