Влияние эстроген-гестагенной терапии на липидный состав крови и возможности профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе

Липиды плазмы крови представлены в основ­ном холестерином (ХС) и триглицеридами (ТГ). ХС имеет сложное гетероциклическое стероидное ядро и выполняет следующие физиологические функции. Во-первых, он является пластическим материалом, так как представляет собой обязатель­ный структурный компонент любых клеточных мембран, обеспечивающий их стабильность. Во- вторых, из ХС в печени синтезируются желчные кислоты, которые необходимы для эмульгации и абсорбции жиров в тонкой кишке. В-третьих, ХС является предшественником стероидных гормонов коры надпочечников (гидрокортизона и альдосте­рона), а также половых гормонов (эстрогенов, ан­дрогенов) [3, 6].

ТГ представляют собой эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот. В за­висимости от количества двойных связей жирные кислоты могут быть насыщенными (нет двойных связей), мононенасыщенными (1 связь) и полине- насыщенными (2 связи и более). ТГ являются важ­нейшим источником энергии как для скелетной мускулатуры, так и для миокарда. По своей энер­гетической ценности жирные кислоты вдвое пре­восходят глюкозу и другие моносахариды. Функ­ция ТГ (и жирных кислот) как пластического ма­териала заключается в их способности аккумули­роваться в жировых депо [3, 6].

ХС и ТГ являются гидрофобными соединения­ми, нерастворимыми в воде и плазме крови. Они могут переноситься с током крови только в составе белково-липидных комплексов — липопротеидов (ЛП), которые представляют собой сферические частицы, имеющие электрический заряд. Наруж­ный слой ЛП образуют белки — апопротеиды, или апо, а ядро ЛП составляют липиды — ХС и ТГ. Вы­деляют 4 основных класса ЛП, различающихся по размеру, удельному весу (плотности), подвижности при электрофорезе, содержанию ХС и ТГ и составу апопротеидов: хиломикроны — ХМ, ЛП очень низ­кой плотности — ЛПОНП, ЛП низкой плотности — ЛПНП и ЛП высокой плотности — ЛПВП (см. рисунок) [3].

Аполипопротеиды выполняют 3 основные функ­ции: растворяют эфиры ХС и ТГ при взаимодейст­вии с фосфолипидами; активируют ферменты, уча­ствуют в метаболизме ЛП; определяют место захвата и скорость деградации ХС при связывании с рецеп­торами на поверхности клеток. Аполипопротеиды семейства А — это основные белковые компоненты ЛПВП. Апопротеид В отличается молекулярной массой. АпоВ100 обнаруживается главным образом в ХМ, ЛПОНП и ЛПНП. Апопротеид С является ос­новным компонентом ЛПОНП. Он активирует ли- попротеинлипазу [5, 6, 34].

ХМ имеют наименьшую плотность и наиболь­ший размер. Основная их функция — перенос пи­щевых ТГ из кишечника, где происходит их всасы­вание в кровяное русло. Они не могут проникать внутрь сосудистой стенки из-за своих больших раз­меров и, следовательно, не принимают активного участия в атерогенезе [5, 6, 34].

ЛПОНП образуются в печени как побочный продукт при липолизе ХМ. Их функция — доставка эндогенных ТГ периферическим тканям, где под воздействием липопротеинлипазы происходит их расщепление. В результате липолиза ЛПОНП и

Хиломикроны

ЛПОНП

ЛПНП              ЛПВП

Классы ЛП [3].

Таблица 1

Классификация гиперлипидемий, принятая ВОЗ в 1970 г. [4]

Примечание. N — нормальная концентрация.

превращения ЛПОНП в ЛПНП происходит обра­зование липопротеидов переходной плотности (ЛППП) [6, 34].

Главная функция ЛПНП — доставка ХС пери­ферическим тканям. Транспорт ХС осуществляется двумя путями: рецепторопосредованным эндоци- тозом (при этом количество рецепторов непосто­янно и зависит от потребностей клеток в ХС) и пу­тем захвата макрофагами, где происходит накопле­ние ХС и образование пенистых клеток, которые играют роль в образовании атеросклеротических бляшек. Высокая концентрация ЛПНП, ЛППП и общего ХС положительно коррелирует с более ран­ним образованием атеросклеротических бляшек [31, 34]. В состав ЛПНП входит единственный апо­протеид — апоВЮО.

