Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Диабетогенные цинксвязывающие β-цитотоксические соединения

https://doi.org/10.14341/probl11516

Полный текст:

Аннотация

Статья посвящается диабетогенным цинксвязывающим β-цитотоксическим соединениям.

Ключевые слова


Для цитирования:


Мейрамова А.Г. Диабетогенные цинксвязывающие β-цитотоксические соединения. Проблемы Эндокринологии. 2003;49(2):8-16. https://doi.org/10.14341/probl11516

For citation:


Meiramova A.G. Diabetogenic zinc-binding β-cytotoxic com pounds. Problems of Endocrinology. 2003;49(2):8-16. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11516

Более 60 лет тому назад Д. Скотт и А. Фишер выделили инсулин из поджелудочной железы в виде цинк-инсулинового комплекса, предположив, что ионы цинка обусловливают физиологическую ак   тивность инсулина [15]. Интерес к этой проблеме возрос после того, как эти авторы сообщили в 1938 г., что в поджелудочной железе умерших больных диа   бетом общее количество цинка не превышало 50% от его содержания в поджелудочной железе здоро   вых лиц [16], обнаружив при этом 0,07 мг цинка на 1 кг массы поджелудочной железы у больных диа   бетом по сравнению с 0,14 мг/кг у здоровых лиц. Аналогичные результаты получили J. Eisebrandt и соавт. [17]. Значительные количества цинка были выявлены в поджелудочной железе у здоровых лиц, многих птиц, млекопитающих и земноводных [18- 20, 24]. В 1942-1943 гг. К. Окамото сообщил о на   личии в В-клетках большого количества ионов цин^а [22, 23]. Согласно существующим представ   лениям, цинк принимает участие в процессах де   понирования инсулина в р-клетках [64]. Отмечена пропорциональная зависимость между содержани   ем цинка в р-клетках и количеством инсулина в их цитоплазме. При уменьшении количества депони   рованного инсулина снижается и количество цин   ка в р-клетках [26]. Известно, что цинк участвует в процессах образования гексамера проинсулина, а также способствует кристаллизации инсулина [65].

Содержание цинка в р-клетках заметно умень   шается при экспериментальном диабете независи   мо от того, какими причинами он был вызван [24- 28]. Цинк способен накапливаться в ткани подже   лудочной железы. Введение его в организм сопро   вождается увеличением его общего содержания в поджелудочной железе в 4-20 раз [29]. Только 0,3% от введенного в организм цинка способно ак   кумулироваться в поджелудочной железе крыс с ал   локсановым диабетом, тогда как у интактных жи   вотных эта величина составляет 2,6% [30]. К. Ока   мото и Н. Kawanishi подтвердили с помощью ме   тода электронной гистохимии, что в р-клетках ио   ны цинка локализуются в p-гранулах, представ   ляющих собой депонированную форму инсулина [31, 32], a S. Yokoh и соавт. [33] показали, что цинк концентрируется в центральной части гранул, на периферии и частично в оболочке р-гранул.

Ионы цинка, содержащиеся в цитоплазме р-кле- ток, имеют координационное число, равное 4 и 6, и способны вступать во взаимодействие с рядом ве   ществ, обладающих способностью образовывать с ними не обычные соли на основе валентных свя   зей, а комплексные соединения, в которых атом цинка прочно закрепляется между несколькими соседними атомами, образуя хелатные соединения посредством более прочных ковалентных гибрид   ных связей [80]. По способности к комплексообра   зованию цинк значительно превосходит металлы главной группы.

Диабетогенные цинксвязывающие соединения и возможная роль процессов комплексообразования с цинком в патогенезе диабета человека

Дитизон. Дитизон (дифенилтиокарбазон) явля   ется одним из наиболее сильных комплексообра   зующих соединений. Он способен образовывать окрашенные в различные оттенки красного цвета соединения с 18 металлами. Особую тропность ди   тизон проявляет по отношению к ионам цинка, с которым быстро связывается, образуя комплекс состава 2:1. Дитизон в организме не образуется и возможности поступления его извне весьма огра   ничены, поскольку реально с ним могут сталки   ваться в отдельных случаях лишь химики-анали   тики.

В 1949 г. К. Окамото впервые получил экспери   ментальный диабет путем введения дитизона кро   ликам [34]. Позднее Н. Maske [35] предложил при   жизненный метод выявления ионов цинка в р-клет   ках, основанный на способности дитизона образо   вывать пурпурные гранулы дитизоната цинка после инъекции раствора дитизона. Было отмечено, что диабет, вызываемый дитизоном, сопровождается образованием в цитоплазме р-клеток гранул дити   зоната цинка. В случае, если гранулы по каким-ли   бо причинам не образовывались, диабет у живот   ных никогда не развивался. С помощью этой ме   тодики цинк был обнаружен в островках кроликов, человека, крыс, свиней, мышей, собак, лошадей, голубей, лягушек и некоторых видов рыб, исклю   чая морских свинок, р-клетки которых не содержат цинка [36-41]. Как было установлено позднее, ди   тизон не способен вызывать формирование в р-клет   ках поджелудочной железы морских свинок грану   лы дитизоната цинка и соответственно диабет у них не развивается [42]. С помощью методов спек   трального анализа было доказано, что спектр по   глощения пурпурных гранул, образующихся в р-клет- ках после введения дитизона, идентичен спектру поглощения синтетического дитизоната цинка [Ю].

К. Окамото предположил, что механизмы диа   бетогенного действия дитизона заключаются в его способности образовывать в р-клетках комплекс   ные соли с ионами цинка. Это предположение по   лучило в последующем многочисленные подтвер   ждения. В первую очередь было подтверждено, что после введения дитизона диабет развивается толь   ко в том случае, если в р-клетках образуются ярко   красные гранулы дитизоната цинка, которые плот   но заполняют цитоплазму клетки. Исследование в динамике процессов взаимодействия островкового цинка с дитизоном показало, что через 30 мин ко   личество гранул в р-клетках начинает постепенно снижаться. Через 1 ч у мышей и через 1,5-2 ч у кроликов и других животных зернистость из ост   ровков полностью исчезает. Между тем при вы   ключении кровообращения процесс исчезновения комплекса цинк-дитизон из цитоплазмы р-клеток значительно замедляется и через 3 ч в островках еще сохраняется 50-60% образовавшегося после введения дитизона комплекса цинк-дитизон [9, 10]. Принципиально важным представляется ответ на вопрос, вымывается ли связанный с дитизоном цинк из островков или этот комплекс в течение 1,5-2 ч распадается и цинк, освобождаясь от связи с дитизоном, остается в островках, будучи способ   ным вновь вступать в реакцию с дитизоном с по   вторным образованием комплекса цинк-дитизон?

