Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность

В последние годы вопроам функционирования щитовидной железы (ЩЖ) во время беременности, адаптации ее в условиях йодного дефицита было посвящено большое количество зарубежных и оте  чественных публикций и исследований. В настоя  щее время носительство беременными женщинами антител к ткани ЩЖ (АТ-ЩЖ) стало привлекать все большее внимание эндокринологов, акушеров- гинекологов и педиатров, поскольку многие иссле  дования показали, что этот феномен ассоциирован с такими неблагоприятными осложнениями, как нарушение функции ЩЖ во время беременности и после родов, повышение риска невынашивания бе  ременности, развития антифосфолипидного син  дрома, а также, что наиболее важно, нарушения развития детей, рожденных этими женщинами. Ак  туальной проблемой является решение вопроса о назначении индивидуальной йодной профилакти  ки женщинам с АТ-ЩЖ. С одной стороны, про  живая в йоддефицитном регионе, они имеют высо  кий риск развиия йоддефицитной патологии, с другой, по мнению ряда исследователей, активное назначение препаратов йода на фоне носительства АТ-ЩЖ может спровоцировать прогрессирование аутоиммунной патологии ЩЖ. Таким образом, особого внимания заслуживает рассмотрение сле  дующих вопросов:

1. АТ-ЩЖ и нарушение функции ЩЖ во время беременности.
2. Невынашивание беременности у женщин с АТ-ЩЖ.
3. Аутоиммунные тиреопатии и развитие ново рожденных.
4. Послеродовые аутоиммунные тиреопатии (ПАТ).
5. Аутоиммунные тиреопатии и йодная профи лактика во время беременности.
6. Скрининг аутоиммунных тиреопатий во вре мя беременности.

АТ-ЩЖ, как известно, могут обнаруживаться у абсолютно здоровых людей, при этом в 5-10 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Среди женщин ре  продуктивного возраста распространенность носи  тельства классических АТ-ЩЖ (к тиреоглобулину- АТ-ТГ-и пероксидазе тироцитов -АТ-ТПО) дости  гает 5-10% [10, 19]. Под носительством АТ-ЩЖ мы понимаем выявление последних на фоне нор  мальной функции и структуры ЩЖ. У женщин старшей возрастной группы распространенность носительства АТ-ЩЖ может достигать 26% и более [64]. Как уже неоднократно отмечали [4], единст  венным риском, который несет носительство АТ- ЩЖ вне беременности, является риск развития ги  потиреоза. По данным Викгемского исследования, Для женщин-носительниц АТ-ЩЖ он не превы  шает 2,1% в год [64]. На основании результатов ря  да крупных зарубежных работ, которые ниже будут рассмотрены более подробно, было показано, что во время беременности носительство АТ-ЩЖ не  сет повышенный риск нарушения функции ЩЖ, развития послеродового тиреоидита, самопроиз  вольного выкидыша на ранних сроках беременно  сти.

Антитиреоидные антитела и нарушение функции 1ЦЖ во время беременности

По данным ряда популяционных исследований было показано, что 2,2-2,5% всех беременных мо  гут иметь недиагностированный субклинический гипотиреоз, тогда как манифестный гипотиреоз встречается у 0,3% беременных [18, 30]. В работе К. Kamijo [28] распространенность транзиторного субклинического гипотиреоза среди 9453 беремен  ных женщин в Японии составила 0,19%. Манифе  стный гипотиреоз очень часто приводит к беспло  дию, а если женщина с гипотиреозом беременеет, у нее имеется повышенный риск различных акушер  ских осложнений (табл. 1).

Гипотиреоз у беременной женщины, как будет показано ниже, может приводить к тяжелым пси  хоневрологическим нарушениям у плода, в первую очередь на ранних сроках беременности, когда ЩЖ плода еще не функционирует [55]. Именно эти данные и легли в основу рекомендации о про  ведении скринингового исследования функции ЩЖ на ранних сроках беременности. Наряду с этим было предложено исследование уровня АТ- ТПО. Что же послужило основанием для этого?

В 90-х годах было показано, что беременные женщины с высокими уровнями АТ-ТПО являют  ся группой риска по развитию субклинического ги  потиреоза [61]. В дальнейшем важным результатом исследования D. Glinoer и соавт. [17] стала возмож  ность предсказать прогрессирование аутоиммун  ных тиреопатий в сторону развития гипотиреоза на основании уровня ТТГ и АТ-ЩЖ в 1 триместре бе  ременности. В работе D. Glinoer и соавт. [17] было

Таблица 1

Осложнения гипотиреоза (в %) при беременности [11, 40, 46]

обследовано 1600 женщин; у 6,5% из них были вы  явлены АТ-ТПО, при этом у 5,2% (л = 87) на фоне эутиреоза. При динамическом исследовании во время беременности функции ЩЖ у женщин с эу- тиреозом и повышенными уровнями АТ-ЩЖ вы  яснилось, что к концу беременности у 40% из них уровень ТТГ превысил 3 мМЕ/л, а у 16% - 4 мМЕ/ л. Аналогичным образом в группе женщин с АТ- ЩЖ к концу беременности определялся более низ  кий уровень свободного Т₄, чем в контрольной группе.

По данным исследования, проведенного J. La  zarus и соавт. [37], нарушение функции ЩЖ на ранних сроках беременности наблюдалось у 20,1% женщин с АТ-ТПО по сравнению с 6,8% женщин без АТ-ТПО. По данным R. Klein и соавт. [30], в 58% случаев субклинического и в 90% случаев ма  нифестного гипотиреоза отмечались повышенные уровни АТ-ЩЖ по сравнению с 11% в контроль  ной группе.

