Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) и эндокрин ная офтальмопатия (ЭОП) являются аутоиммун ными заболеваниями, чрезвычайно близкими по патогенезу. Наличие у больных с тиреотоксикозом ЭОП может служить клиническим маркером ауто иммунного генеза тиреотоксикоза. Поданным раз ных авторов ДТЗ сочетается с ЭОП в 5-20% слу чаев [1,9]. В то же время с помощью дополнитель ных визуализирующих методов (УЗИ орбит, ком пьютерная томография, магнитно-резонансная то мография) изменения в мягких тканях орбиты вы являются практически у 90% больных с ДТЗ [9]. Эти данные диктуют необходимость проводить многочисленные исследования по установлению механизма взаимосвязи этих двух заболеваний. Наше исследование также посвящено этой ак туальной проблеме и имеет целью изучить роль ан тител к рецепторам тиреотропного гормона (ТТГ) в диагностике и прогнозе ДТЗ и ЭОП. ЭОП - аутоиммунное заболевание, проявляю щееся патологическими изменениями в мягких тка нях орбиты с вторичным вовлечением глаза, харак теризующееся в разной степени выраженным эк зофтальмом и ограничением подвижности глазных яблок; возможны изменения роговицы, диска зри тельного нерва, нередко возникает внутриглазная гипертензия [2]. ЭОП диагностируют как при ДТЗ, так и при аутоиммунном тиреоидите, а также у па циентов без признаков заболеваний щитовидной железы (в зарубежной литературе эта форма обозна чается как эутиреоидная болезнь Грейвса) [И]. Несмотря на то что аутоиммунная природа ЭОП доказана, не существует единого мнения относи тельно антигена, играющего ключевую роль в па тогенезе этого заболевания. При ЭОП выявляются антитела к мембранам глазодвигательных мышц (с мол. массой 35 и 64 кД; антитела, стимулирующие рост миобластов) [8, 12], а также антитела к анти генам орбитальной клетчатки и эндотелия сосудов (теплошоковые протеины 72 кД, HLA-DR-антиге- ны, межклеточные молекулы адгезии ICAM-1, мо лекулы сосудистой адгезии лимфоцитов, молекулы эндотелиальной адгезии лимфоцитов. Однако клю чевым антигеном в патогенезе ЭОП большинство исследователей считают рецептор ТТГ и вырабаты ваемые к нему анитела [3, 4, И]. Тиреоидстимули- рующие антитела, связываясь с рецептором ТТГ на тироцитах, запускают иммунные реакции, в исходе которых лежат клинические проявления ДТЗ. По скольку в 90% случаев при ДТЗ имеет место кли нически выраженная или субклиническая ЭОП [9], проводились многочисленные исследования взаи мосвязи этих двух заболеваний. У больных с ДТЗ и ЭОП отмечается высокий титр антител к рецептору ТТГ, который снижается на фоне тиреостатиче- ской терапии [4, 6]. В фибробластах орбиты при ЭОП обнаружена РНК, кодирующая внеклеточную часть рецептора ТТГ. Считается, что ген-кандидат расположен в области теломеры около гена, кодирующего рецеп тор ТТГ на 14ц-хромосоме [4]. Авторы описывают точечную мутацию, в результате которой происхо дит изменение структуры внеклеточного участка рецептора ТТГ. При ЭОП также выявлены транс крипты рецептора ТТГ в жировой ткани орбиты, в то время как в норме в ретробульбарной клетчатке они встречаются в следовых количествах. Рецептор ТТГ экспрессируется преимущественно на преади поцитах (субпопуляция фибробластов, способных дифференцироваться в адипоциты in vitro) [4]. 