Среди ЛП выделяют ЛП(а). В структурном от­ношении они идентичны ЛПНП, но содержат до­полнительный апопротеид — апо(а), связанный дисульфидным мостиком с апоВЮО. Показано, что ЛП(а) является независимым фактором риска ИБС. Атерогенные окисленные формы ЛП(а) об­разуются значительно легче, чем окисленные фор­мы ЛПНП. В связи со структурным сходством с плазминогеном ЛП(а) рассматриваются как конку­рентные антагонисты плазминогена, ассоциирую­щиеся с повышенным риском возникновения тромбоза коронарных артерий [3].

Вопрос о связи между концентрациями ТГ и риском ИБС до сих пор вызывает много споров. Вероятно, ТГ сами по себе не являются атероген­ными, а взаимосвязь уровня ТГ сыворотки крови и ИБС можно объяснить присутствием атерогенных, богатых ТГ ЛП. При одновременном повышении уровня ТГ и снижении ХС ЛПВП риск раннего ин­фаркта миокарда возрастает. Гипертриглицериде­мию связывают с повышением тромбообразования и со снижением фибринолитической активности [11,31,34].

ЛПВП синтезируются в печени и тонкой кишке. Они транспортируют ХС из периферических тка­ней в печень, где подвергают его этерификации, снижают содержание липидных пероксидаз внутри комплекса ЛПНП, что подтверждает антиатероген- ные свойства ЛПВП [6, 35, 37]. В табл. 1 представ­лена классификация гиперлипидемии по ВОЗ.

У женщин в постменопаузе наиболее часто от­мечается повышение уровня общего ХС и ЛПНП, что соответствует по классификации ВОЗ II типу гиперлипидемии [4].

В результате воздействия эстрогенов на метабо­лизм липидов могут происходить следующие изме­нения:

• увеличение количества печеночных рецепто­ров к ЛПНП, что приводит к повышению клиренса ЛПНП, ускорению превращения ХС в желчные кислоты и в итоге — к снижению уровня ЛПНП в плазме [2];
• увеличение образования апопротеина А! и по­давление активности печеночной липазы, превра­щающей ЛПВП₂ в ЛПВП₃, что снижает клиренс ЛПВП и приводит к повышению уровня ЛПВП₂ в плазме [2];
• увеличение образования ЛПОНП в печени и удаление их потенциально атерогенных остатков — ремнантов [2].

Влияние эстрогенов на ЛПНП имеет отличи­тельную особенность — снижение уровня ЛПНП под действием эстрогенов более выражено, чем снижение уровня апоВ. В результате на каждую частицу апоВ приходится меньше ХС. Таким обра­зом, уменьшается главным образом не количество, а размер ЛПНП. В то же время считается, что мел­кие плотные ЛПНП более атерогенны, чем круп­ные, поскольку легче проникают в клетки и окис­ляются [2].

Согласно недавно опубликованным данным, влияние эстрогенов на уровень ЛПВП зависит от концентрации гормонов в плазме — высокие дозы эстрадиола (более 53 пг/мл) не приводят к увели­чению уровня ЛПВП, тогда как низкий уровень эс­традиола, напротив, повышает его. Применение эстрогенов уменьшает окисляемость ЛПНП плаз­мы у женщин в постменопаузе. Установлено, что эстрадиол непосредственно тормозит окисление ЛПНП и уменьшает образование липидных окси­дов. При этом антиоксидантное действие гормона зависит от его уровня в крови. Кроме того, эстро­гены, вероятно, способствуют регенерации цирку­лирующих антиоксидантов (токоферола и р-каро- тина) и сохраняют эти антиоксиданты внутри час­тиц ЛПНП. Благодаря антиоксидантным свойст­вам эстрогены оказывают профилактическое дей-

Таблица 2

Механизмы кардиопротективного эффекта эстрогенов [2]