В дополнение к уже сказанному выше было по  казано (табл. 2), что значительно более высокий риск развития субклинических нарушений функ  ции ЩЖ имеют женщины с АТ-ЩЖ, чем женщи  ны без АТ-ЩЖ. Так, в исследовании F. Mecacci и соавт. [45], в которое были включены женщины, имевшие в анамнезе привычное невынашивание, мертворождение или преэклампсию, было показа  но, что значительно более высокий риск развития субклинических нарушений функций ЩЖ в этих группах имеют женщины с АТ-ЩЖ (53,8%), чем женщины без АТ-ЩЖ (16,2%). Уровень ТТГ был существенно выше у женщин с патологией бере  менности в анамнезе.

С чем же связан повышенный риск развития ги  потиреоза у женщин, которые до беременности бы  ли лишь носительницами АТ-ЩЖ? По данным многочисленных исследований, во время беремен  ности ЩЖ оказывается под воздействием ком  плекса мощных стимулирующих физиологических факторов (хорионический гонадотропин, тирок- синсвязывающий глобулин, изменение плацентар  ного метаболизма тиреоидных гормонов и др.) [2]. Биологический смысл такой гиперстимуляции ЩЖ, вероятно, состоит в том, что увеличение про  дукции тиреоидных гормонов примерно на 30- 50%, которое происходит в норме, необходимо для адекватного развития плода, особенно на ранних

Табл и ца 2

Распространенность субклинического гипотиреоза у женщин с различными исходами беременности [45]

сроках беременности, когда у него еще не функ  ционирует ЩЖ.

Снижение функциональной активности ЩЖ во время беременности было хорошо продемонстри  ровано при действии такого распространенного фактора окружающей среды, как дефицит йода. По данным D. Glinoer, у 1/3 обследованных беремен  ных женщин, проживающих в Бельгии - регионе легкого йодного дефицита, развивается состояние относительной гипотироксинемии. По данным R. Ball и соавт. [8], у женщин, проживающих в йод  дефицитной местности, во время беременности уровень свободного Т₄ может оставаться снижен  ным на 10-15% по сравнению с таковым вне бе  ременности.

Другими словами, на фоне действия мощных стимуляторов ЩЖ во время беременности к сни  жению ее функциональной активности может при  вести даже легкий дефицит йода. В случае пораже  ния ЩЖ аутоиммунным процессом патогенез от  носительной гипотироксинемии, вероятно, во многом схож: измененная железа оказывается не способной ответить адекватным секреторным отве  том на гиперстимуляцию.

Тот факт, что при носительстве АТ-ЩЖ риск нарушения функции ЩЖ наиболее велик в 1 три  местре (критический период для развития плода и период наибольшей стимуляции ЩЖ беремен  ной), демонстрирует исследование К. Kamijo и со  авт. [28]. У женщин с АТ-ТПО и АТ-ТГ (при от  сутствии указаний в анамнезе на патологию ЩЖ) сниженный уровень свободного Т₄ при повышен  ном уровне ТТГ (11,7 + 6,3 мЕд/л) на ранних сро  ках (8,5 ± 2,4 нед) возвращался без лечения к нор  ме в сроки 17,9 ± 7,1 нед беременности.

Антитиреоидные антитела и невынашивание беременности

Результаты ряда исследований 90-х годов вы  явили повышенную частоту самопроизвольных вы  кидышей у женщин с АТ-ЩЖ при отсутствии на  рушения функции ЩЖ. A. Stagnaro-Green и соавт. [61] были обследованы 552 женщины в I триместре беременности; у женщин с АТ-ЩЖ распростра  ненность спонтанных абортов была значительно выше, чем у женщин без АТ-ЩЖ (17 и 8,4% соот  ветственно). Эти данные были подтверждены D. Glinoer [16], который показал, что в группе жен  щин с АТ-ЩЖ распространенность спонтанного прерывания беременности составила 13,3% случаев по сравнению с 3,3% случаев в контрольной группе.

Целью работы F. Mecacci и соавт. [45], которая уже упоминалась выше, стало изучение распро  страненности АТ-ЩЖ у женщин, имевших в анам  незе спонтанное прерывание беременности на ран  них сроках (1-я группа), мертворождения (2-я группа) или преэклампсию (3-я группа), по срав  нению с контрольной группой. АТ-ЩЖ обнаружи  вались в 37,7% случаев (распределение по выше  указанным подгруппам составило 37,9, 40,9 и 33,3% соответственно) по сравнению с 14,5% в контрольной группе; различие статистически зна  чимо. Значимое различие в распространенности АТ-ТПО и АТ-ТГ отмечалось только в группе жен  щин, имевших в анамнезе мертворождение. Кроме того, в исследуемой группе не было выявлено раз  личий распространенности носительства антифос- фолипидных антител у женщин с АТ-ЩЖ (26,9%) и без АТ-ШЖ (34,9%). Авторами был сделан вывод о том, что АТ-ЩЖ являются самостоятельным фактором риска, который часто ассоциируется с акушерскими осложнениями.

В исследовании R. Bakimer и соавт. [7] было по  казано, что носительство АТ-ЩЖ не связано на  прямую с носительством ряда известных органо  неспецифических антител - антикардиолипино- вых, антинуклеарных и антифосфолипидных. По данным D. Pratt и соавт. [56], распространенность носительства АТ-ЩЖ у женщин с самопроизволь  ными выкидышами была выше, чем частота выяв  ления других органонеспецифических антител.