38 Ряд авторов отмечают статистически достовер ную корреляцию между уровнем антител к рецеп тору ТТГ в крови и толщиной глазодвигательных мышц, причем толщина мышц уменьшается при снижении уровня антител на фоне лечения [5]. Доказано существование антител к рецептору ТТГ, которые не относятся ни к тиреостимулирую щим, ни к ингибирующим иммуноглобулинам [7]. Каким же образом антитела участвуют в патоге незе ЭОП? Возможно, Т-лимфоциты "узнают" ан титела, связанные с рецептором ТТГ, что запускает иммунные реакции [ 11J. Материалы и методы Под наблюдением находился 31 больной. Мы ис следовали уровень общих антител к рецептору ТТГ с использованием радиолигандного метода (CIS-inter- national, France) у 9 больных с ЭОП на фоне ДТЗ до и после оперативного лечения заболевания, у 15 больных с эутиреозом и ЭОП, а также у 7 больных с ДТЗ без ЭОП. Средний возраст больных составил 41 ± 11,3 года. ЭОП была диагностирована при ком плексном офтальмологическом обследовании, включавшем в себя УЗИ орбит. 51% обследованных имели легкую (осевой экзофтальм, ретракция верх него века, положительный симптом Грефе) и 49% - среднетяжелую ЭОП (осевой экзофтальм, ретрак ция верхнего века, положительный симптом Грефе, отеки век, диплопия, нарушение конвергенции и/ или подвижности глазных яблок). Тяжелая ЭОП не была выявлена ни в одном случае. Диагноз ДТЗ был поставлен на основании кли нико-лабораторных данных (клиническая картина гипертиреоза в сочетании с офтальмопатией, по вышение концентрации в крови свободного Т4, снижение уровня ТТГ, повышение титра антител к рецептору ТТГ, гипоэхогенность ткани при УЗИ щитовидной железы). Отсутствие нарушения функции щитовидной железы у больных с установленной ЭОП было под тверждено нормальными уровнями свободного Т4, Т3 и ТТГ, нормальным ответом ТТГ в пробе с ти- ролиберином, нормальными уровнями антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе, отсутствием патологических изменений по данным УЗИ щито видной железы. Данные в тексте статьи представлены в виде М + о, где М - среднее арифметическое, а ст - стандартное отклонение. Результаты и их обсуждение Всех наблюдаемых нами пациентов можно ус ловно разделить на 3 группы: 1-ю группу составили пациенты с ДТЗ в сочетании ЭОП, 2-ю - пациен ты с ДТЗ без ЭОП, 3-ю - с ЭОП без признаков за болевания щитовидной железы. В 1-ю группу вошло 9 больных с ДТЗ с длитель ностью заболевания от 6 мес до 4,5 лет. У всех паци ентов имелись клинические признаки ЭОП. При им мунологическом обследовании у всех больных выяв лены антитела к рецептору ТТГ в высоких титрах. У 5 человек был диагностирован среднетяжелый, а у 4 - тяжелый тиреотоксикоз. ЭОП легкого течения была выявлена у 4 пациентов, среднетяжелая - у 5. Все больные с тяжелым тиреотоксикозом имели средне тяжелую ЭОП, 4 больных с тиреотоксикозом средней тяжести - ЭОП легкого течения, 1 больной - ЭОП среднетяжелого течения. Уровень антител к рецеп тору ТТГ определяли в начале заболевания, на фоне консервативной терапии, а также через 6 мес после оперативного лечения ДТЗ. У всех больных в начале заболевания был выявлен повышенный уровень антител к рецептору ТТГ - 119+ 18,6 МЕд/мл (при норме до 11,0 МЕд/мл), в процессе консерва тивной терапии отмечена тенденция к снижению изучаемого показателя до 95 ± 23,4 МЕд/мл, однако различия оказались недостоверны. Все пациенты 1-й группы были прооперированы. У 7 из них пока занием к хирургическому лечению послужила неэф фективность консервативной терапии, у 2 - зоб больших размеров (объем щитовидной железы более 40 мл). Была проведена субтотальная резекция щи товидной железы по О. В. Николаеву. Признаками неэффективности консервативной терапии наряду с клиническими данными служил остающийся вы соким титр антител к рецептору ТТГ, который перед операцией составил в среднем 115 ± 32,1 МЕд/мл. В последующем у 4 пациентов развился рецидив ти реотоксикоза в сроки от 3 до 12 мес после операции. У 2 из них течение ЭОП ухудшилось. Уровень ан тител к рецептору ТТГ у пациентов с послеопера ционным рецидивом тиреотоксикоза