Было установлено, что при однократном введе   нии диабетогенной дозы дитизона связывается практически все количество реакционноспособно   го цинка, содержащегося в р-клетках. В опытах на замороженных срезах интактных животных это бы   ло подтверждено следующим образом: сразу после образования в р-клетках комплекса цинк-дитизон последний экстрагировался с помощью хлорофор   ма или четыреххлористого углерода, после чего об   наруживалась отрицательная гистохимическая лю   минесцентная реакция на цинк в р-клетках. Это свидетельствовало об отсутствии в цитоплазме р- клеток ионов свободного, непрореагировавшего с дитизоном цинка, поскольку в связанном виде он был экстрагирован из клеток. В случае, если дан   ный комплекс после его формирования был бы элиминирован из р-клеток, реакционноспособный цинк в их цитоплазме также не обнаруживался бы. Между тем окрашенный в ярко-красный цвет ком   плекс цинк-дитизон из р-клеток постепенно ис   чезал, а содержание свободных ионов цинка в р- клетках при этом также постепенно возрастало, достигая максимума через 1,5-2 ч,т. е. к моменту полного исчезновения из цитоплазмы р-клеток комплекса цинк-дитизон. Это подтверждалось с помощью строгоспецифичной люминесцентной реакции на цинк, выявлявшей к моменту полного исчезновения комплекса цинка с дитизоном обыч   ные количества ионов этого металла в р-клетках, который вновь вступал в реакцию с дитизоном. Та   ким образом, было подтверждено, что связываю   щийся с дитизоном островковый цинк к концу 2-го часа в результате расщепления хелата полностью освобождается, готов вновь взаимодействовать с ним и взаимодействует повторно как минимум 3- 4 раза [9, 10].

Исследование результатов воздействия на клет   ку комплекса цинк-дитизон позволило устано   вить, что первые изменения в виде появляющихся небольших очагов опустошения цитоплазмы р- клеток начинают развиваться уже через 5 мин по   сле образования комплекса в клетке. Более деталь   ное выявление начальных изменений с помощью метода электронной микроскопии позволило уста   новить, что в первую очередь повреждаются обо   лочки p-гранул, которые вслед за этим разрушают   ся, давая начало формированию небольших очагов опустошения цитоплазмы. Первоначально форми   руются единичные очаги, каждый из них возникает на месте 2-4 разрушенных гранул [1, 3, 12]. Через 15-20 мин размеры этих зон существенно увели   чиваются, достигая 30-40% от общей поверхности среза р-клетки. Наконец, через 1-2 ч практически весь клеточный матрикс разрушается, а зона опус   тошения, в которой сохранились небольшие об   рывки цитоплазмы с поврежденными органоида   ми, занимает большую часть клетки [1, 12].

Цинк содержится также в сетчатке глаза, и вве   дение дитизона кроликам ведет к образованию гра   нул комплекса цинк-дитизон в сетчатой оболочке, что часто сопровождается развитием слепоты у жи   вотных, причем последняя возникает практически одновременно с возникновением диабета, не явля   ясь, вероятно, его следствием [3].

Таким образом, в принципиальном плане была подтверждена цинковая теория патогенеза экспе   риментального диабета, вызываемого химически   ми комплексообразующими соединениями, пред   ложенная в 1959 г. К. Окамото. Между тем эта тео   рия не объясняет конкретных механизмов развития диабета в результате образования комплексов диа   бетогенного вещества с цинком. Позднее были вы   двинуты предположения, согласно которым диабе   тогенное вещество связывает в р-клетках цинк ак   тивных центров цинксодержащих ферментов, при   водя к их инактивации, что в последующем в ко   нечном итоге могло бы служить одной из причин развития диабета. Однако это предположение не получило в дальнейшем подтверждения. Известно, кроме того [80], что металлсодержащие ферменты обычно удерживают катионы металла очень проч   но, так что в большинстве случаев металл не уда   ется вывести из молекулы фермента и даже очень сильные комплексообразователи, проникая в клет   ки, не способны с ним связываться. Предполага   лось также, что цинк, связываясь с диабетогенным веществом, затем в виде комплекса элиминирует из р-клеток. И эта гипотеза в последующем не под   твердилась, так как было доказано, что в течение 1-2 ч диабетогенный комплекс из р-клеток не эли   минирует, а полностью распадается в них, причем цинк остается в цитоплазме р-клеток. Более того, позднее было установлено, что практически пол   ная мобилизация цинка из р-клеток, осуществляе   мая на протяжении длительного времени с помо   щью сахаропонижающих препаратов, не сопрово   ждается какими-либо изменениями со стороны р- клеток [2].

Производные 8-оксихинолина. В 1947 г. A. Albert сообщил, что 8-оксихинолин, который в обычных условиях является нетоксичным веществом, в при-

8-Пара(бензолсульфо- ниламино)хинолин (8БСХ)

8-Пара(толуолсульфо- ниламино)хинолин (8ТСХ)

8-Пара (метансульфо- ниламино)хинолин (8МСХ)

5-Пара(диэтилами- нофенилазо)-8-ок- синолин (5ЭА8Х)

4-8-Дигидроксихи- нолин-2-карбоно- вая кислота(ксан- туреновая кислота)

5-Пара(ацетамино- фенилазо)-8-окси- хинолин (5.8АОХ)

Связывание и инак   тивация инсулина

Перенапряжение р-клеток

Производные 8-оксихинолина:

Формирова   ние в р-гра- нулахТКИп, разрушающих р-клетки

Формирование в p-гранулах р-клеток ток   сичных комплексов (TKZn) ионов Zn с ак   тивной группой в 8-м положении хинолино   вого кольца в структуре диабетогенных про   изводных 8-оксихинолина

Разрушение р-клеток

Дитизон

ДИАБЕТ

5 I

<4\

'£•

3]

.8>

1 2J

Формирование в цитоплазме TKZn,разруша   ющих р-клетки      4 Данный механизм вероятен

Образование TKZn в р-гранулах

5-Орто (толуол)-8-ок- сихинолин (5.8ОХ)

5-Аминофенилазо-8-

оксихинолин (5Ф8Х)

5-Метоксифенила- зо-8-оксихинолин (5.8МОХ)

5-Пара (диметилами- нофенилазо)-8-окси- хинолин (5.8МФОХ)

5-Фенилазо-8-окси- хинолин (5.8ФОХ)

5-Пара (толуол)-8-ок- сихинолин (5.8ТОХ)

5-Пара (гидроксифе- нилазо)-8-оксихи- нолин (5.8ГФХ)

2,4-Диметил-8-окси- хинолин (2.8МОХ)

8-Оксихинолин (8ОХ)

8-Оксихинальдин (8ОХД)

5-Амино-8-окси- хинолин (5.8АОХ)

8-Окси-7-йодохи- нолин (7.8ЙОХ)

Тетрациклина гидрохлорид

Стрептозотоцин

Рис. 1. Производные 8-оксихинолина, вызывающие экспериментальный диабет.

