Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Коагуляционные признаки эндотелиального стресса у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с артериальной гипертензией

https://doi.org/10.14341/probl11564

Полный текст:

Аннотация

Статья посвящена коагуляционным признакам эндотелиального стресса у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с артериальной гипертензией.

Для цитирования:


Аминева Н.В., Сальцева М.Т., Занозина О.В., Батюкова О.Г., Боровков Н.Н. Коагуляционные признаки эндотелиального стресса у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с артериальной гипертензией. Проблемы Эндокринологии. 2002;48(4):27-30. https://doi.org/10.14341/probl11564

For citation:


Amineva N.V., Saltseva M.T., Zanozina O.V., Batyukova O.G., Borovkov N.N. Coagulation signs of endothelial stress in patients with type 2 diabetes mellitus concomitant with arterial hypertension. Problems of Endocrinology. 2002;48(4):27-30. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11564

В настоящее время неоспоримым является положение о том, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) является первым звеном в развитии атеро- тромбоза, который часто осложняет течение сахарного диабета (СД) типа 2, особенно при сочетании его с артериальной гипертензией (АГ) и ожирением [5]. Известно, что смертность от инфаркта миокарда и инсульта у больных СД типа 2 в сочетании с АГ в 4-5 раз выше, чем в аналогичной группе больных СД без АГ. Указанное отражает актуальность проблемы, необходимость изучения роли дисфункции эндотелия в патогенезе атеротромбоза у больных СД типа 2 в сочетании с АГ, а также совершенствования терапии у данной категории больных путем восстановления нарушенной функции эндотелия. По мнению R. Ross (1993 г.), ЭД инициируется прежде всего "факторами воспаления" (интерлейкины 3,6, фактор некроза опухоли, фактор роста Ь- фибробластов). Кроме этого, установлено, что повреждение и дисфункцию эндотелия наряду с воспалительными цитокинами могут вызывать курение, бактериальные эндотоксины, повышенное АД, гиперинсули- немия, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), катехоламины, воздействие турбулентных потоков самой крови и др. Поврежденная сосудистая стенка утрачивает свою устойчивость к тромбообразова- нию, в результате чего к ее поверхности или к эрозирован- ной атеросклеротической бляшке при участии фактора Виллебранда начинают прилипать тромбоциты. Кроме того, при локальной активации эндотелиальных клеток тромбином и другими активными белками и медиаторами на плазматической мембране эндотелия и на тромбоцитах появляется новый рецепторный белок - GMP 140 (рецепторный белок к плазматической мембране), который имеет ярко выраженный противорецептор на нейтрофильных гранулоцитах. Это ведет к формированию тромбоцитарно-нейтрофильного сгустка непосредственно на мембране эндотелиальной клетки (рис. 1). Рис. 1. Образование тромбоцитарно-нейтрофильного сгустка |1|. Н - нейтрофил; ТР - тромбоцит; ЭК - эндотелиальная клетка; GMP 140- рецепторный белок к плазматической мембране; vWF - фактор Виллебрандта. Рис. 2. Реакция нормальных клеток эндотелия на действие медиаторов: (-) ингибирование, (+) синергизм. Такая совместная адгезия и агрегация объясняют моментальную активацию нейтрофилов и появление нейтрофильных эйкозаноидов при повреждении сосудистой стенки. Экспериментальный анализ указанного явления делает обоснованным вывод о взаимозависимости и взаимообусловленности раннего гемостатического и воспалительного ответов на повреждение ткани. Уточнены и механизмы захвата моноцитов эндотелиальными клетками. Этот процесс осуществляется с помощью адгезивных поверхностно-активных гликопротеидов: Е-селектина, атеро-ЕЛА- МА, межклеточной адгезивной молекулы и т. д. Наличие внутри атеросклеротической бляшки большого количества тканевого фактора, обнаружение там же фибрин-мономеров и фибрин-поли- меров свидетельствует об активном участии в ате- рогенезе системы гемостаза (И. Н. Бокарев, 2000). Общепризнанным базовым фактором антиате- ротромбоза на сегодня следует считать EDRF (эндотелиально-зависимый фактор релаксации), представляющий собой оксид азота (NO), что было блестяще доказано в 1987 г. С. Монкадой. Работы по изучению NO Р. Фуршготта, Г Завадского и С. Монкады в 1998 г. были удостоены Нобелевской премии. Липидный профиль у больных СД типа 2 в сочетании с АГ (М ± т) Показатель СД типа 2 + АГ Контрольные группы АГ здоровые ХС, ммоль/л 6,3 ± 0,4 5,58 ± 0,23 4,75 ± 0,21 ЛПНП, г/л 6,7 + 0,7 5,94 ± 0,52 4,40 ±0,13 Триглицериды, ммоль/л 2,1 ± 0,2 2,20 ± 0,20 1,12 ± 0,08 ЛПВП, ммоль/л 0,91 ± 0,05 1,28 ± 0,28 1,54 ± 0,05 Примечание. Различия достоверны по сравнению с контрольной группой здоровых. Синтез NO эндотелиальными клетками в норме стимулируют