1. D. Pratt и соавт. [56] обследовали группу жен щин, имеющих в анамнезе привычное невынаши вание беременности (3 и более самопроизвольных выкидыша на ранних сроках) в отсутствие наруше  ния функции ЩЖ. АТ-ЩЖ выявлялись в 31% слу  чаев по сравнению с 19% в контрольной группе. Выкидыши имели место у 62% женщин с АТ-ЩЖ и только у 14% женщин без АТ-ЩЖ. С. Kim и со  авт. [29] показали, что носительство АТ-ЩЖ у женщин (без нарушения функции ЩЖ) с трубным бесплодием или с бесплодием с невыясненной причиной сочетается с неблагоприятным исходом беременности после искусственного оплодотворе  ния. Уровни АТ-ЩЖ были значительно выше у женщин с произошедшим спонтанным выкиды  шем, чем при благоприятном исходе беременно  сти. Аналогичным образом S. Bussen и Т. Steck [10] выявили высокие уровни АТ-ЩЖ (36%) у женщин с привычным невынашиванием по сравнению с контрольной группой (9%).

В других более крупных исследованиях было по  казано, что наличие АТ-ЩЖ является маркером повышенного риска самопроизвольного выкиды  ша в 22% случаев у женщин с АТ-ЩЖ по сравне  нию с 5% в контрольной группе [39].

По данным R. Wilson и соавт. [65], уровень АТ- ТПО и их авидность (т. е. степень сродства антител к антигену) были значительно выше у беременных женщин, у которых впоследствии произошел вы  кидыш по сравнению с группой женщин, имевших благоприятный исход беременностей, у которых уровень АТ-ТПО и их авидность уменьшались с увеличением срока беременности.

1. W. Kutteh и соавт. [34] исследовали распростра ненность АТ-ТГ и АТ-ТПО в группах женщин с по вторными спонтанными выкидышами (1-я группа) и женщин, перенесших экстракорпоральное опло  дотворение - ЭКО) (2-я группа), по сравнению с контролем (3-я группа) и показали, что антитела наиболее часто обнаруживались у женщин 1-й группы (22,5%; у 158 из 700) по сравнению с жен  щинами, перенесшими ЭКО (19,2%; у 132 из 688), и женщинами контрольной группы (14,5%; у 29 из 200). В данном исследовании не удалось выявить большей распространенности АТ-ЩЖ у женщин, которым требовалось ЭКО, по сравнению с кон  трольной группой. В исследовании A. Singh и со  авт. [60] у беременных женщин после ЭКО АТ- ЩЖ были выявлены в 22% случаев, распростра  ненность спонтанных выкидышей в группе жен  щин с АТ-ЩЖ составила 32%, а у женщин без АТ- ЩЖ - 16%.

Некоторыми авторами было предложено скри  нинговое исследование АТ-ЩЖ в качестве раннего маркера риска неудач при имплантации и прогноза беременности после ЭКО. G. Sher и соавт. [59] предложили назначать пациенткам с АТ-ЩЖ, ко  торым было предпринято ЭКО, инъекции имму  ноглобулина G, но в связи с высокой распростра  ненностью носительства этих антител и здоровыми женщинами оценка их клинической значимости у женщин с бесплодием и невынашиванием бере  менности остается сложной. Таким образом, необ  ходимость в столь агрессивной и дорогостоящей терапии у женшин после ЭКО с АТ-ЩЖ является весьма сомнительной.

Относительно возрастных особенностей этой проблемы было отмечено следующее [34]: женщи  ны 31-35 лет с повторными выкидышами или ЭКО чаще имели АТ-ЩЖ по сравнению с женщи  нами контрольной группы той же возрастной кате  гории. У большинства пациенток с повторными выкидышами и после ЭКО отмечалось повышение уровня АТ-ЩЖ с возрастом вплоть до 31-35 лет, после чего наблюдалось понижение их уровня в группе 36-40 лет. U. Knudsen и соавт. [32] было по  казано, что риск спонтанного прерывания бере  менности значительно повышается с возрастом.

Суммируя данные различных исследований (табл. 3) по проблеме взаимосвязи невынашивания беременности с носительством АТ-ЩЖ, можно сделать следующие выводы.

1. Риск спонтанного прерывания беременности у женщин с АТ-ЩЖ превышает таковой у женшин без АТ-ЩЖ в 2-4 раза.
2. Наиболее велик этот риск в 1 триместре бере менности.
3. В дальнейшем у женщин, имеющих в анам незе привычное невынашивание (количество само  произвольных выкидышей 3 и более), этот риск по  вышается с увеличением срока беременности.

С другой стороны, существуют и иные точки зрения на эту проблему. Так, в исследовании М.

Таблица 3

Распространенность самопроизвольных выкидышей у женшин с антитиреоидными антителами

Примечание. В скобках - общее число женщин в груп  пе.

Esplin и соавт. [14] АТ-ЩЖ были выявлены у 29,3% (из 74) небеременных женшин с анамнезом при  вычного невынашивания и у 39% (из 75) здоровых женщин репродуктивного возраста. Таким обра  зом, не было обнаружено взаимосвязи между нали  чием АТ-ЩЖ и спонтанными выкидышами.