сутствии ионов металлов и в первую очередь цинка становится токсичным для клеток тканей. Было ус   тановлено, что это явление обусловлено тем, что в присутствии ионов металлов 8-оксихинолин фор   мирует с ними комплексные соединения, которые и оказывают неблагоприятное влияние [80]. Изучая токсичность 8-оксихинолина в отношении р-кле   ток, К. Окамото [25, 36] установил, что введение его животным сопровождается развитием у них экспериментального диабета. Развивая исследова   ния в этом направлении, К. Окамото обнаружил, что 18 производных этого соединения и 8-оксихи- нальдина способны при однократной инъекции вызывать быстрое развитие тяжелого диабета у экс   периментальных животных [72]. Было отмечено, что все эти вещества имеют в положении 8 хино   линового кольца активную группу ОН' либо дру   гие, содержащие атомы серы или кислорода. Шесть изомеров 8-оксихинолина, не имевших в этом по   ложении такой группы, не были способны образо   вывать комплексные соли с цинком и диабетоген   ными свойствами не обладали [48]. Эксперимен   тальный оксихинолиновый диабет способны вызы   вать следующие производные 8-оксихинолина: 8- пара(толуолсульфониламино)хинолин, 8-пара(бен- золсульфониламино)хинолин, 8-пара(метансульфо- ниламино)хинолин, 5-пара(ацетаминофенилалазо)- 8-оксихинолин, 8-гидроксихинальдин, 5-амино-8- гидроксихинолин и др. (рис. 1). Введение этих ве   ществ в дозах 30-100 мг/кг сопровождается в те   чение 1-3 дней развитием тяжелого диабета с из   бирательным разрушением р-клеток, повышением уровня глюкозы крови до 15-30 ммоль/л и разви   тием ярко выраженных дегенеративных изменений в островках, типичных для картины эксперимен   тального диабета [43-47]. Характерна динамика уровня глюкозы крови. Через некоторое время по   сле инъекции наблюдается повышение ее уровня в крови, которое затем сменяется гипогликемией, что связывается с быстрым разрушением р-клеток и освобождением из них депонированного инсули   на. Наконец, приблизительно через 1 сут устанав   ливается гипергликемия, имеющая окончательный характер.

Известно, что наиболее устойчивые комплекс   ные соединения формируются в случае, если атом металла закрепляется между двумя атомами азота, серы или кислорода, входящих в состав молекулы комплексообразующего вещества. Дальнейшее изучение механизмов действия диабетогенных де   риватов 8-оксихинолина показало, что только его производные, имеющие в положении 8 хинолино-

б                                                               в

г                                                              д

е

О------- Zn

м                                            и

ОН

л

О------ Zn

с                                             т

О------- Zn

п

О------- Zn

NH       N

I         ♦

сн3

У

Рис. 2. Комплексные соли диабетогенных р-цитотоксических комплексообразующих веществ с ионами цинка.

а - 2,4 диметил-8-оксихинолин, 35 мг/кг; 6 - 5-фенилазо-8-оксихинолин, 20 мг/кг; s - 5-пара (толуол)-8-оксихинолии, 20 мг/кг; г - 5-орто(толуол)-8-оксихино- лин. 40 мг/кг; д - 8-оксихинолин. 50-60 мг/кг; « - 5-пара (гидроксифеннлаэо)-8-оксихинолин, 20 мг/кг; ж - 5-мета (гидроксифенилазо)-8-оксихинолин, 30 мг/кг; з - 5-пара (днметил-аминофенилазо)-8-оксихинолин. 45 мг/кг; и - 5-пара (ацетаминофенилазо)-8-оксихинолин, 5 мг/кг; к - 8-оксихинальдин, 10 мг/кг; л-5-пара (аминофенилазо)-8-оксихинолин, 10 мг/кг; м - 5-амино-8-оксихинолин. 30 мг/кг; и - 5-пара (диэтиламннофенилаао)-8-оксихинолин. 40 мг/кг; о - 8-оксн-7-йодхи- нолин, 50-60 мг/кг; л - 4.8-дипироксихинолин-2-кар6оновая кислота; р - 8-пара(талуолсульфониламино) хинолин. 40-50 мг/кг; с - 8-пара(бензолсульфонилами- но) хинолин, 30-100 мг/кг; m - 8-пара(метансульфониламино) хинолин, 40-81 мг/кг; у - дифенилтиокарбазон, 45-50 мг/кг.

вого кольца гидроксильную или иную химическую группу, содержащую атомы S, N или О, способны вызывать диабет. Атом цинка при этом фиксирует   ся между атомами S или О в положении 8 и атома   ми N или О в положениях 1 или 2. Более того, было показано, что экстракция этих групп из положения 8 сопровождалась полной утратой диабетогенных свойств диабетогенным веществом. Образование хелатных соединений атомами кислорода и азота комплексообразующих соединений с металлами происходит обычно в тех случаях, когда получают   ся 5- или 6-членные кольца [80]; 5-членные кольца являются гораздо более устойчивыми. Если в обра   зовании хелатов участвуют и атомы серы, то наи   более прочными являются 4-членные кольца. Из   вестно, что производные 8-оксихинолина образуют 4-членные кольца, в формировании которых в ряде случаев участвуют атомы серы. Электроны неподе- ленной пары смещаются от донора - атома азота в положении 1 к атому цинка (рис. 2).

Основываясь на данных, полученных A. Albert, G. Zentmyer предположил, что токсический эф   фект 8-оксихинолина обусловлен его способно   стью связывать и выводить из р-клеток ионы ме   таллов [49]. Позднее, однако, было показано, что длительная мобилизация цинк-инсулинового ком   плекса из р-клеток, вызываемая сульфаниламид   ными сахарпонижающими препаратами, не оказы   вала отрицательного влияния на состояние и функ   цию р-клеток, которая в полном объеме восстанав   ливалась после прекращения действия препарата. S. Rubbo и A. Albert [50] установили, что токсиче   ский эффект 8-оксихинолина связан с его способ   ностью формировать в клетке токсичные ком   плексные соли с металлами, что впоследствии по   лучило убедительные подтверждения. Было пока   зано, что присутствие этого комплекса в цитоплаз   ме р-клеток в течение непродолжительного време   ни сопровождается их повреждением. В опытах с различными изомерами азаоксихинолина (азаок   сина) - производного 8-оксихинолина - была вы   явлена зависимость, согласно которой наибольшей токсичностью обладают изомеры, образующие хе   латы состава 1:1с металлом и имеющие логарифм константы устойчивости, равный 7,6 и выше, до 9,4, тогда как токсичность комплексов других изо   меров азаоксина с меньшей величиной константы устойчивости, равной 5,8-6,7, была значительно ниже [80]. Показано также, что обладающие высо   кой токсичностью комплексы производных 8-ок   сихинолина с ионами цинка тоже имеют высокий показатель логарифма константы устойчивости, равный 8,5. Позднее G. Weitzel и соавт. [55] было подтверждено, что комплекс состава 1:1, содержа   щий 1 молекулу 8-оксихинолина и 1 атом цинка, является наиболее токсичным для клеток.