Воздействие на липидный обмен

Другие метаболические эффекты

Воздействие на гладкую мускулатуру

Снижение вазомоторного тонуса

Увеличение уровня ЛПВП, сниже­ние ЛПНП, снижение окисления ХСЛПНП

Снижение инсулинорезистентно- сти, воздействие на ренин-ангио- тензиновую систему

Снижение пролиферации эндотелия при повреждении

Увеличение количества вазодилата­тора -NO, снижение продукции фактора вазоконстрикции эндоте­лия

Воздействие на атероскле- Уменьшение толщины стенки сосу- ротическую бляшку             дов, уменьшение атеросклеротиче­

ской бляшки в размерах ствие на эндотелийнезависимую вазодилатацию, предотвращая неблагоприятное воздействие окис­ленных частиц ЛПНП на продукцию эндотелием вазоактивных субстанций [2]. Возможные кардио- протективные эффекты эстрогенов суммированы в табл. 2.

Эстрогены и прогестины

В большинстве исследований заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при ИБС изучали влияние на сердечно-сосудистую систему только эстрогенов. Однако женщинам с интактной маткой с целью профилактики гиперплазирующего дейст­вия эстрогенов на эндометрий назначают комби­нированные препараты, включающие в себя эстро­гены и прогестагены. Прогестагены — биологиче­ские антагонисты эстрогенов, поэтому вопрос о возможном ослаблении кардиопротективных свойств эстрогенов при использовании комбини­рованных препаратов весьма актуален. Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что прогестагены не ослабляют существенным образом влияние эстрогенов на сердечно-сосуди­стую систему, липидный обмен и гемостаз [4].

В популяционных исследованиях М. Falkeborn и соавт. и D. Grady и соавт. отмечают значительное снижение относительного риска первого инфаркта миокарда (ИМ) и сердечно-сосудистой смертности при длительной комбинированной ЗГТ [14, 16].

Влияние прогестагенов на липиды плазмы зави­сит от химического строения и дозы гормона. Так, производные 19-нортестостерона в обычных тера­певтических дозах снижают уровни как ХС ЛПВП, так и ТГ, тогда как 17-гидроксипрогестины на ли­пиды плазмы почти не влияют. Прогестагены по­вышают активность липазы в печени, что ускоряет катаболизм ЛПВП и приводит к снижению их уровня в плазме [35]. Уровень ХС ЛПНП при этом не изменяется. Однако в сочетании с эстрогенами прогестагены не оказывают существенного влия­ния на липиды плазмы либо усиливают антиатеро- генное влияние первых [8, 26]. В исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progesteron Inter­vention) эстрогены независимо от сочетания с про­гестагенами снижали уровень ХС ЛПНП на 14,5— 17,2 мг%. Однако повышение уровня ХС ЛПВП в группе лиц, получавших комбинированную тера­пию, было не столь значительным, как среди по­лучавших только эстрогены (на 1,2—1,5 мг% про­тив 5,6 мг%) [38]. В экспериментальном исследо­вании Т. Clarkson и соавт. выявили, что и "чистые” эстрогены, и комбинация "эстроген + прогестаген” замедляют атеросклероз аорты, несмотря на сни­жение уровня ХС ЛПВП в группе комбинирован­ной терапии. Комбинированное лечение замедляет поступление ХС ЛПНП в стенки артерий в той же степени, что и одни эстрогены [13]. С. Jiang и соавт. обнаружили, что прогестерон вызывает эндотелий­независимую вазодилатацию коронарных артерий in vitro [20]. Однако в экспериментальной работе V. Miller и соавт. сочетание "эстроген + прогестерон” приводило к снижению вазодилататорной реакции коронарных артерий на ацетилхолин, что позволя­ет предполагать торможение прогестероном синте­за эндотелием оксида азота — основного медиатора эндотелийзависимой вазодилатации [24]. А. Вак и соавт., изучавшие влияние ЗГТ на гемостаз у здо­ровых женщин в постменопаузе, не выявили раз­личий между группами, получавшими 17-р-эстра- диол в сочетании с дезогестрелом, норгестрелом или чистые эстрогены [10].