1. A. Muller и соавт. [47] были обследованы 173 женщины, подвергшиеся ЭКО, без предшествую щих выкидышей в анамнезе; 54 (31%) из 173 жен щин забеременели. АТ-ЩЖ были исследованы до и во время беременности. Беременность наступила у 48% женщин с АТ-ЩЖ и у 28% женщин без АТ- ЩЖ, беременность закончилась выкидышем у 33 и 19% женщин соответственно. При определении уровня ТТГ не было выявлено значимой разницы у беременных женщин с АТ-ЩЖ и без них, а также у женщин с самопроизвольными выкидышами в обеих группах. Таким образом, авторами был сде  лан вывод о том, что наличие АТ-ЩЖ, обнаружен  ных до беременности, не повышает риска выкиды  ша у женщин без невынашивания в анамнезе и не влияет на возможность наступления беременности у этих женщин. Несоответствие приведенных дан  ных большинству других D. Glinoer [20] объясняет тем, что в исследование было включено мало жен  щин с АТ-ЩЖ, а также тем, что принятый поро  говый уровень для АТ-ЩЖ был ниже, чем в других исследованиях, и тем, что женщины, отобранные для процедуры искусственного оплодотворения, составляют особую популяцию с известно высокой распространенностью аутоиммунных тиреопатий.

Трудно предположить, что сами по себе АТ- ЩЖ могут играть какую-либо патогенетическую роль в патогенезе невынашивания беременности. Наиболее вероятно, что эти антитела являются маркером генерализованной иммунной дисфунк  ции, которая и приводит к развитию спонтанного аборта.

В последнее время появилось несколько рабо  чих гипотез по взаимосвязи носительства АТ-ЩЖ и повышенного риска спонтанных выкидышей [44]. Первая гипотеза предполагает, что женщины с высоким уровнем АТ-ЩЖ имеют легкую гипо  функцию ЩЖ. Вторая теория рассматривает АТ- ЩЖ просто как маркеры предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, а не как непосредст  венную причину невынашивания беременности. В качестве третьей гипотезы в некоторых работах бы  ло сделано предположение о том, что АТ-ЩЖ слу  жат маркерами нарушения функции Т-клеток. Не  давно D. Glinoer [17] предложил еще одну рабочую гипотезу: аутоиммунные заболевания ЩЖ по тем или иным причинам приводят к тому, что женщи  ны с АТ-ЩЖ беременеют в относительно более старшем возрасте, который сам по себе характери  зуется большим риском невынашивания беремен  ности. Несмотря на большое количество гипотез о взаимосвязи носительства АТ-ЩЖ и невынашива  ния беременности, однозначных данных об этом до настоящего времени не получено.

Аутоиммунные тиреопатии и перинатальное развитие

Как указывалось выше, носительство АТ-ЩЖ является фактором риска нарушения функции ЩЖ у беременных женщин. Учитывая кардиналь  ное значение тиреоидных гормонов для развития нервной и других систем плода, весьма актуальным представляется исследование возможного влияния носительства АТ-ЩЖ на перинатальное развитие.

Как известно, уровень свободного Т₄ плазмы на  прямую коррелирует с уровнем интрацеребрально  го Т₄, от которого зависит адекватное развитие го  ловного мозга в неонатальном периоде. При дефи  ците тиреоидных гормонов у плода наблюдаются уменьшение массы головного мозга и содержания в нем ДНК, а также ряд гистологических изменений [22]. Тиреоидные гормоны регулируют экспрессию некоторых нейрональных генов, обеспечивающих развитие центральной нервной системы, и синтез ряда специфических белков. Относительно низкий уровень Т₄ у беременной женщины на ранних сро  ках может явиться серьезным фактором риска за  медления психомоторного развития ребенка на 1-м году жизни и в дальнейшем.

В 1991 г. была опубликована одна из первых ра  бот, в которой проводилось обследование детей женщин, у которых во время беременности выяв  лялась гипотироксинемия [43]. Было показано, что дети женшин с неадекватно леченным гипотирео  зом имели значительно более низкие показатели умственного развития на 8-м месяце и 4-м году жизни по сравнению с контрольной группой. В возрасте 4 и 7 лет у 33-35% этих детей более низ  кий IQ-индекс был отмечен в 2,3 раза чаще, чем в контрольной группе детей.

В проспективном исследовании J. Haddow и со  авт. [21] при определении IQ-индекса у детей жен  щин, не получавших лечение по поводу гипотире  оза, было показано, что IQ у этих детей был на 7 пунктов ниже, чем в контрольной группе (100 и 107 соответственно). 19% детей основной и только 5% детей контрольной группы имели IQ ниже 86 бал  лов. В отличие от этого показатели IQ были оди  наковыми у детей женщин, получавших адекватное лечение тироксином, и детей контрольной группы. Заметим, что АТ-ЩЖ в этом исследовании опре  делялись у 77% женщин с гипотиреозом.

Если больший интерес в рамках обсуждаемой темы представяют собой результаты проспективно  го исследования V. Pop и соавт. [53], в котором в течение 5 лет после родов наблюдались 293 женщи  ны без нарушения функции ЩЖ с АТ-ТПО, выяв  ленными на 32-й неделе беременности. Кроме то  го, было обследовано 230 детей, рожденных этими женщинами. При сравнении интеллектуального развития детей от женщин с АТ-ТПО и большой группы детей от матерей без АТ-ЩЖ в первой группе было выявлено значительное снижение IQ - на 10,5 пунктов. Авторы сделали вывод о том, что дети от матерей, имевших повышенные уровни АТ-ТПО во время беременности, имеют повышен  ный риск нарушения развития даже при нормаль  ной функции ЩЖ у женщины. Возможным объяс  нением этого может быть транзиторная гипотирок- синемия в начале беременности, которая не была зафиксирована в процессе исследования. В более позднем исследовании V. Pop и соавт. [54] было выявлено снижение показателей психомоторного развития детей от женщин с уровнем свободного Т₄ ниже нормы или даже на ее нижней границе на ранних сроках беременности.