При образовании комплексов состава 2:1 пока   затель константы устойчивости последних зависит, помимо степени аффинности комплексообразова- теля к металлу, еще от 2 характеристик комплексо- образователя и металла. Наличие дополнительных радикалов в пара-положениях молекулы комплек- сообразователя, особенно в участках, близких к тем, которые взаимодействуют с ионом металла, способствует возникновению стерического эффек   та, в результате чего 2 его молекулы не могут сбли   зиться настолько, чтобы стало возможным заклю   чить в прочное кольцо атом металла. Если катион последнего имеет к тому же малый диаметр, то кольцо вообще может не образоваться. Атом цинка имеет радиус, равный 0,74 нм, и занимает средин   ное положение между бериллием (0,31 нм) и руби   дием (1,49 нм), практически не отличаясь от нике   ля (0,72 нм) и кобальта (0,74 нм). Высокая проч   ность комплекса цинк-дитизон состава 2:1 обу   словлена пространственной вытянутостью молеку   лы дитизона и расположением 2 фенольных колец на концах молекулы, что не мешает атомам серы и азота, расположенным в центре молекулы дитизо   на, вплотную сближаться с атомом цинка. Кроме того, атом цинка заключается между двумя атома   ми азота и серы, по отношению к которой аффин   ность цинка очень высока и несколько превышает аффинность ионов этого металла к кислороду. На   конец, в сопряжении участвуют 2 молекулы дити   зона, имеющие суммарно большое количество двойных связей. Что касается комплексов состава 1:1 с производными 8-оксихинолина, то их проч   ность обусловлена как большим количеством двой   ных связей в молекуле комплексообразователя, так и формированием 4-членного кольца. Кроме того, у производных 8-аренсульфониламинохинолинов в сопряжении участвует атом серы. Дополнительную прочность комплексу цинк-ксантуреновая кисло   та придает заключение атома цинка между двумя атомами кислорода.

Как высянилось позднее, одно из диабетоген   ных производных 8-оксихинолина, а именно 8-па- ра(толуолсульфониламино)хинолин, образует с ио   нами цинка комплексы, дающие ярко-зеленую флюоресценцию, что было использовано для раз   работки высокоспецифичного и чувствительного гистохимического метода выявления ионов цинка [4, 6, 78] в тканях и жидкостях при очень низких концентрациях, равных 1 • 10-8.

Механизмы диабетогенного действия производ   ных 8-оксихинолина, как и дитизона, изучали в 1967-1976 гг. В первую очередь было обнаружено, что введение диабетогенных доз этих веществ со   провождается через 1-2 мин практически полным связыванием ионов цинка, содержащихся в р-клет   ках. Об этом свидетельствовал и тот факт, что экс   тракция комплексов из р-клеток с помощью хло   роформа и четыреххлористого углерода сопровож   далась затем появлением отрицательной, строго специфичной в отношении ионов цинка гистохи   мической люминесцентной реакции на цинк в р- клетках, что указывало в свою очередь на отсутст   вие ионов этого металла, способных реагировать с диабетогенным веществом. Через-1-2 ч этот ком   плекс распадался в р-клетках, причем цинк вновь был способен реагировать с диабетогенным ком   плексообразующим веществом [3].

Методом электронной микроскопии было уста   новлено, что через 2 ч после их введения большая часть цитоплазмы р-клеток была лишена клеточно   го маткриса, который в виде небольших обрывков сохраняется на периферии клетки. В сохранившей   ся части матрикса выявлены грубые повреждения эндоплазматического ретикулума и p-гранул [1, 12]. Аналогичные результаты были обнаружены че   рез 1 ч после введения диабетогенного вещества. Дальнейшее сокращение времени действия на клетки хелата показало, что через 15-20 мин раз   рушению подвергается часть клеток, составляющая около 30-50% от общей площади поверхности сре   за р-клеток [3]. Минимальные изменения обнару   живаются через 5 мин после введения: поврежда   ется очень небольшая площадь клеточного матрик   са, составляющая около 3-5% поверхности клет   ки, причем повреждения обнаруживались лишь со стороны p-гранул. Детальный анализ показал, что процесс разрушения р-клеток после введения диа   бетогенных веществ начинается с повреждения оболочек p-гранул, их последующего разрушения и формирования на месте 2-3 поврежденных гранул небольших очагов опустошения цитоплазмы. Со   поставляя эти результаты с данными о локализации ионов цинка в р-клетках, нельзя не обратить вни   мание на следующее совпадение: разрушение на   чинается с p-гранул, т. е. с разрушения ультра   структур, в которых концентрируется островковый цинк.

Сегодня считается подтвержденным, что в ме   ханизме диабетогенного действия 8-аренсульфони   ламинохинолинов и 5-арилазопроизводных 8-ок- сихинолина главное значение имеет образование комплексов с цинком состава 1:1 в p-гранулах с по   следующим их разрушением и развивающимися за   тем в течение первых 15-20 мин необратимыми деструктивными изменениями со стороны цито   плазматических структур р-клеток. Что касается других диабетогенных производных 8-оксихиноли   на, очевидным является то, что избирательное по   вреждение р-клеток ими также связано с формиро   ванием в цитоплазме р-клеток токсичных ком   плексов с ионами цинка, однако вопрос о том, с каких структур начинается разрушение р-клеток применительно к данной группе хелаторов, пока никем не изучался.