Результаты применения ЗГТ у женщин в постменопаузе при наличии ИБС в анамнезе

В настоящее время показания к назначению гормональной терапии у пациенток с период пост­менопаузы, имеющих ИБС в анамнезе, являются предметом широких дискуссий. Не так давно мно­гие исследовательские работы в общем поддержи­вали назначение ЗГТ при данной патологии. На­пример, в исследовании Lipid Research Clinics Pro­gram [17], продолжавшемся около 8 лет, было об­следовано более 2000 женщин с коронарной пато­логией или без нее. Результаты показали, что при­менение ЗГТ давало кардиопротективный эффект со значимым снижением смертности от сердечно­сосудистых осложнений. Другие исследователи [22, 29, 30] получили схожие результаты. Тем не менее в последующие годы эйфория от результатов ЗГТ по профилактике сердечно-сосудистых заболева­ний (ССЗ) пошла на спад в связи с получением противоречивых результатов проведенных новых рандомизированных контролируемых исследова­ний.

Исследование HERS (The Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study) было первым проспек­тивным рандомизированым двойным слепым пла- цебо-контролируемым исследованием применения комбинированной ЗГТ (конъюгированный эстро­ген — КЭ, 0,625 мг и медроксипрогестерона ацетат — МПА, 2,5 мг) у женщин в постменопаузе, имею­щих ИБС в анамнезе, или как минимум с 50% окк­люзией магистральной коронарной артерии. В ис­следовании приняли участие 2763 женщины (сред­ний возраст 66,7 года) с наличием ИБС, рандоми­зированные в 2 группы: получавшие ЗГТ (п = 1380) и группа плацебо (л = 1383). Критериями отмены терапии являлись смерть от ССЗ заболевания, не­смертельный острый ИМ. Наблюдение продолжа­лось 4,1 года, в течение которых было зафиксиро­вано 179 случаев отмены терапии в опытной группе и 182 — в контрольной. Была выявлена тенденция к увеличению числа осложнений в 1-й год приме­нения терапии, а точнее, в первые 4 мес, и к сни­жению на 4-й и 5-й годы лечения. С другой сторо­ны, учитывая, что большинство проявлений ССЗ возникало в 1-й год назначения ЗГТ, исследовате­ли высказали предположение о возможном про­должении данной терапии женщинам, получавшим гормональную терапию как минимум 12 мес. Авто­ры сочли необходимым учесть интересный факт "раннего вреда и поздней пользы" от ЗГТ. Они предположили, что раннее повышение риска от сердечно-сосудистых осложнений могло быть свя­зано с начальным протромботическим и проише- мическим эффектом гормональной терапии [7]. В табл. 3 представлены результаты этого исследова­ния.

Таблица 3

Анализ исходов в исследовании HERS по времени, прошедшему с момента рандомизации

Период ис­следования, годы

Относительный риск

Первичное осложнение ИБС

Несмертельный ИМ

0,01

Смерть от ИБС

0,34

Примечание. В скобках — 95% доверительный интер­вал; частота дана на 1000 женщин/лет; р указано для изучения тренда [7].

Наиболее интересные данные получены при анализе результатов исследования по годам (см. табл. 3). Обращает на себя внимание тот факт, что в 1-й год наблюдения частота первичных осложне­ний ИБС (в целом, а также несмертельного ИМ) в группе ЗГТ выше, чем в группе плацебо. Во 2-й и 3-й годы наблюдения они сопоставимы, а в 4-й и 5-й, напротив, частота первичных осложнений ИБС выше в группе плацебо по сравнению с груп­пой ЗГТ. Данные временные различия были наи­более значимыми для несмертельного ИМ и пер­вичных исходов ИБС в целом [7].

Таким образом, при анализе результатов по го­дам, прошедшим с момента рандомизации, оказа­лось, что схема комбинации эстрогена и прогести­на увеличивала риск первичных осложнений ИБС в 1-й год лечения, но снижала риск в последующие годы [7]. Эти временные тенденции нужно тракто­вать с осторожностью. Уровень статистической значимости делает маловероятным просто случай­ное изменение. Возможно, учитывая особенности обследованного в HERS контингента, применение ЗГТ привело к появлению осложнений у индиви­дуумов с высоким риском в начале исследования [7].

Раннее увеличение риска осложнений ИБС можно объяснить непосредственно протромботи- ческим, проаритмическим и проишемическим дей­ствием лечения, которое постепенно нивелируется положительным действием эстрогенов на липид­ный обмен, что препятствует прогрессированию атеросклероза [7].

