Коагуляционные признаки эндотелиального стресса у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с артериальной гипертензией

В настоящее время неоспоримым является положение о том, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) является первым звеном в развитии атеро- тромбоза, который часто осложняет течение сахарного диабета (СД) типа 2, особенно при сочетании его с артериальной гипертензией (АГ) и ожирением [5]. Известно, что смертность от инфаркта миокарда и инсульта у больных СД типа 2 в сочетании с АГ в 4-5 раз выше, чем в аналогичной группе больных СД без АГ. Указанное отражает актуальность проблемы, необходимость изучения роли дисфункции эндотелия в патогенезе атеротромбоза у больных СД типа 2 в сочетании с АГ, а также совершенствования терапии у данной категории больных путем восстановления нарушенной функции эндотелия. По мнению R. Ross (1993 г.), ЭД инициируется прежде всего "факторами воспаления" (интерлейкины 3,6, фактор некроза опухоли, фактор роста Ь- фибробластов). Кроме этого, установлено, что повреждение и дисфункцию эндотелия наряду с воспалительными цитокинами могут вызывать курение, бактериальные эндотоксины, повышенное АД, гиперинсули- немия, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), катехоламины, воздействие турбулентных потоков самой крови и др. Поврежденная сосудистая стенка утрачивает свою устойчивость к тромбообразова- нию, в результате чего к ее поверхности или к эрозирован- ной атеросклеротической бляшке при участии фактора Виллебранда начинают прилипать тромбоциты. Кроме того, при локальной активации эндотелиальных клеток тромбином и другими активными белками и медиаторами на плазматической мембране эндотелия и на тромбоцитах появляется новый рецепторный белок - GMP 140 (рецепторный белок к плазматической мембране), который имеет ярко выраженный противорецептор на нейтрофильных гранулоцитах. Это ведет к формированию тромбоцитарно-нейтрофильного сгустка непосредственно на мембране эндотелиальной клетки (рис. 1). Рис. 1. Образование тромбоцитарно-нейтрофильного сгустка |1|. Н - нейтрофил; ТР - тромбоцит; ЭК - эндотелиальная клетка; GMP 140- рецепторный белок к плазматической мембране; vWF - фактор Виллебрандта. Рис. 2. Реакция нормальных клеток эндотелия на действие медиаторов: (-) ингибирование, (+) синергизм. Такая совместная адгезия и агрегация объясняют моментальную активацию нейтрофилов и появление нейтрофильных эйкозаноидов при повреждении сосудистой стенки. Экспериментальный анализ указанного явления делает обоснованным вывод о взаимозависимости и взаимообусловленности раннего гемостатического и воспалительного ответов на повреждение ткани. Уточнены и механизмы захвата моноцитов эндотелиальными клетками. Этот процесс осуществляется с помощью адгезивных поверхностно-активных гликопротеидов: Е-селектина, атеро-ЕЛА- МА, межклеточной адгезивной молекулы и т. д. Наличие внутри атеросклеротической бляшки большого количества тканевого фактора, обнаружение там же фибрин-мономеров и фибрин-поли- меров свидетельствует об активном участии в ате- рогенезе системы гемостаза (И. Н. Бокарев, 2000). Общепризнанным базовым фактором антиате- ротромбоза на сегодня следует считать EDRF (эндотелиально-зависимый фактор релаксации), представляющий собой оксид азота (NO), что было блестяще доказано в 1987 г. С. Монкадой. Работы по изучению NO Р. Фуршготта, Г Завадского и С. Монкады в 1998 г. были удостоены Нобелевской премии. Липидный профиль у больных СД типа 2 в сочетании с АГ (М ± т) Показатель СД типа 2 + АГ Контрольные группы АГ здоровые ХС, ммоль/л 6,3 ± 0,4 5,58 ± 0,23 4,75 ± 0,21 ЛПНП, г/л 6,7 + 0,7 5,94 ± 0,52 4,40 ±0,13 Триглицериды, ммоль/л 2,1 ± 0,2 2,20 ± 0,20 1,12 ± 0,08 ЛПВП, ммоль/л 0,91 ± 0,05 1,28 ± 0,28 1,54 ± 0,05 Примечание. Различия достоверны по сравнению с контрольной группой здоровых. Синтез NO эндотелиальными клетками в норме стимулируют ацетилхолин (АХ), серотонин (5-НТ), тромбин, АТФ, АДФ, брадикинин, активирующий тромбоциты фактор. При действии на нормальный слой эндотелиальных клеток они вызывают дилатацию сосуда и очень часто - увеличение проницаемости, в том числе для инсулина. При повреждении эндотелия, когда наиболее страдает NO- продуцирующая функция, на первый план выступают вазоконстрикторные факторы, эндотелии-1, ангиотензин II, простагландины Н2 и G2, протеин- киназа С, тромбоксан А2, тромбоцитарный фактор роста, запускающие механизмы атеротромбоза (рис. 2). Участие эндотелия в большинстве реакций гемостаза