Одним из производных 8-оксихинолина являет   ся 4,8-дигидротоксихинолин-2-карбоновая (ксан- туреновая) кислота [51], впервые выделенная в 1935 г. Известно, что она является продуктом на   рушенного обмена триптофана и усиленно образу   ется в организме в условиях дефицита витамина В6 и вызванного им угнетения синтеза пиридоксаль- 5-фосфата, недостаток которого угнетает нормаль   ный обмен триптофана по серотониновому и ки   нурениновому путям, переключая его на образова   ние кинуреновой и ксантуреновой кислот [52, 60], которые начинают обнаруживаться в моче. Усиле   нию их образования способствует содержание жи   вотных на диете, обогащенной насыщенными жир   ными кислотами, казеином и триптофаном. Впер   вые ксантуренурия была выявлена у крыс, содер   жавшихся на диете, обогащенной триптофаном в условиях дефицита витамина В6. Она исчезала из мочи при добавлении к пище витамина В6 [56, 61]. Позднее она была обнаружена в моче собак, чело   века и морских свинок [53, 62, 66]. У больных диа   бетом среднего и пожилого возраста в моче обна   руживается как ксантуреновая, так и кинуреновая кислота [67, 68]. Дополнительное введение в орга   низм пиридоксина сопровождается снижением уровня ксантуренурии, однако полной нормализа   ции не происходит [67]. В экспериментальных ус   ловиях инъекция витамина В6 сопровождается сни   жением уровня ксантуренурии до 2,03 мг/сут по сравнению с 8,42 мг/сут в контроле [14]. Повышен   ная ксантуренурия обнаруживается у беременных женщин. Введение 100 мг/кг а-триптофана бере   менным женщинам приводит к резко выраженной ксантуренурии на протяжении всего периода бере   менности, а введение пиридоксина сопровождает   ся быстрым ее снижением. Имеются указания на то, что стресс стимулирует ускорение обмена трип   тофана по кинурениновому пути обмена, что со   провождается накоплением ксантуреновой кисло   ты. Впервые развитие ксантуренового диабета у мышей было вызвано инъекцией 200 мг/кг эндо   генно синтезированной ксантуреновой кислоты [56]. Диета, обогащенная жирами, приводит к раз   витию ожирения в сочетании с повышенной ксан- туренурией, достигающей у животных 2-3 мг/сут [73]. Гистологически обнаруживаются дегрануля   ция р-клеток, вакуолизация цитоплазмы, деструк   ция р-клеток и развитие гидропической дегенера   ции [13, 54, 55, 56]. Как и другие диабетогенные производные 8-оксихинолина, ксантуреновая ки   слота способна образовывать токсичные комплек   сы состава 1:1с ионами цинка. Между тем меха   низмы ее действия представляются сегодня более сложными. Известно, что она, связываясь с инсу   лином, ведет к его инактивации и последующему перенапряжению р-клеток [57], что может послу   жить толчком к развитию диабета [63]. Нельзя ис   ключать неблагоприятного воздействия кинурено   вой и 8-оксихинальдиновой кислот, которые обра   зуются в организме параллельно (хотя и в значи   тельно меньших количествах) с ксантуреновой ки   слотой при нарушениях обмена триптофана и ко   торые, не оказывая прямого диабетогенного дейст   вия, могут усугублять возникший диабет благодаря способности связывать инсулин.

Вместе с тем сегодня основной причиной раз   вития диабета, вызываемого ксантуреновой кисло   той, считается ее способность, так же как и спо   собность дитизона и производных 8-оксихиноли- на, образовывать токсичные для р-клеток комплек   сы ксантуреновая кислота-цинк состава 1:1. В по   следнее время получены дополнительные подтвер   ждения в пользу этого: в опытах с длительной мо   билизацией цинк-инсулинового комплекса из р- клеток с помощью гликлазида и глибенкламида [75-79], которая предотвращает взаимодействие ксантуреновой кислоты с ионами цинка, развития экспериментального диабета у животных не на   блюдали, несмотря на то, что повреждения отдель   ных р-клеток имели место.

О возможности предупреждения диабета, вызываемого комплексообразующими соединениями

При изучении вопроса о том, в течение какого минимального промежутка времени необходимо присутствие в цитоплазме р-клеток токсичных комплексов для того, чтобы вызвать развитие в них необратимых изменений, были проведены опыты с более сильным хелатообразователем, производным тиокарбаминовой кислоты - диэтилдитиокарба   матом натрия (ДДКН), который имеет более высо   кую аффинность в отношении цинка и способен вытеснять как дитизон, так и диабетогенные про   изводные 8-оксихинолина из их комплексов с цин   ком, образуя с ним хелаты через группу NCS2, не обладающие диабетогенным действием. Аналогич   ные свойства имеют диметилдитиокарбаминовая кислота и ее производные. Благодаря этим свойст   вам производные карбаминовой кислоты с конца 50-х годов использовали при лечении отравлений тяжелыми металлами. Известно также, что ЭДТА и некоторые другие хорошо изученные хелаторы имеют высокую аффинность в отношении ионов цинка и константа устойчивости образующихся с ним хелатов составляет 13,1, тогда как константа стабильности с ионами магния, кальция и железа составляет 5,4, 7,3 и 10,9 соответственно [71]. В опытах на культуре изолированных островков ЭДТА, связываясь с цинком, предотвращала повреждаю   щее действие стрептозотоцина [71].

Детальное изучение процессов взаимодействия островкового цинка с ДДКН позволило обнару   жить, что введение его в дозе 250 мг/кг вызывает значительное ослабление положительной люми   несцентной реакции на цинк в р-клетках, однако частично ионы цинка остаются несвязанными. Введение его в дозах, равных 500 и 1000 мг/кг, со   провождается отсутствием флюоресценции р-клеток, что свидетельствует о полном связывании ост   ровкового цинка. В отличие от дитизона и произ   водных 8-оксихинолина расщепление комплекса цинк-ДДКН происходит более медленно: через 10-12 ч после инъекции появляется лишь слабое свечение р-клеток, через 24 ч освобождается боль   шая часть цинка и через 48 ч интенсивность флюо   ресценции р-клеток не отличается от контроля. Та   ким образом, ДДКН способен в дозах 500 мг/кг и выше как минимум на несколько часов блокиро   вать островковый цинк [9, 10, 12]. Введение ДДКН в дозе 500 мг/кг за 0,1-6 ч до инъекции вышена   званных диабетогенных веществ в 100% случаев предотвращает связывание островкового цинка, что подтверждается гистохимически, и развитие диабета у животных после введения диабетогенных хелаторов в течение 10-12 ч [3]. Флюоресцирую   щий ярко-зеленым светом комплекс цинка с 8- ТСХ, а также пурпурные гранулы дитизоната цин   ка в этом случае не образуются и в р-клетках не об   наруживаются. Инъекция ДДКН через 15 мин по   сле введения дитизона сопровождается полным вытеснением дитизона и производных 8-оксихино   лина из их связи с цинком с формированием не   диабетогенного комплекса металла с ДДКН, одна   ко возникновение диабета предупреждается в этом случае лишь у 5% животных, тогда как у 95% он развивается. Если же ДДКН вводили через 5 мин после инъекции дитизона, последний полностью вытеснялся из его комплекса с цинком и диабет при этом предупреждался у 95-97% животных [12]. Введение же его через 2 ч после инъекции дитизона у всех животных не предотвращает развития диа   бета.

Таким образом, 15-минутного присутствия ток   сичного хелата в цитоплазме р-клеток достаточно для возникновения экспериментального диабета у животных. Формирующиеся затем гистологиче   ские изменения, характерные для картины диабета, являются следствием повреждений, развившихся в первые минуты действия диабетогенных хелатооб   разующих веществ.