Так, по данным исследования HERS, к концу 1-го года лечения средний уровень ХС ЛПНП в группе, принимавшей ЗГТ, снизился на 14% от ис­ходного уровня (до 3,23 ммоль/л), а в группе пла­цебо — на 3% (до 3,62 ммоль/л) (р < 0,001). В те­чение того же периода средний уровень ХС ЛПВП в группе ЗГТ повысился на 8% (до 1,40 ммоль/л), а в группе плацебо снизился на 2% (до 1,27 ммоль/л (р < 0,0001). Средний уровень ТГ в группе гормо­нального лечения возрос на 10% (до 2,04 ммоль/л), а в группе плацебо — на 2% (до 1,93 ммоль/л) (р < 0,001) [7]. Кроме того, в процессе исследова­ния большее число женщин из группы, получав­шей плацебо, чем из группы гормональной терапии (22 и 18% соответственно; р = 0,004), начали лече­ние препаратами, снижающими уровень липидов (преимущественно статинами) [7].

В других исследованиях воздействия эстрогенов на уровень липидов также наблюдался отсрочен­ный на 2 года эффект в отношении снижения рис­ка ИБС. Можно предположить, что после этого ла­тентного периода снижение уровня ХС ЛПНП на 11% и повышение уровня ХС ЛПВП на 10%, отме­ченные в группе ЗГТ, снижают риск осложнений ИБС. Таким образом можно объяснить тенденцию к снижению риска ИБС на 4—5-й год лечения эс­трогенами, выявленную в исследовании HERS. Для уточнения этого факта определяющим могло бы стать более длительное исследование [7].

Факт обнаружения раннего неблагоприятного и более позднего благоприятного эффекта ЗГТ также может частично объяснить расхождения между ре­зультатами этого испытания и исследованиями эф­фективности ЗГТ эстрогенами у женщин с ИБС. Отсев пациентов, изначально имеющих более вы­сокий риск ИБС, вскоре после начала заместитель­ной эстрогенной терапии мог увеличить количест­во выживших лиц, подходящих для включения в наблюдательные исследования [7].

Следующим крупным исследованием явилось ERA (Estrogen replacement and Atherosclerosis). Оно было рандомизированное плацебо-контролируе- мое двойное слепое и в нем приняло участие 309 женщин в постменопаузе (средний возраст 65,8 го­да) с ИБС, подтвержденной ангиографически, со стенозом коронарной артерии как минимум в 30%. В отличие от HERS в исследование ERA были включены также женщины, перенесшие гистерэк­томию (л = 189) и получавшие монотерапию эст­рогенами. Участницы были рандомизированы на получающие плацебо, 0,625 мг КЭ перорально или 0,625 мг КЭ + 2,5 мг МПА. Критерием эффектив­ности было изменение в диаметре коронарной ар­терии, измеряемое при коронарной ангиографии. Через 3,2 года исследование закончили; было по­казано, что как монотерапия (эстрогензамести- тельная), так и комбинированная (эстроген + МПА) гормональная терапия не повлияли на рег­рессию коронарного атеросклероза у женщин, имеющих ИБС. Несмотря на улучшение липидного профиля, не было зафиксировано влияния на про­грессирование атеросклероза или появление новых атером в течение 3,2 года наблюдения [18].