ацетилхолин (АХ), серотонин (5-НТ), тромбин, АТФ, АДФ, брадикинин, активирующий тромбоциты фактор. При действии на нормальный слой эндотелиальных клеток они вызывают дилатацию сосуда и очень часто - увеличение проницаемости, в том числе для инсулина. При повреждении эндотелия, когда наиболее страдает NO- продуцирующая функция, на первый план выступают вазоконстрикторные факторы, эндотелии-1, ангиотензин II, простагландины Н2 и G2, протеин- киназа С, тромбоксан А2, тромбоцитарный фактор роста, запускающие механизмы атеротромбоза (рис. 2). Участие эндотелия в большинстве реакций гемостаза позволяет оценивать его функцию на основании исследования показателей системы. Нами обследовано 187 больных СД типа 2 с АГ 1-11 степени (82 мужчины и 105 женщин), риск 3- 4 (ДАГ 1, 2000) в возрасте от 41 года до 60 лет. У большинства больных АГ развилась за 5-10 лет до СД, длительность которого составила в среднем 5,2 ± 3,1 года. У 150 человек была выявлена дислипидемия: высокий уровень триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) и повышение содержания общего холестерина - ХС (см. таблицу). У данных больных наблюдалась и активация процессов ПОЛ, определяемая методами индуцированной хемолюминесценции, флюорометрии и спектрофотометрии. У 95 (более 50%) больных наблюдалось абдоминальное ожирение (ИМТ 30-39,9 кг/м2), у них был также диагностирован метаболический синдром. У 125 пациентов определялись микроальбуминурия, коагулопатия, тромбоцитопатия и гемореологические расстройства. Обследование больных проводили в стадии субкомпенсации диабета. Контрольные группы включали в себя 45 человек с АГ II степени, риск 2 и 25 здоровых добровольцев. Коагуляционными маркерами повреждения эндотелия у обследуемых больных являлись повышенный уровень фактора Виллебранда, особенно у больных с микроальбуминурией, снижение фибринолитической активности (ФА) плазмы и повышение активности ингибитора активатора тканевого плазминогена (PAI-1) Об активации процессов внутрисосудистого свертывания крови у больных СД типа 2 в сочетании с АГ свидетельствовали повышенное содержание фибрин-мономерных комплексов и продуктов деградации фибрина/фибри- ногена (ПДФ). Тромбогенный потенциал крови у них увеличивался и за счет фибриногена, уровень которого достигал 6,0 ± 0,25 г/л (р < 0,05). Достоверным маркером эндотелиального стресса у больных СД и АГ следует считать активацию тромбоцитарного звена гемостаза. Все индукторы - АДФ в разных концентрациях (5-2-0,5 мкмоль) и ристомицин в концентрации 0,8 мкмоль - приводили к повышению степени и скорости агрегации (рис. 3). При концентрации АДФ 2 мкмоль наблюдалось совпадение 1-й и 2-й волн агрегации из-за увеличения секреторной функции тромбоцитов и ускорения реакции высвобождения. Спонтанная агрегация наблюдалась у 25% обследуемых, отсутствие дезагрегации вследствие большой стойкости тромбоцитарных агрегатов - у 50% больных. Аналогичные изменения, несколько менее выраженные, были обнаружены у больных АГ независимо от уровня АД. В большей степени тяжесть гемостазиологических нарушений была связана с давностью заболеваний. Параллельно сдвигам в системе гемостаза следовали гемореологические расстройства. Как у больных СД типа 2 в сочетании с АГ, так и в контрольной группе лиц, имеющих АГ, увеличивалась вязкость крови и снижалась деформируемость эритроцитов (ДЭ) по сравнению с показателями у здоровых лиц. Так, у больных АГ и СД типа 2 ДЭ составила 28,3 ± 3,9%, а при изолированной АГ - 43,2 ±7,1% (норма 77,1 ± 1,3%). Вязкость крови в группе больных АГ увеличивалась на 21,3 %, а у пациентов с сочетанной патологией - более чем на 30% по сравнению с нормальными показателями. Проведенные исследования свидетельствуют об атеротромбогенном характере выявляемых изменений, которые при недостаточном синтезе и секреции EDR.F представляют собой серьезную угрозу для развития атеросклероза и сосудистых тромботических осложнений у больных СД типа 2 в сочетании с АГ и при метаболическом синдроме. Основная цель лечения этой категории больных - снизить риск сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности. Профилактика атеротром- боза у них должна осуществляться не только путем устранения или коррекции факторов риска атеросклероза и ИБС, но и совершенствованием лечения с использованием терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия. В этом плане заслуживают внимания препараты, улучшающие функцию эндотелия. а ADP 5 mkM I N = LT 40-70% SL 30-60%/мин, LT Мах 103(5’57”) MaxSIope 90,7(0’48") ADP 2 mkM N = LT 15-35% SL 15-30%/мин, Рис. 3. Активация тромбоцитарного звена гемостаза у больных СД и АГ. а - повышение показателей агрегации тромбоцитов, о - совпадение 1-й и 2-й волн агрегации за счет ускорения реакции высвобождения, повышения секреторной функции тромбоцитов; в - повышение показателей агрегации тромбоцитов. Отсутствие дезагрегации за счет большой стойкости тромбоцитарных агрегатов; г - показатель агрегации = 5,9 (в норме показатель агрегации = 0); без индуктора. Наблюдается спонтанная агрегация тромбоцитов. 