Способность образовывать нетоксичные соеди   нения с тяжелыми металлами, предупреждая раз   витие диабета, вызываемого комплексообразую   щими веществами, свойственна аминокислотам цистеину и глутатиону, имеющим в структуре сульфгидрильные группы, обладающие высокой тропностью по отношению к ионам цинка, свинца, кадмия и ртути. Считается, что посредством этих групп осуществляется формирование этими ами   нокислотами комплексных солей с цинком. Кон   станта стабильности комплекса цинк-цистеин очень высока и составляет 17,1 - 18,2 [21]. Еще од   на аминокислота - гистидин - формирует с цин   ком комплексы состава 2:1, имеющие необычно высокую константу устойчивости, логарифм кото   рой равен 12, уступая при этом только цистеину. Способность формировать с металлами, в том чис   ле с цинком, комплексы связана в отличие от дру   гих аминокислот с наличием в структуре гистидина имидазольного кольца [80].

Введение цистеина в дозе 1000 мг/кг предупре   ждает появление в р-клетках гранул цинк-дитизон и развитие диабета у всех животных в течение 6 ч; через 12 ч диабет не развился у 6 из 8 животных и у половины животных, которым дитизон вводили через 24 ч после цистеина. Аналогичное предупре   ждающее действие цистеин оказывает и в отноше   нии диабета, вызываемого производными 8-окси   хинолина, в частности диабета, получаемого при введении 5-(диэтиламинофенилазо)-8-оксихино- лина. Аминокислота серин, имеющая такое же строение, как и цистеин, но содержащая вместо сульфгидрильной группы гидроксильную, диабето   генного действия не оказывает.

Предупреждает развитие диабета и другая ами   нокислота - восстановленный глутатион. Предва   рительное ее введение в дозе 1000 мг/кг предупре   ждает развитие дитизонового диабета у всех под   опытных животных: уровень гликемии остается в пределах нормальных значений и отсутствуют ка   кие-либо изменения со стороны гистоструктуры островковых клеток. При окислении восстанов   ленного глутатиона 2 его молекулы соединяются в 1 с образованием дисульфидной связи, т. е. сульф   гидрильные группы в процессе окисления превра   щаются в дисульфидную связь. Введение живот   ным окисленного глутатиона в той же дозе не пре   дупреждало развитие диабета у всех подопытных животных. Таким образом, инактивация или заме   на сульфгидрильных групп в молекулах цистеина и глутатиона сопровождаются полной утратой ими диабетогенных свойств [8]. Очевидное превентив   ное действие в отношении развития дитизонового диабета оказывает гистидин. Введение 1000 мг/кг солянокислого гистидина животным за несколько минут до дитизона предупреждало развитие диабе   та у большинства животных, а у половины из них диабет не развивался, если дитизон вводили через 0,5-1 ч [8].

Предотвращение связывания островкового цин   ка диабетогенными цинксвязывающими соедине   ниями может быть осуществлено и другим спосо   бом - предварительным достаточно полным выве   дением из р-клеток островкового цинка в виде цинк-инсулинового комплекса с помощью сахар- понижающих сульфаниламидных препаратов [2]. После максимально полного выведения цинка, для чего требуется как минимум от 1 до 3 сут, введение дитизона или производных 8-оксихинолина не со   провождается образованием в островках хелатов с цинком и диабет у животных не развивается. Такой способ предупреждения развития диабета, вызы   ваемого комплексообразующими веществами, яв   ляется вполне приемлемым в случаях ожидаемого однократного поступления в организм диабетоген   ного вещества, что позволяет своевременно моби   лизовать ионы цинка из р-клеток. Вместе с тем в других случаях, требующих длительной мобилиза   ции цинк-инсулинового комплекса из р-клеток, данный подход не может считаться целесообраз   ным, так как длительная мобилизация из р-клеток цинк-инсулинового комплекса является достаточ   но серьезным вмешательством в процессы нор   мальной регуляции деятельности р-клеток.

В последнее время получены данные о том, что стептозотоцин, наиболее часто используемое со   единение для получения экспериментального диа   бета, обладает комплексообразующими свойствами и имеет особую тропность по отношению к цинку. Получены первые результаты, свидетельствующие о том, что повреждающее действие стрептозотоци- на может быть предотвращено или ослаблено в ус   ловиях предварительного воздействия ЭДТА на островковые р-клетки или при конкурентном взаи   модействии ЭДТА с ионами цинка, добавленными в питательную среду, содержащую изолированные панкреатические островки [71].

Исследование механизмов диабетогенного дей   ствия комплексообразующих веществ дитизона и изученных производных 8-оксихинолина имеет теоретическое значение, поскольку помогает более детально понять один из возможных механизмов развития сахарного диабета. Большинство этих ве   ществ не способно образовываться в организме че   ловека. Возможности поступления в организм ди   тизона весьма невелики в связи с тем, что контак   тировать с ним могут лишь ограниченное число хи   миков-аналитиков, поскольку он используется в аналитической химии при выявлении следов ме   таллов. Кроме того, и дитизон, и диабетогенные де   риваты 8-оксихинолина могут оказывать свое дей   ствие только при парентеральном введении в дос   таточно больших дозах, причем их растворы явля   ются очень нестойкими и должны быть приготов   лены и использованы перед введением. Возможно   сти поступления в организм диабетогенных произ   водных 8-оксихинолина также весьма ограничены. Отдельные фармакологические препараты для пе   рорального применения содержат его дериваты, однако возможность их проникновения в кровь че   рез кишечник представляется проблематичной. Тем не менее нельзя полностью исключить вероят   ность всасывания производных 8-оксихинолина в кишечнике, в связи с чем существуют рекоменда   ции, касающиеся мер безопасности при использо   вании их в видах деятельности, связанных с их при   менением, рекомендации по применению препара   тов, содержащих дериваты 8-оксихинолина, а так   же рекомендации по ограничению их производст   ва, особенно тех, которые способны образовывать 4- и 5-членные комплексы с цинком, являющиеся наиболее токсичными для клеток. Из 18 диабето   генных производных 8-оксихинолина реально спо   собна образовываться в организме человека при обменных нарушениях лишь ксантуреновая ки   слота.

В последние десятилетия возможности попада   ния в организм человека комплексообразующих веществ, среди которых имеются и обладающие диабетогенной активностью, значительно расши   рились. Необходимо упомянуть в первую очередь антибиотик тетрациклин, который является силь   нодействующим комплексообразующим соедине   нием, образующим с ионами цинка комплексы со   става 1:1 и 2:1, и имеет высокую константу устой   чивости, равную 9 [80]. В высоких дозах он, воз   действуя непосредственно на р-клетки, вызывает гиперплазию и развитие дегенеративных измене   ний в них. Противотуберкулезный препарат изо   ниазид способен образовывать прочные 5-членные хелаты с ионами цинка. Возможно, существует ка   кой-то параллелизм между этим обстоятельством и тем, что у больных туберкулезом, длительное время лечившихся изониазидом, сахарный диабет разви   вается значительно чаще. Это вызывает тем боль   ший интерес, если принять во внимание тот факт, что у таких больных уровень ксантуренурии часто бывает повышенным, вероятно, вследствие того, что изониазид является антагонистом пиридок- саль-5-фосфата [59].