составил 67 + 8,1 МЕд/мл. У 2 пациентов с уровнем антител 1,9 и 4,1 МЕд/мл на момент обследования было со стояние эутиреоза, у 2 больных, у которых антитела к рецептору ТТГ обнаружены не были, - гипотиреоз. Во 2-ю группу были включены 7 больных с ДТЗ без ЭОП с длительностью заболевания от 4 до 13 мес, которые на данный момент продолжают полу чать консервативную терапию тиреостатиками. В этой группе у 6 пациентов выявлен тиреотокси коз легкой формы, у 1 - среднетяжелой. Титр ан тител к рецептору ТТГ на момент начала лечения у этих пациентов составил 40,1 ± 12,3 МЕд/мл, при обследовании через 3 мес - 19,6 ± 4,9 МЕд/мл. Таким образом, анализ полученных данных позво ляет утверждать, что в наблюдаемой группе пациен тов с ДТЗ при манифестации тиреотоксикоза у всех больных выявляется повышение титра антител к ре цептору ТТГ; можно отметить наличие прямой зави симости между тяжестью течения тиреотоксикоза и уровнем тиреостимулирующих антител. У обследо ванных с ДТЗ ЭОП возникала в основном при тире отоксикозе средней тяжести и тяжелой форме, при легком течении заболевания ЭОП не выявлялась. Со ответственно при сочетании ДТЗ с ЭОП у больных были зафиксированы высокие титры антител к ре цептору ТТГ. Динамика титра антител к рецептору ТТГ может служить одним из критериев прогноза за болевания: позволяет оценить наряду с клинически ми параметрами эффективность консервативной те рапии, а также прогнозировать риск рецидива тирео токсикоза после хирургического лечения. В 3-ю группу вошло 15 больных с ЭОП без на рушения функции щитовидной железы, у которых в 30% случаев отмечено повышение уровня антител к рецептору ТТГ (27,1 ± 12,5 МЕд/мл). У этих па циентов была диагностирована среднетяжелая ЭОП (осевой экзофтальм, ретракция верхнего ве ка, положительный симптом Грефе, отеки век, ди плопия, нарушение конвергенции и/или подвиж ности глазных яблок). Пациентам проводили лече ние глюкокортикоидами ретробульбарно. У 70% больных отмечен нормальный уровень антител (в среднем 3,43 ± 0,24 Мед/мл). Эти боль ные имели легкую или среднетяжелую форму ЭОП. При среднетяжелой форме ЭОП проводили лече ние дипроспаном или целестоном ретробульбарно, при легкой форме назначали препараты, улучшаю щие метаболические процессы в тканях орбиты и нервно-мышечную проводимость. Таким образом, результаты исследования в группе больных с ЭОП без нарушения функции щитовидной железы позволяют предположить, что повышение титра антител к рецептору ТТГ может служить маркером более тяжелого течения офталь мопатии. В то же время обращает на себя внимание тот факт, что титр антител к рецептору ТТГ у этой группы больных на порядок ниже, чем у пациентов с ДТЗ как в сочетании с ЭОП, так и без нее. По лученные результаты позволяют предположить как минимум 2 ситуации. 1. Возможно, что антитела к рецептору ТТГ у этой группы больных не относятся ни к стимули рующим, ни к блокирующим рецептор ТТГ имму ноглобулинам. 2. Возможно, в последующем в этой группе па циентов манифестирует тиреотоксикоз, но какова вероятность его развития - неизвестно. Длитель ность наблюдения за пациентами пока не позволя ет ответить на этот вопрос. Выводы 1. У больных с ЭОП на фоне ДТЗ и без наруше ния функции щитовидной железы отмечается пря мая зависимость между уровнем антител к рецеп тору ТТГ и тяжестью ЭОП. 2. Пациенты с повышенным титром антител к рецептору ТТГ на фоне приема тиреостатических препаратов имеют высокий риск рецидива после завершения консервативного лечения. 3. У пациентов с повышенным титром антител к рецептору ТТГ после оперативного лечения ДТЗ возможно ухудшение течения ЭОП и высок риск рецидива тиреотоксикоза.