Целью проспективного рандомизированного исследования PHASE было изучение трансдер­мальной ЗГТ (трансдермально 17-р-эстрадиол изо­лированно или в комбинации с норетиндроном циклически) у 255 женщин в постменопаузе с ИБС, подтвержденной данными ангиографии. Критери­ем окончания исследования считали госпитализа­цию пациентки с диагнозом нестабильной стено­кардии, ИМ, внезапную смерть. В течение 4 лет на­блюдения было 53 случая отмены исследований в основной группе и 37 — в контрольной (15,4 случая на 100 пациенток для группы, получавшей ЗГТ, по сравнению с 11,9 для контрольной группы; отно­сительный риск 1,29, 95% доверительный интервал 0,84—1,95; р = 0,24). Преимущественно в течение первых 2 лет наблюдения отмечался более высо­кий, однако статистически незначимый относи­тельный риск для основной группы по сравнению с контрольной. Авторы сделали вывод о том, что трансдермальное применение эстрогенов изолиро­ванно или в комбинации с прогестином не облада­ет кардиопротективными свойствами у женщин в постменопаузе [12]. Целью иследования WEST (Women’s Estrogen for Stroke Trial) явилось изуче­ние влияния эстрогенов на возникновение инсуль­тов у женщин с сосудистыми поражениями голов­ного мозга. В исследование включили 664 женщи­ны в постменопаузе (средний возраст 71 год) с не­давно перенесенным инсультом либо транзитор- ной ишемической атакой. Препаратом, выбран­ным для данного исследования, был 17-р-эстради- ол. В течение 2,8 года наблюдения не было полу­чено данных о снижении риска несмертельного инсульта или смерти на фоне данной терапии, не отмечено достоверного увеличения риска смер­тельного инсульта [36]. Как и авторы исследований HERS и ERA, авторы исследования WEST сделали выводы о том, что эстрогены не являются препа­ратами выбора для вторичной профилактики ССЗ.

На основании результатов исследований HERS, ERA и других проспективных клинических иссле­дований [12, 18, 25, 33, 36] Американская кардио­логическая ассоциация и Американский кардиоло­гический колледж отказались от использования ЗГТ у женщин в постменопаузе для вторичной про­филактики ССЗ. В их докладе от 1 июля 2001 г. они рекомендуют осторожность при применении эст­рогенов даже в качестве первичной профилактики.

Многие исследования показывают, что моноте­рапия или комбинированная заместительная тера­пия приводят к значительному (на 35—50%) сни­жению риска ИБС у здоровых женщин в постме­нопаузе. Основываясь на данных самого крупного и авторитетного в настоящее время эпидемиологи­ческого исследования the Nurse’s Health Study (n = 70 000) [23], авторы сообщили убедительные данные о снижении риска от ССЗ среди здоровых женщин, получавших либо изолированно эстроге­ны (относительный риск 0,60), либо эстрогены в сочетании с прогестином (относительный риск 0,39), по сравнению с женщинами, не получавши­ми заместительной терапии половыми гормонами. Однако результаты не всех проводимых в этом на­правлении исследований совпадают с данными Nurse’s Health Study; так, Hemminki и McPherson [21] проанализировали результаты 22 плацебо-кон- тролируемых исследований, в которых не выявлено значимого снижения осложнений от ССЗ среди женщин, получавших ЗГТ, по сравнению с кон­трольной группой.

С целью прояснить сложившуюся ситуацию бы­ло проведено несколько широкомасштабных ран­домизированных исследований по первичной про­филактике ССЗ. Одним из них является WHI (Women’s Health Initiative), начатое в 1991 г. с уча­стием 16 608 здоровых женщин в постменопаузе в возрасте 50—79 лет, которые были рандомизирова­ны для получения либо ЗГТ в форме 0,625 мг КЭ и 2,5 мг МПА (Prempro) либо плацебо [39]. Однако через 5,2 года, в мае 2002 г., одна из ветвей данного исследования (КЭ + МПА) была остановлена не­зависимым комитетом контроля за безопасностью лекарственных препаратов в связи с получением неблагоприятных предварительных результатов: превышение предполагаемого порога возникнове­ния инвазивного рака молочной железы (26%; от­носительный риск 1,26, 95% CI 1,00—1,59) и отсут­ствие преимуществ в отношении ССЗ. Более того, отмечалось увеличение числа осложнений от ССЗ (22%) у женщин, получавших комбинированную ЗГТ (л = 8506), по сравнению с плацебо (л = 8102). Риск возникновения инсультов был также значи­тельно выше в группе получавших ЗГТ и составлял 41%. Однако промежуточные результаты примене­ния одних эстрогенов не показали неблагоприят­ного изменения риска развития ССЗ или рака мо­лочной железы, и это лечение было продолжено. Вместе с тем следует учитывать, что опубликован­ные цифры являются отнюдь не абсолютными по данным показателям.