Другим объяснением может быть влияние мате  ринских АТ-ЩЖ, которые проникают через пла  центу и воздействуют на ЩЖ плода. Так, при ис  следовании пуповинной крови выявлено, что 40% новорожденных от женщин с АТ-ЩЖ имели по  вышенные уровни АТ-ТПО при рождении, при этом была выявлена значимая корреляция между материнскими и неонатальными уровнями этих антител [16].

1. J. Dussault и соавт. [12] посмотрели на проблему носительства АТ-ЩЖ у беременных женщин с дру гой стороны, обследовав матерей детей с выявлен ным транзиторным гипотиреозом. Оказалось, что распространенность носительства АТ-ТПО у этих женщин составила 77%. Таким образом, авторы сделали вывод о необходимости подозревать тран- зиторный гипотиреоз у новорожденных, если у ма  тери во время беременности определялись АТ- ТПО.

По результатам исследования К. Bech и соавт. [9], материнские АТ-ЩЖ во время беременности и развитие в дальнейшем послеродового тиреоидита (ПТ) никак не отражаются на развитии ребенка или на функции его ЩЖ в неонатальном периоде. Тем не менее в данном исследовании показатели роста и массы тела в течение 1-го месяца жизни были ниже у новорожденных от женщин с АТ- ЩЖ, у которых в последующем развился ПТ. По мнению самих авторов, это могло быть связано с недостатком грудного молока у женщин этой груп  пы. Это в свою очередь может быть связано с пря  мым влиянием АТ-ЩЖ на молочные железы или быть опосредовано снижением функции ЩЖ ма  тери. Нарушения функции ЩЖ в период исследо  вания ни у одного из детей не выявлено.

Таким образом, если неблагоприятное влияние как манифестного, так и суб клинического гипоти  реоза беременной на перинатальное развитие более или менее очевидно, влияние носительства АТ- ЩЖ при отсутствии нарушения функции ЩЖ ос  тается невыясненным.

Послеродовые аутоиммунные тиреопатии

В послеродовом периоде у женщин- носителей АТ-ЩЖ могут развиваться различные нарушения функции ЩЖ, которые были объединены в общее понятие, получившее название послеродовой дис  функции ЩЖ [49]. ПАТ включают в себя ПТ, по  слеродовую болезнь Грейвса-Базедова - БГБ (диффузный токсический зоб) и значительно реже - вторичный гипотиреоз вследствие послеродово  го некроза гипофиза или лимфоцитарного гипофи- зита. Поскольку иммунологические изменения по  сле аборта подобны таковым в послеродовом пе  риоде, то в некоторых случаях может иметь место и постабортная тиреоидная дисфункция [6].

Первые случаи тиреотоксикоза после родов бы  ли описаны С. Рапу [51] в 1786 г. у 6 пациенток, при этом наблюдались учащенные сердцебиения, припухлость в области шеи и протрузия глазных яблок. Таким образом, первые случаи БГБ (болез  ни Парри), описанные в медицинской литературе, были случаями послеродовой манифестации забо  левания [6]. Природа послеродовых нарушений функции ЩЖ оставалась невыясненной до 70-х го  дов, когда появились сообщения из Японии и Ка  нады о существовании послеродовых тиреопатий аутоиммунного генеза [38].

ПТ является разновидностью аутоиммунного тиреоидита (АНТ) и представляет собой транзитор- ную дисфункцию ЩЖ в послеродовом периоде. У женщин с АИТ, предшествующим беременности, после родов нередко происходит его прогрессиро  вание [41].

Распространенность ПТ в общей популяции со  ставляет 5-9% среди всех беременностей [6, 36, 63]. В Уэльсе этот показатель достигает 17% [50].

Этиология ПТ, равно как и других аутоиммун  ных тиреопатий, неизвестна, однако было установ  лена тесная взаимосвязь возникновения ПТ и вы  явления АТ-ЩЖ, наличия определенных HLA- маркеров и лимфоцитарной инфильтрации ЩЖ. Было показано, что послеродовая тиреоидная дис  функция не связана с возрастом, количеством бе  ременностей, частотой и длительностью лактации или семейным анамнезом других аутоимунных за  болеваний.

В патогенезе ПТ важное значение имеет иммун  ная реактивация или феномен "рикошета", кото  рый заключается в резком увеличении активности иммунной системы после ее долгого физиологиче  ского подавления во время беременности, что у предрасположенных лиц может приводить к разви  тию многих аутоиммунных заболеваний.

В развитии ПТ изучается роль антигенов HLA- системы. Была показана ассоциация ПТ с гаплоти  пами HLA-A26, BW46, BW67, Al, В8 при низкой распространенности гаплотипов HLA BW62 и CW7 [24]. Определенное влияние на продукцию АТ- ТПО могут оказывать гены, кодирующие DR4-aH- тиген.