Комплексообразующими свойствами обладает образующаяся в организме в результате окисления аскорбиновой кислоты дегидроаскорбиновая ки   слота, которая вызывает экспериментальный диа   бет у животных в результате прямого повреждаю   щего воздействия на р-клетки [74]. У больных са   харным диабетом накопление ее в организме воз   растает на фоне снижения количества аскорбино   вой кислоты [69]. Комплексообразующими свойст   вами обладают оказывающие влияние на углевод   ный обмен мочегонные средства - производные бензотиадиазина. Имеются указания о переходе скрытого диабета в явный в условиях лечения ги- потиазидом. У здоровых лиц на фоне лечения тиа   зидами нередко развиваются признаки диабета [70], а хлортиазид способен вызывать стойкую ги   пергликемию и в некоторых случаях глюкозурию у многих видов животных.

Отмечено, что диабетогенной активностью об   ладают те комплексообразующие вещества, кото   рые способны образовывать в процессе хелации с цинком 4- или 5-членные кольца. Кроме того, диа   бетогенной активностью обладают соединения, имеющие не менее 4 двойных связей, участвующих в сопряжении. Наоборот, диабетогенной активно   сти лишены вещества, не имеющие двойных связей либо имеющие 1-2 связи, способные к сопряже   нию.

Такими свойствами обладают производные ди- этилдитиокарбаминовой и диметилдитиокарбами- новой кислот, цистеин, глутатион и гистидин. Об   разуемые ими хелатные комплексы с цинком не со   держат в своей структуре 4- или 5-членные кольца и либо вообще не имеют в структуре двойных свя   зей, участвующих в сопряжении, либо имеют не более 1-2 таких связей. Они не оказывают разру   шающего действия на [3-клетки, а наоборот, оказы   вают протективное действие в отношении развития диабета при введении диабетогенных комплексо   образующих соединений. Между тем окончательно ответить на вопрос, почему комплексы цинк-про   изводные дитиокарбаминовой кислоты не оказы   вают повреждающего влияния на клетки, сегодня не представляется возможным. Отсутствие способ   ности у них образовывать 4- или 5-членные кольца с цинком при наличии нескольких двойных связей, участвующих в сопряжении, является установлен   ной закономерностью, но еще не доказательством того, что именно эта особенность хелаторов обу   словливает отсутствие токсичности таких комплек   сов для клеток.

Приведенные выше данные, а также то обстоя   тельство, что возможности поступления в организм человека диабетогенных комплексообразующих веществ в виде лекарственных препаратов и иными путями в последние десятилетия значительно рас   ширились, заставляют обратить внимание на эту группу веществ как на одну из возможных причин развития сахарного диабета у человека. Значение такой возможности еще более возрастает, если учесть, что панкреатические р-клетки человека от   личаются высоким содержанием ионов цинка, спо   собного реагировать с диабетогенными комплексо   образующими соединениями.

Список литературы

1. Бавельский 3. Е., Зумеров Е. Л. // Пробл. эндокринол. - 1984. - № 1. - С. 65-69.

2. Бавельский 3. Е., Мейрамов Г. Г. // Биология растений и животных. - Караганда, 1976. - С. 119-123.

3. Мейрамов Г. Г., Труханов Н. И. // Труды КарГУ. - 1975. - Вып. 2. - С. 263-267.

4. Красавин И. А., Бавельский 3. Е., Лазарис Я. А., Дзиомко В. М. // Пробл. эндокринол. - 1969. - № 3. - С. ЮЗ- ЮЗ.

5. Лазарис Я. А., Бавельский 3. Е. // Пат. физиол. - 1970. - № 2. - С. 44-48.

6. Лазарис Я. А., Дзиомко В. М., Красавин И. А. // Пробл. эндокринол. - 1968. - № 4. - С. 107-111.

7. Лазарис Я. А., Лазарис А. Я. // Там же. - 1967. - № 3. - В. 75-81.

8. Лазарис Я. А., Лазарис А. Я. // Пат. физиол. - 1967. - № 7. - С. 45-48.

9. Лазарис Я. А., Мейрамов Г. Г. // Бюл. экспер. биол. - 1974. - № 3. - С. 19-22.

10. Лазарис Я. А., Мейрамов Г. Г. // Пробл. эндокринол. - 1974. - № 5. - С. 90-94.

11. Лапин В. И., Мейрамов Г. Г., Сатосин В. Ф., Корчин В. И. // Пат. физиол. - 1973. - № 4. - С. 36-40.

12. Мейрамов Г. Г., Труханов Н. И. // Пробл. эндокринол. - 1974. - № 6. - С. 92-95.

13. Мейрамов Г. Г., Конерт К.-Д., Андреева А. П. // Бюл. экспер. биол. - 1997. - № 6. - С. 669-772.

14. Шарафетдинов X. X. и др. // Пробл. эндокринол. - 1998. - № 1. - С. 13-15.