Через 5,2 года исследования гормональную те­рапию получали 7968 женщин, а плацебо — 7608 женщин; если абсолютный риск выразить в про­центном отношении, то вместо 8 дополнительных случаев инсульта, 7 случаев ИМ и 8 случаев рака молочной железы на 10 000 человеко-лет получим 0,8, 0,7 и 0,8 случая соответственно на 1000 чело­веко-лет лечения. Эти величины показывают, что если 1000 женщин получают лечение в течение 1 года, то неблагоприятный эффект появится менее чем у 1 женщины [27].

Как считают авторы исследования WHI, "повы­шенный риск развития рака молочной железы для каждой конкретной женщины, получавшей эстро­гены и прогестины в исследовании WHI, реально был очень маленьким — меньше 0,1% в год" [32]. Это более реальная цифра, чем опубликованные данные об относительном риске развития рака мо­лочной железы 26% [27].

Необходимо отметить, что в этом исследовании не выявлено различия смертности от всех причин, и очень важным выводом также является то, что только 2,5% женщин, получавших эстрогены и прогестины, имели указанные выше побочные эф­фекты [28]. Таким образом, абсолютный риск для каждой конкретной женщины, получавшей лече­ние, очень мал [15]. Повышенный риск развития рака молочной железы становился значимым толь­ко после 4 лет лечения. Этот рак имел инвазивный характер. В протоколе исследования отмечено, что перед началом лечения эстрогенами все женщины должны были пройти маммографию [39].

Полученные в исследовании WHI данные о рис­ке развития инсульта согласуются с результатами исследования HERS, но при этом являются не­сколько более пессимистичными. В отличие от ис­следования HERS, которое не выявило никакого положительного или отрицательного эффекта по-

еле 6,8 года применения ЗГТ, в исследовании WHI через 5,2 года лечения обнаружена более высокая частота ССЗ среди женщин, получавших комбини­рованную терапию. Это важный факт, поскольку результаты исследования WHI относятся к здоро­вым женщинам, а исследования HERS — к женщи­нам с ССЗ [32].

Следует подчеркнуть, что в отчете об исследова­нии WHI специально указывается, что полученные результаты не обязательно распространяются на более низкие дозы гормонов или на другие перо­ральные и трансдермальные препараты эстрогенов и прогестинов [39].

Наряду с этим следует упомянуть об исследова­тельской британской группе, которая на X Всемир­ном конгрессе по проблемам менопаузы, прошед­шем в Берлине в июне 2002 г., доложила о резуль­татах применения 17-£-эстрадиола и норэтиндрона ацетата у женщин, недавно перенесших ИМ. Это была небольшая исследовательская работа, однако она не выявила выраженного увеличения числа по­вторных сердечных приступов у лиц, получавших гормональную терапию, по сравнению с плацебо; более того, риск развития сердечных приступов был незначительно снижен в основной группе. Важным представляется также то, что исследовате­ли использовали эстроген и прогестин, отличаю­щиеся от тех, которые были взяты для исследова­ния WHI.

Нижеприведенные исследования заключались в ультразвуковом измерении толщины интимы-ме­диа артериальной стенки, наиболее раннего анато­мического предиктора прогрессирования атеро­склероза.

В исследование PHOREA (The Postmenopausal Hormone Replacement against Atherosclerosis) была включена 321 женщина в постменопаузе из Герма­нии с выявленными изменениями в сторону увели­чения толщины интимы-медиа сосудистой стенки, однако с отсутствием в анамнезе сердечных при­ступов. Женщины были рандомизированы на по­лучающие плацебо или комбинированную 17-р-эс- традиол/гестаген-терапию. Через 48 нед наблюде­ния толщина интимы-медиа была незначительно выше в опытной группе, хотя уровень ЛПНП в этой группе снизился [9].

Результаты, полученные в ходе исследования EPAT (Estrogen and Prevention of Atherosclerosis Tri­al) [19], были более обнадеживающими в отноше­нии эстрогенов, возможно, в силу большей продол­жительности исследования по сравнению с PHOREA, а также с учетом того, что женщины были более здоровыми. В исследовании принимали участие 222 женщины в постменопаузе без наличия при­знаков атеросклероза. Участницы получали 1 мг/сут 17-р-эстрадиола или плацебо. Если уровень ЛПНП превышал 160 мг/дл, к терапии присоединяли ли­пидоснижающую терапию.