1. N. Amino и соавт. [5] впервые отметили взаимо связь развития ПТ с носительством АТ-ЩЖ. Зна чительное повышение уровня АТ-ТПО после родов является отражением усиления иммунного ответа вследствие общего повышения синтеза иммуногло  булинов (общего IgG и подклассов IgG) [26]. Рас  пределение подклассов IgG при ПТ характеризует  ся преобладанием IgGl и IgG4 с незначительным повышением уровня IgG2 и IgG3 [25], хотя повы  шение уровня IgG2 и IgG3 отмечалось у женщин с двухфазным нарушением функции ЩЖ, и повы  шение IgG3 соответствовало тиреотоксической фазе.

Обнаружение АТ-ЩЖ во время беременности является прогностически важным, так как у 30- 50% женщин с АТ-ЩЖ развивается ПТ [36, 38, 57, 59]. Так, в одном из исследований ПТ не развился ни у одной из женщин контрольной группы без АТ-ЩЖ [57]. С другой стороны, по данным J. Ки- ijpens и соавт. [33], в 2/3 случаев при ПТ может об  наруживаться повышенный уровень АТ-ТПО, а в 1/3 случаев ПТ АТ-ТПО не выявляются.

По данным J. Kuijpens и соавт. [33], при обсле  довании 291 женщины с АТ-ТПО отмечалось сни  жение уровня этих антител в течение беременности и возвращение их к исходно высокому уровню в те  чение 12 нед после родов. Независимыми фактора  ми риска для развития ПТ являлись АТ-ТПО (от  носительный риск 27,2), искусственное вскармли  вание новорожденных (риск 11,1), курение (риск 3,1). Женщины, у которых развился ПТ, выкури  вали большее число сигарет и в течение более дли  тельного периода времени.

Для классического варианта ПТ характерно раз  витие транзиторного тиреотоксикоза, как правило, через 8-12 нед после родов, за которым следует ги  потиреоидная фаза (в среднем на 19-й неделе), а через 6-8 мес - восстановление эутиреоза. Очень редко гипотиреоз предшествует тиреотоксикозу.

По мнению J. Lazarus [38], симптомы различных фаз ПТ могут появляться задолго до характерных лабораторных изменений. Клинически тиреоток  сикоз обычно не тяжелый, так как речь идет о ти- реолитическом (деструктивном) тиреотоксикозе. Чаще более выраженными оказываются симптомы гипотиреоидной фазы, хотя они не отличаются особой специфичностью. Анализ клинических проявлений ПТ [36, 38] показал, что слабость и раздражительность были наиболее частыми сим  птомами тиреотоксической фазы, в то время как слабость в сочетании со снижением памяти, сухо  стью кожи и непереносимостью холода была харак  терна для фазы гипотиреоза. Некоторые из этих симптомов чаще наблюдались в группе женщин с АТ-ЩЖ даже при отсутствии нарушения функции ЩЖ по сравнению с контрольной группой. В от  ношении развития послеродовой депрессии было показано, что она может быть ассоциирована с но  сительством АТ-ТПО независимо от наличия или отсутствия нарушения функции ЩЖ [38, 52].

Тем не менее изменения функции ЩЖ сопро  вождаются клиническими проявлениями. Так, в нашей стране диагноз ПТ и его патогенетического аналога - молчащего (безболевого) тиреоидита - практически не ставят. К сожалению, часто прихо  дится сталкиваться с поспешным установлением диагноза БГБ или стойкого гипотиреоза в ситуа  ции, когда речь идет об одной из транзиторных фаз ПТ. Мягкий и прогностически благоприятный ха  рактер нарушения функции ЩЖ обусловливает определенную сложность выявления каких-либо специфических симптомов среди многочисленных стресс-симптомов, возникающих на фоне измене  ния условий жизни после родов.

Различные авторы подчеркивают, что в боль  шинстве случаев через год после родов функции ЩЖ нормализуется, но в дальнейшем повышается риск развития стойкого гипотиреоза. По мнению Т. Nikolai и соавт. [48], до 12% женщин в послеро  довом периоде имеют те или иные отклонения в состоянии ЩЖ, и лишь у половины из них функ  ция ЩЖ нормализуется через 3 года после родов. По данным других исследований [6, 38], гипоти  реоидная фаза ПТ может быть стойкой в 25-30% случаев в течение 3 лет после родов. У 50% жен  щин, перенесших ПТ, через 7-9 лет развивается гипотиреоз. Отдаленный риск развития ПТ при следующей беременности для женщин с АТ-ТПО, у которых не было послеродовой тиреоидной дис  функции, составляет только 5%. У женщин, пере  несших ПТ, риск его развития при следующей бе  ременности составит 70% [38].

При гормональном обследовании беременных женшин с АТ-ЩЖ, у которых в последующем раз  вивался ПТ [9], было показано, что уровни ТТГ в течение беременности у них были значительно вы  ше, чем в группе женщин без АТ-ЩЖ.

Учитывая деструктивный характер тиреотокси  коза при ПТ, тиреостатики в тиреотоксическую фазу не назначают; если симптомы тиреотоксикоза значительно выражены, назначают р-адреноблока- торы. В гипотиреоидную фазу назначают замести  тельную терапию левотироксином [63]. Примерно через год делается попытка отмены или значитель  ного снижения дозы левотироксина, для того, что  бы убедиться в транзиторном характере нарушения функции ЩЖ. В случае развития стойкого гипоти  реоза назначают постоянную заместительную тера  пию.