15. Scott D. A., Fischer А. М. // J. Pharm. Exp. Ther. - 1935. - Vol. 55. - P. 206-221.

16. Scott D. A., Fischer A. M. // J. Clin. Invest. - 1938. - Vol. 17. - P. 725-728.

17. Eisenbrandt J., Sienz M., Wegel F. // Medizin und Chemie. - 1942. - N 8. - S. 259-296.

18. Voigt G. E. I I Virchows Arch. Path. Anat. - 1959. - N 4. - P. 295-323.

19. Voinar A. // Biological Role of Microelements in Organism of Human and Animals. - 1960. - P. 311-365.

20. Galabova R., Petkov P., Kolev J. // Acta Histochem. - 1971. - N 2. - P. 335-342.

21. Weitzel G., Buddecke E., Kraft D. // Angew. Chem. - 1956. - N 17-18. - P. 566-572.

22. Okamoto K. // Liver. - 1942. - Vol. 32. - P. 99-105.

23. Okamoto K. // Ibid. - 1943. - Vol. 33. - P. 247-252.

24. Schmidt R., Rautschke R. // Acta Histochem. - 1964. - Vol. 17. - P. 302-313.

25. Okamoto K. // Kyoto J. Med. - 1951. - N 1. - P. 77-88.

26. Maske H. // Acta Neuroveget. - 1953. - Vol. 2, N 2. - P. 96-104.

27. Maske H., Weingas K. // Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. - 1957. - Vol. 230. - P. 406-420.

28. Voigt G. I/ Acta Pathol. Microbiol. Scand. - 1957. - Vol. 41. - P. 81-88.

29. Miller W., Kincaid R., Neathery M. et al. // Trace Elem. Metab. Man Anim. - 1978. - P. 175-178.

30. Lowry P., Baldwin R., Harrington. // Science. - 1954. - Vol. 119. - P. 219-220.

31. Kawanishi H. // Endocrinol. Jap. - 1966. - Vol. 13, N 4. - P. 384-408.

32. Okamoto K., Kawanishi H. // Ibid. - N 3. - P. 305-318.

33. Yokoh S., Aoji O., Matsuno Z., Yoshida H. // Diabetologia. - 1969. - Vol. 5. - P. 137-142.

34. Okamoto K. // Acta Sell. Med. Univ. Kyoto. - 1949. - Vol. 27, N 1. - P. 43-65.

35. Maske H. // Experientia. - 1955. - Vol. 11, N 3. - P. 122- 128.

36. Okamoto K., Fujiwara T., Sukenary K., Fukutomi H. // Trans. Soc. Pathol. Jap. - 1951. - Vol. 40. - P. 150-153.

37. Wolff H., Maske H., Stampfl B., Baumgarten F. // Klin. Wschr. - 1951. - N 39-40. - S. 670-671.

38. Wolff H., Ringleb D. // Naturwissenschaften. - 1954. - Bd 41, N 11. - S. 260-261.

39. Stampfl B. // Acta Histochem. - 1959. - Vol. 8. - P. 406- 447.

40. Stampfl B. // Verh. Dtsch. Ges. Path. - 1959. - Bd 42. - S. 137.

41. Mager M., McNary W., Lionetti F. // J. Histochem. Cytochem. - 1953. - N 1. - P. 493.

42. Okamoto K. // Tohoku J. Exp. Med. - 1955. - Vol. 61. - Suppl. 3. - P. 1-61.

43. Kadota 1. // J. Lab. Clin. Med. - 1950. - Vol. 35. - P. 568-591.

44. Kadota L, Abe T. // Ibid. - 1954. - Vol. 43. - P. 375-385.

45. Fujiwara T. // Bull. Kobe Med. Coll. - 1954. - Vol. 4. - P. 1091-1131.

46. Uemura T. // Ibid. - 1956. - Vol. 7. - Suppl. 1. - P. 1-25.

47. Ichioka T. // Kobe J. Med. Sci. - 1958. - Vol. 4, N 2. - P. 63-80.

48. Albert A., Rubbo S. // Br. J. Exp. Pathol. - 1947. - Vol. 28. - P. 69-70.

49. Zentmyer G. // Science. - 1944. - Vol. 100. - P. 294.

50. Rubbo S., Albert A. // Br. J. Exp. Pathol. - 1950. - Vol. 31. - P. 425-428.

51. Musajo S. // Atti Accad. Lincei. - 1935. - Vol. 21. -P. 368-370.

52. Lepkovsky S., Roboz E. // J. Biol. Chem. - 1943. - Vol. 149. - P. 195-201.

53. Kandori F, Fujinaga Y. // Yonago Acta Med. - 1959. - N 3. - P. 146.

54. Kotake Y. // Clin. Chem. - 1957. - N 3. - P. 442-456.

55. Weitzel G., Buddecke E., Kraft D. // Hoppe-Seyier’s Z. Physiol. - 1954. - Bd 298. - S. 169-184.

56. Kotake Y., Inada T. // J. Biochem. - 1953. - Vol. 40, N 3. - P. 287-289.

57. Murakami E. // Ibid. - 1968. - Vol. 63. - P. 573-577.

58. Clark S., Borland K., Sherman S. et al. // Cell Transplant. - 1994. - Vol. 3, N 4. - P. 299-306.

59. Prince S., West A. I I J. Pharmacol. - 1960. - Vol. 12, N 10. - P. 617-623.

60. Garattini G., Valzetti L. // N. Y. St. J. Med. - 1965. - Vol. 65, N 11. - P. 75-81.

61. Zartman E., Barnes A. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1955. - Vol. 70, N 3. - P. 645-649.

62. Montenero P. // Arch. Stud. Fisiopatol. Ricambio. - 1960. - Vol. 24, N 3-4. - P. 285-289.

63. Ueda T, Goda K., Mori T. et al. // J. Biochem. - 1977. - Vol. 82. - P. 67-72.

64. Andersson T., Betgren P., Flatt P. // Horm. Metab. Res. - 1980. - Vol. 12. - P. 275-276.

65. Emdin S., Dodson G., Cutfield J., Cutfield S. // Diabetologia. - 1980. - Vol. 19. - P. 174-182.

66. Hattori M., Kotake Y., Kotake Y. // Acta Vitaminol. Enzymol. - 1984,- Vol. 38, N 3. - P. 221-228.

67. Grepaldi G., Allegri G. et al. // Ibid. - 1975. - Vol. 29. - P. 140-144.

68. Hattori M., Koyama S. et al. // 2-nd Intern. Meet. Trypt. Me¬tab. - Madison, 1977. - P. 32.

69. Kabrt J. // Cas. Lek. Ces. - 1982. - Vol. 27. - P. 833-836.

70. Korenyi C., Lowenstein B. // Dis. Nerv. Syst. - 1968. - Vol. 29. - P. 827-828.

71. Kim B., Kim Y, Kim J. et al. // Diabetes. - 2000. - Vol. 49, N 3. - P. 367-372.

72. Okamoto K. // Diabetes Mellitus: Theory and Practice. - New York, 1970. - P. 236-255.

73. Kotake Y, Sotokawa Y. et al. // J. Biochem. - 1968. - Vol. 63. - P. 895-896.

74. Patterson J. // Endocrinology. - 1949. - Vol. 45. - P. 344.

75. Meyramov G. // Transplant. Proc. - 1998. - Vol. 30, N 6. - P. 2682-2684.

76. Meyramova A., Abikenova F, Kikimbaeva A. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2000. - Vol. 50. - Suppl. 1. - P. 154-155.

77. Meyramov G., Kikimbaeva A., Meyramova A., Abikenova F. // Acta Diabetol. - 2000. - Vol. 37, N 3. - P. 160.

78. Meyramov G., Tusupbekova G., Meyramova R. // Diabetes. - 1991. - Vol. 40, N 5. - Suppl. 1. - P. 65.

79. Meyramov G., Kohnert K.-D., Meyramova A. // Ibid. - 2000. - Vol. 49, N 5. - P. 429.


Об авторе

А. Г. Мейрамова

Лаборатория диабетологических исследований


Казахстан


Для цитирования:


Мейрамова А.Г. Диабетогенные цинксвязывающие β-цитотоксические соединения. Проблемы Эндокринологии. 2003;49(2):8-16. https://doi.org/10.14341/probl11516

For citation:


Meiramova A.G. Diabetogenic zinc-binding β-cytotoxic com pounds. Problems of Endocrinology. 2003;49(2):8-16. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11516

Просмотров: 216


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)