позволяет оценивать его функцию на основании исследования показателей системы. Нами обследовано 187 больных СД типа 2 с АГ 1-11 степени (82 мужчины и 105 женщин), риск 3- 4 (ДАГ 1, 2000) в возрасте от 41 года до 60 лет. У большинства больных АГ развилась за 5-10 лет до СД, длительность которого составила в среднем 5,2 ± 3,1 года. У 150 человек была выявлена дислипидемия: высокий уровень триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) и повышение содержания общего холестерина - ХС (см. таблицу). У данных больных наблюдалась и активация процессов ПОЛ, определяемая методами индуцированной хемолюминесценции, флюорометрии и спектрофотометрии. У 95 (более 50%) больных наблюдалось абдоминальное ожирение (ИМТ 30-39,9 кг/м2), у них был также диагностирован метаболический синдром. У 125 пациентов определялись микроальбуминурия, коагулопатия, тромбоцитопатия и гемореологические расстройства. Обследование больных проводили в стадии субкомпенсации диабета. Контрольные группы включали в себя 45 человек с АГ II степени, риск 2 и 25 здоровых добровольцев. Коагуляционными маркерами повреждения эндотелия у обследуемых больных являлись повышенный уровень фактора Виллебранда, особенно у больных с микроальбуминурией, снижение фибринолитической активности (ФА) плазмы и повышение активности ингибитора активатора тканевого плазминогена (PAI-1) Об активации процессов внутрисосудистого свертывания крови у больных СД типа 2 в сочетании с АГ свидетельствовали повышенное содержание фибрин-мономерных комплексов и продуктов деградации фибрина/фибри- ногена (ПДФ). Тромбогенный потенциал крови у них увеличивался и за счет фибриногена, уровень которого достигал 6,0 ± 0,25 г/л (р < 0,05). Достоверным маркером эндотелиального стресса у больных СД и АГ следует считать активацию тромбоцитарного звена гемостаза. Все индукторы - АДФ в разных концентрациях (5-2-0,5 мкмоль) и ристомицин в концентрации 0,8 мкмоль - приводили к повышению степени и скорости агрегации (рис. 3). При концентрации АДФ 2 мкмоль наблюдалось совпадение 1-й и 2-й волн агрегации из-за увеличения секреторной функции тромбоцитов и ускорения реакции высвобождения. Спонтанная агрегация наблюдалась у 25% обследуемых, отсутствие дезагрегации вследствие большой стойкости тромбоцитарных агрегатов - у 50% больных. Аналогичные изменения, несколько менее выраженные, были обнаружены у больных АГ независимо от уровня АД. В большей степени тяжесть гемостазиологических нарушений была связана с давностью заболеваний. Параллельно сдвигам в системе гемостаза следовали гемореологические расстройства. Как у больных СД типа 2 в сочетании с АГ, так и в контрольной группе лиц, имеющих АГ, увеличивалась вязкость крови и снижалась деформируемость эритроцитов (ДЭ) по сравнению с показателями у здоровых лиц. Так, у больных АГ и СД типа 2 ДЭ составила 28,3 ± 3,9%, а при изолированной АГ - 43,2 ±7,1% (норма 77,1 ± 1,3%). Вязкость крови в группе больных АГ увеличивалась на 21,3 %, а у пациентов с сочетанной патологией - более чем на 30% по сравнению с нормальными показателями. Проведенные исследования свидетельствуют об атеротромбогенном характере выявляемых изменений, которые при недостаточном синтезе и секреции EDR.F представляют собой серьезную угрозу для развития атеросклероза и сосудистых тромботических осложнений у больных СД типа 2 в сочетании с АГ и при метаболическом синдроме. Основная цель лечения этой категории больных - снизить риск сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности. Профилактика атеротром- боза у них должна осуществляться не только путем устранения или коррекции факторов риска атеросклероза и ИБС, но и совершенствованием лечения с использованием терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия. В этом плане заслуживают внимания препараты, улучшающие функцию эндотелия. а ADP 5 mkM I N = LT 40-70% SL 30-60%/мин, LT Мах 103(5’57”) MaxSIope 90,7(0’48") ADP 2 mkM N = LT 15-35% SL 15-30%/мин, Рис. 3. Активация тромбоцитарного звена гемостаза у больных СД и АГ. а - повышение показателей агрегации тромбоцитов, о - совпадение 1-й и 2-й волн агрегации за счет ускорения реакции высвобождения, повышения секреторной функции тромбоцитов; в - повышение показателей агрегации тромбоцитов. Отсутствие дезагрегации за счет большой стойкости тромбоцитарных агрегатов; г - показатель агрегации = 5,9 (в норме показатель агрегации = 0); без индуктора. Наблюдается спонтанная агрегация тромбоцитов. 