При обнаружении в послеродовом периоде ти  реотоксикоза необходимо иметь в виду, что речь может идти и о манифестации БГБ, которая с по  вышенной частотой развивается в послеродовом периоде [6, 23]. Частота послеродовой БГБ состав  ляет 0,54% в общей популяции, т. е. у 1 из 200 жен  щин после родов может развиться иммуногенный тиреотоксикоз, несмотря на то что тиреотоксикоз может быть транзиторным у половины пациенток. По данным Н. Tada и соавт. [62], у 40% пациенток с БГБ, имевших одни и более родов, заболевание развилось именно в послеродовом периоде. Вопро  сы диагностики и лечения БГБ у беременных, а также проблемы трансплацентарного переноса ти- реоидстимулирующих антител в этой работе мы на  меренно не обсуждаем. Эта проблема уже неодно  кратно подробно обсуждалась как в отечественной, так и в зарубежной литературе [3, 19, 42].

Аутоиммунные тиреопатии и йодная профилактика во время беременности

Проблема роли потребления йода в патогенезе аутоиммунных тиреопатий уже неоднократно обсу  ждалась [1, 4]. В указанных обзорах приводится много аргументов в пользу того, что физиологиче  ские дозы йода безопасны в плане индукции ауто  иммунных тиреопатий. Значительно сложнее об  стоит дело в ситуации, когда у беременной женщи  ны, проживающей в йоддефицитном регионе, об  наруживаются АТ-ЩЖ. С одной стороны, во время беременности повышается риск развития йоддефи- цитных заболеваний как для нее, так и для плода, с другой - АТ-ЩЖ, как было показано выше, явля  ются самостоятельным фактором нарушения функции ЩЖ у беременной.

О. Каетре и соавт. [27] проводили обследование беременных женщин с АТ-ТПО на предмет разви  тия у них ПТ на фоне терапии левотироксином и йодидом калия в течение 40 нед после родов. Во время беременности у всех женщин отмечалось снижение уровня антител и его транзиторное по  вышение в течение года после родов. Были созданы группы, получавшие лечение левотироксином (100 мкг/сут), йодидом калия (150 мкг/сут), и контроль  ная группа без лечения. Изменения функции ШЖ были выявлены у всех женщин в послеродовом пе  риоде. Было показано, что гормональные сдвиги были более значительными в группе, получавшей йод, чем в контрольной группе, что свидетельству  ет о том, что у некоторых пациенток йод может скорее ухудшать, чем улучшать течение ПТ. Назна  чение левотироксина закономерно предотвращало симптомы гипотиреоза при развитии гипотиреоид  ной стадии ПТ, но не изменяло его течение. С дру  гой стороны, многие авторы получили отрицатель  ные результаты при попытках установить взаимо  связь между потреблением йода и антителообразо- ванием [13, 31].

Сталкиваясь с проблемой назначения индиви  дуальной йодной профилактики беременной жен  щине, проживающей в йоддефицитном регионе (особенно, если речь идет о тяжелом или средней тяжести йодном дефиците), которая является но  сителем АТ-ЩЖ, необходимо понимать, что речь идет о восполнении физиологической потребности в жизненно необходимом микроэлементе, дефицит которого, как показали многие исследования, гро  зит развитием тяжелых нарушений у будущего ре  бенка. Данные же о негативном влиянии повыше  ния потребления йода в этой ситуации крайне про  тиворечивы. Если одним серьезным аргументом является тот факт, что в большинстве стран на про  тяжении многих десятилетий эффективно функ  ционирует массовая йодная профилактика путем всеобщего йодирования соли, которая в контексте обсуждаемой проблемы имела лишь положитель  ное влияние на здоровье популяции. Если вернуть  ся к клинической практике, т. е. к отдельным па  циенткам, проблему легко решает контроль функ  ции ЩЖ во время беременности, который в случае носительства беременной АТ-ЩЖ, по современ  ным представлениям, в любом случае необходим.

Практические рекомендации

Обсуждая клинические рекомендации по диаг  ностике и лечению аутоиммунных тиреопатий у бе  ременных женщин, необходимо иметь в виду 2 ас  пекта. Как будет показано ниже, многие современ  ные исследователи рекомендуют проведение скри  нинга нарушения функции ЩЖ у всех беременных женщин и более углубленное исследование в слу  чае выявления каких-либо изменений, даже таких, как носительство АТ-ЩЖ. Совершенно очевидно, такого рода рекомендации на уровне национально  го здравоохранения требуют больших капиталовло  жений. При имеющейся в нашей стране кризисной ситуации эту проблему на фоне эпидемии туберку  леза и ВИЧ-инфекции нельзя назвать первоочеред  ной. Она не будет первоочередной и на фоне плохо налаженного скрининга врожденного гипотиреоза и фактически отсутствующей массовой йодной профилактики. Учитывая стоимость исследований ТТГ и АТ-ЩЖ, их проведение у всех беременных женщин вряд ли осуществимо и в странах с более развитой системой здравоохранения.