7. Статины. Исследования последних лет доказали, что статины не только эффективно снижают уровень атерогенных ЛПНП и увеличивают содержание ЛПВП, но и способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки и нормализации функции эндотелия, подавляют воспалительные реакции [6, 10]. По данным G. Tonolo и соавт. [9], симвастатин в дозе 20 мг/сут приводит к снижению АД и альбуминурии у больных СД типа 2 и сопутствующей АГ. 2 Ингибиторы фактора некроза опухоли и интерлейкина-1. Перспективным могло бы быть изучение применения у больных с метаболическим синдромом. Имеется в виду препарат Инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. 3. Антиоксиданты. Активация процессов ПОЛ у больных СД типа 2 и АГ, ведущая к ремоделированию эндотелия, делает обоснованным назначение антиоксидантов, устраняющих повреждающее действие окислительного стресса на клетки сосудов. Наиболее популярны из этой группы а-токоферол (витамин Е) и аскорбиновая кислота, а также препараты а-липоевой кислоты (например, тиокта- цид), эффективность которых доказана при лечении диабетической полинейропатии (исследования АЛАДИН, I, И, III, ДЕКАН, ОРПИЛ, 1996- 1999 гг.). 4. Лекарственные препараты, повышающие продукцию эндогенного NO. К ним можно отнести L-ap- гинин и небилет - высокоселективный (3,-адре- ноблокатор III поколения, моделирующий синтез NO в эндотелии сосудов. Пока крупных исследований с небилетом по лечению АГ у больных СД не проводилось. По нашим данным, основанным на опыте лечения 30 больных СД и АГ, отмечаются эффективность, хорошая переносимость и безопасность небилета у больных СД типа 2 в сочетании с АГ. 5. Заместительная гормонотерапия (ЗГТ) у женщин после менопаузы. Доказательства нормализующего влияния эстрогенов на функциональное состояние эндотелия у женщин в постменопаузе |4, 8] в последние годы привели к тому, что сдержанное и осторожное отношение к длительному применению ЗГТ с целью профилактики атеротромбоза сменилось настоятельными рекомендациями к использованию гормонов у пациентов 3-го возрастного периода, особенно страдающих СД типа 2 и АГ. В значительной степени этому способствовало и внедрение в широкую медицинскую практику новых препаратов для ЗГТ. 6. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В последнее время все чаще для восстановления эндотелиальной функции используют ИАПФ [7]. Ингибиторы уменьшают количество гипертензивного ангиотензина II и потенцируют действие гипотензивного брадикинина, стимулируют синтез NO. Благодаря этим свойствам ИАПФ являются золотым стандартом в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и СД. 7. Простагландин I, (простациклин). Учитывая снижение синтеза этого метаболита арахидоновой кислоты у больных СД, возможно введение препарата парентерально для нормализации сосудистого тонуса и ингибирования агрегации тромбоцитов. 8. Антагонисты эндотелиновых рецепторов (?). Новый класс лекарственных препаратов, и пока имеются лишь отдельные сообщения об их эффективности в эксперименте и клинике. 9. Противотромботические средства (дезагреган- ты, гепарин). Нарушения в свертывающей системе крови у больных СД типа 2 в сочетании с АГ требуют назначения корригирующей терапии. Из известных на сегодня противотромботических средств наиболее изучен аспирин. Доказана эффективность аспирина для профилактики повторных инсультов, инфаркта миокарда. В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) установлена эффективность небольших доз препарата для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Частота побочных эффектов аспирина (гастропатии, желудочно- кишечные кровотечения) уменьшается при использовании его особых форм, например тромбо- АСС в кишечно-растворимой оболочке. Как считает Е. Л. Насонов, противотромботиче- ское действие аспирина в дозе 50-100 мг связано не только со способностью подавлять агрегацию тромбоцитов. В настоящее время установлено, что он оказывает экспрессивное влияние на фактор транскрипции, регулирующий синтез противовоспалительных медиаторов, увеличивает синтез аденозина, уменьшает способность ЛПНП к окислению [3]. Однако эффективность аспирина у больных СД типа 2 в сочетании с АГ в профилактике сосудистых осложнений на сегодня не доказана. Нужны крупные исследования, на основании которых можно было бы уверенно рекомендовать широкое применение аспирина у данной группы больных. Все перечисленные лечебные мероприятия не являются основанием к полипрогмазии. Лечение каждого больного должно быть индивидуализировано и обосновано исследованиями доказательной медицины.