7. Статины. Исследования последних лет доказали, что статины не только эффективно снижают уровень атерогенных ЛПНП и увеличивают содержание ЛПВП, но и способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки и нормализации функции эндотелия, подавляют воспалительные реакции [6, 10]. По данным G. Tonolo и соавт. [9], симвастатин в дозе 20 мг/сут приводит к снижению АД и альбуминурии у больных СД типа 2 и сопутствующей АГ. 2 Ингибиторы фактора некроза опухоли и интерлейкина-1. Перспективным могло бы быть изучение применения у больных с метаболическим синдромом. Имеется в виду препарат Инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. 3. Антиоксиданты. Активация процессов ПОЛ у больных СД типа 2 и АГ, ведущая к ремоделированию эндотелия, делает обоснованным назначение антиоксидантов, устраняющих повреждающее действие окислительного стресса на клетки сосудов. Наиболее популярны из этой группы а-токоферол (витамин Е) и аскорбиновая кислота, а также препараты а-липоевой кислоты (например, тиокта- цид), эффективность которых доказана при лечении диабетической полинейропатии (исследования АЛАДИН, I, И, III, ДЕКАН, ОРПИЛ, 1996- 1999 гг.). 4. Лекарственные препараты, повышающие продукцию эндогенного NO. К ним можно отнести L-ap- гинин и небилет - высокоселективный (3,-адре- ноблокатор III поколения, моделирующий синтез NO в эндотелии сосудов. Пока крупных исследований с небилетом по лечению АГ у больных СД не проводилось. По нашим данным, основанным на опыте лечения 30 больных СД и АГ, отмечаются эффективность, хорошая переносимость и безопасность небилета у больных СД типа 2 в сочетании с АГ. 5. Заместительная гормонотерапия (ЗГТ) у женщин после менопаузы. Доказательства нормализующего влияния эстрогенов на функциональное состояние эндотелия у женщин в постменопаузе |4, 8] в последние годы привели к тому, что сдержанное и осторожное отношение к длительному применению ЗГТ с целью профилактики атеротромбоза сменилось настоятельными рекомендациями к использованию гормонов у пациентов 3-го возрастного периода, особенно страдающих СД типа 2 и АГ. В значительной степени этому способствовало и внедрение в широкую медицинскую практику новых препаратов для ЗГТ. 6. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В последнее время все чаще для восстановления эндотелиальной функции используют ИАПФ [7]. Ингибиторы уменьшают количество гипертензивного ангиотензина II и потенцируют действие гипотензивного брадикинина, стимулируют синтез NO. Благодаря этим свойствам ИАПФ являются золотым стандартом в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и СД. 7. Простагландин I, (простациклин). Учитывая снижение синтеза этого метаболита арахидоновой кислоты у больных СД, возможно введение препарата парентерально для нормализации сосудистого тонуса и ингибирования агрегации тромбоцитов. 8. Антагонисты эндотелиновых рецепторов (?). Новый класс лекарственных препаратов, и пока имеются лишь отдельные сообщения об их эффективности в эксперименте и клинике. 9. Противотромботические средства (дезагреган- ты, гепарин). Нарушения в свертывающей системе крови у больных СД типа 2 в сочетании с АГ требуют назначения корригирующей терапии. Из известных на сегодня противотромботических средств наиболее изучен аспирин. Доказана эффективность аспирина для профилактики повторных инсультов, инфаркта миокарда. В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) установлена эффективность небольших доз препарата для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Частота побочных эффектов аспирина (гастропатии, желудочно- кишечные кровотечения) уменьшается при использовании его особых форм, например тромбо- АСС в кишечно-растворимой оболочке. Как считает Е. Л. Насонов, противотромботиче- ское действие аспирина в дозе 50-100 мг связано не только со способностью подавлять агрегацию тромбоцитов. В настоящее время установлено, что он оказывает экспрессивное влияние на фактор транскрипции, регулирующий синтез противовоспалительных медиаторов, увеличивает синтез аденозина, уменьшает способность ЛПНП к окислению [3]. Однако эффективность аспирина у больных СД типа 2 в сочетании с АГ в профилактике сосудистых осложнений на сегодня не доказана. Нужны крупные исследования, на основании которых можно было бы уверенно рекомендовать широкое применение аспирина у данной группы больных. Все перечисленные лечебные мероприятия не являются основанием к полипрогмазии. Лечение каждого больного должно быть индивидуализировано и обосновано исследованиями доказательной медицины.