Если вернуться от социальных проблем к чисто медицинским, по современным представлениям, рекомендация по исследованию функции ЩЖ у женщины, планирующей беременность, особенно с заболеваниями ЩЖ в прошлом и отягощенным семейным анамнезом, не лишена оснований. В связи с этим хотелось бы заметить, что Американ  ская тиреоидологическая ассоциация в своих по  следних рекомендациях предлагает проведение скрининга нарушения функции ЩЖ у всего взрос  лого населения, подразумевающего исследование уровня ТТГ начиная с 35-летнего возраста и далее каждые 5 лет [35]. Наиболее вероятно, что это по  зволит многим страховым компаниям включать определение уровня ТТГ в программу рутинных исследований без специальных показаний к этому. Возвращаясь к беременным, Американская ассо  циация клинических эндокринологов (ААСЕ) фор  мулирует следующие показания к определению уровня ТТГ [15]: 1) у всех женщин, планирующих беременность, для исключения гипотиреоза или его коррекции до беременности; 2) рутинное опре  деление уровня ТТГ на ранних сроках беременно  сти целесообразно, но должно проводиться по на  значению врача, после обсуждения с пациенткой; 3) у всех женщин с зобом, повышенными уровнями АТ-ЩЖ, с заболеваниями ЩЖ в семейном анам  незе, при наличии других эндокринных аутоим  мунных заболеваний или симптомов, позволяю  щих заподозрить гипотиреоз.

В 1998 г. рядом исследователей был предложен так называемый скрининг гипотиреоза и аутоим  мунных тиреопатий во время беременности. Один из его авторов D. Glinoer [19] следующим образом формулирует основания для такого скрининга.

1. Гипотиреоз и аутоиммунные тиреопатии от носительно часто встречаются среди молодых жен  щин.
2. Субклинический гипотиреоз практически не имеет клинических проявлений.
3. Повышенный риск акушерских осложнений при некомпенсированном гипотиреозе.
4. Повышенный риск спонтанных абортов у женщин, имеющих высокие уровни АТ-ЩЖ.
5. Повышенный риск прогрессирования гипо тиреоза во время беременности у женщин, имею  щих высокие уровни АТ-ЩЖ.
6. Повышенный риск развития послеродовых тиреопатий (50% женщин с АТ-ТПО имеют после родовые нарушения функции ЩЖ).

Скрининг базируется на определении уровня ТТГ и АТ-ЩЖ на ранних сроках беременности. Определение уровня ТТГ и АТ-ЩЖ необходимо проводить как можно раньше (предпочтительнее между 12-й и 20-й неделями беременности). Если по экономическим причинам определение и АТ- ТГ, и АТ-ТПО провести невозможно, то предпоч  тение следует отдавать определению АТ-ТПО, так как АТ-ТГ относительно редко встречаются изоли  рованно (см. рисунок).

Если уровень ТТГ превышает 4 мМЕ/л незави  симо от наличия или отсутствия антител, у паци  ентки с высокой вероятностью имеется гипотире-

Скрининг аутоиммунных тиреопатий и гипотиреоза при бере  менности в модификации [19].

оз. В этой ситуации целесообразно исследование уровня свободного Т₄. Этим женщинам показана терапия левотироксином на протяжении всей бе  ременности и определение показателей, характери  зующих функцию ЩЖ, в каждом триместре. Что касается женшин, имеющих АТ-ТПО, то решение о дальнейшей тактике принимается по результатам определения уровня ТТГ. Если уровень ТТГ со  ставляет менее 2 мМЕ/л (чаще всего в этом случае определяется низкий уровень антител), лечение не показано, но уровень ТТГ целесообразно перепро  верить в конце II триместра. Для женщин, имею  щих АТ-ЩЖ и уровень ТТГ в нормальных преде  лах, но составляющий 2-4 мМЕ/л (это нередко со  четается с высокими уровнями антител), необходи  мо рассматривать вопрос о назначении терапии ле  вотироксином [19]. Как на это указывают сами ав  торы приведенного алгоритма скрининга, послед  ний еще не получил окончательного подтвержде  ния клиническими испытаниями.

Из приведенных выше представлений законо  мерно вытекают принципы лечения гипотиреоза во время беременности, которые мы формулируем, суммируя ряд широко принятых рекомендаций [15, 19, 35] и собственный клинический опыт.

1. Систематический скрининг на гипотиреоз и аутоиммунные тиреопатии у всех беременных жен щин (вопрос остается открытым).
2. Одинаковые подходы к лечению манифестно го и субклинического гипотиреоза.
3. При гипотиреозе, впервые выявленном во время беременности, полная заместительная доза левотироксина назначается сразу, т. е. без посте пенного ее увеличения, принятого в обычной кли  нической практике.
4. Исследование уровня свободного Т₄ и ТТГ должно проводиться каждые 8 нед.
5. На протяжении беременности происходит по степенное и закономерное увеличение потребно  сти в левотироксине; во второй половине беремен  ности его доза, как правило, увеличивается на 30- 50%.

Если гипотиреоз был диагностирован у женщин до беременности и она уже получает левотироксин, начиная примерно со II триместра, заместительная доза, как правило, увеличится на 30-50%. Бере  менные с гипотиреозом, который развился в исхо  де АИТ, будут получать примерно 1,9 мкг/кг лево  тироксина. Пациентки, у которых гипотиреоз развился в результате аблации ЩЖ (хирургической или радиоактивным йодом), будут получать не  сколько большую дозу - около 2,3 мкг/кг. После беременности доза левотироксина должна быть уменьшена до исходной дозы, которую пациентка получала до беременности. Если вне беременности наиболее адекватным показателем, который используется для оценки компенсации гипотиреоза, является уровень ТТГ, который вплоть до подбора окончательной дозы исследуется с интервалом 1 раз в 3 мес, во время беременности не меньшее зна  чение придается исследованию уровня свободного Т₄. Это связано с тем, что уровень ТТГ изменяется в ту или иную сторону после коррекции заместительной терапии достаточно медленно. Во время беременности нужно более оперативно изменять дозу препарата.