Список литературы

1. Доценко В. Л. Воспаление. Новые аспекты старой проблемы: Учебное пособие. - М., 1998.

2. Джанссен Д., Деркс Ф. // Диабетография. - 1995. - № 2. - С. 4-6.

3. Роль воспаления в клинику внутренних болезней. Проблемы и перспективы: по материалам читательской конференции // Рус. мед. журн. - 2001. - Т. 9, № 12. - С. 487-502.

4. Соболева Г. Н., Карпов Ю. А. // Там же. - № 9. С. 383- 386.

5. Шестакова М. В. // Там же. - № 2. - С. 88-90.

6. Bucher Н. С. et al. // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999. - Vol. 19, - P. 187-195.

7. Gibbows G. H. // Am. J. Cardial. - 1997. - Vol. 79, № 5A. - P. 3-8.

8. Sudhir K., Jennings G. L., Funder J W. et al. // Hypertension. - 1996. - Vol. 28. - P. 330-334.

9. Tonolo G. et al. // Eur. J. Clin Invest. - 2000. - Vol. 309, N 11. - P. 980-987.

10. Van Nienw Amerongen G. P et al. // Circulation. - 2000. - Vol. 102, N 23. - P. 2803-2809.


Об авторах

Н. В. Аминева

Медицинская академия


Россия


М. Т. Сальцева

Медицинская академия


Россия


О. В. Занозина

Медицинская академия


Россия


О. Г. Батюкова

Медицинская академия


Россия


Н. Н. Боровков

Медицинская академия


Россия


Для цитирования:


Аминева Н.В., Сальцева М.Т., Занозина О.В., Батюкова О.Г., Боровков Н.Н. Коагуляционные признаки эндотелиального стресса у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с артериальной гипертензией. Проблемы Эндокринологии. 2002;48(4):27-30. https://doi.org/10.14341/probl11564

For citation:


Amineva N.V., Saltseva M.T., Zanozina O.V., Batyukova O.G., Borovkov N.N. Coagulation signs of endothelial stress in patients with type 2 diabetes mellitus concomitant with arterial hypertension. Problems of Endocrinology. 2002;48(4):27-30. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl11564

Просмотров: 26


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)