Через 2 года толщина интимы-медиа немного уменьшилась в опытной группе и увеличилась в контрольной. Однако для группы женщин, полу­чавших также и липидоснижающую терапию, ре­зультаты оказались противоречивыми: в группе плацебо толщина интимы-медиа меньше увеличи­лась у женщин, получавших липидоснижающую терапию; в опытной группе не было получено ста­тистической разницы между женщинами, получав­шими липидоснижающую терапию, и теми, кто не получал ее.

Анализируя вышеизложенные данные, можно сделать вывод о том, что нет убедительных данных, которые бы позволили предложить ЗГТ в качестве метода выбора для первичной профилактики ССЗ. Результаты назначения ЗГТ зависят от того, в ка­кой форме (монотерапия или комбинированная те­рапия) и на какой период времени назначается ЗГТ. Тем не менее необходимы большие эпидемио­логические исследования, результаты которых лег­ли бы в основу четких клинических рекомендаций. На сегодняшний день вопрос о применении ЗГТ должен решаться сугубо индивидуально, в основ­ном с целью устранения ранних проявлений мено­паузы.

Наряду с этим ЗГТ не должна рассматриваться в качестве метода выбора для вторичной профилак­тики ССЗ. Решение о продолжении или прекраще­нии ЗГТ у женщин с заболеваниями сердечно-со­судистой системы, которые находятся на длитель­ной ЗГТ, следует принимать с учетом риска и пре­имущества данной терапии, а также с учетом по­желаний пациенток. В случае возникновения ост­рого нарушения сердечно-сосудистой деятельно­сти во время применения ЗГТ разумным представ­ляется прекращение данной терапии. Возобновле­ние ЗГТ должно быть рассмотрено с учетом пре­имуществ, риска, а также пожеланий пациентки.

В практике терапевта или кардиолога на любом этапе наблюдения женщин с ССЗ в пери- и постме­нопаузе возникает необходимость решения ряда во­просов, специфичных для этой возрастной группы больных: лечение климактерического синдрома, профилактика и лечение остеопороза. Нередко на­блюдаются депрессивные реакции. В связи с этим назначение ЗГТ выглядит привлекательным ком­плексным решением проблем менопаузального воз­раста. ЗГТ с использованием современных препара­тов нивелирует негативные обменные и вегетатив­ные сдвиги, вызванные прекращением функции яичников, а также улучшает качество жизни [1].

В клинической практике при лечении женщин с ССЗ важным аспектом является сочетанное ис­пользование сердечно-сосудистых препаратов и ЗГТ. ЗГТ не снижает эффективности гипотензив­ных препаратов, при этом положительные метабо­лические изменения на ее фоне сохраняются. Еще более обнадеживающе выглядят данные по приме­нению статинов (показанных всем больным ИБС) и препаратов ЗГТ. Так, комбинированное исполь­зование симвастатина и конъюгированных эстро­генов сопровождалось повышением уровня ХС ЛПВП, снижением уровня ХС ЛПОНП, ЛПНП и ТГ, а также липопротеина(а). В исследовании HERS повышение риска сердечно-сосудистых со­бытий в течение 1-го года наблюдалось у больных, не получавших статины, тогда как сочетанное при­менение статинов и ЗГТ достоверно не изменяло этот показатель [1,33].

Важное значение имеет выбор оптимального ре­жима и типа ЗГТ. Так, гестагены, необходимые для профилактики гиперплазии эндометрия (в цикли­ческом или постоянном режиме), могут ослаблять или нивелировать положительные эффекты эстро­генов. В связи с этим предпочтительно использо­вать максимально приближенный к естественному прогестерону дидрогестерон или микронизирован- ный прогестерон. Появившиеся в последнее время препараты с постоянным добавлением гестагена позволяют значительно улучшить приверженность к лечению у женщин в постменопаузе. Значитель­ный клинический интерес представляет использо­вание трансдермальных форм эстрогенов у боль­ных с ССЗ, уже принимающих, как правило, пре­параты нескольких групп. Однако данные об эф­фективности этой формы эстрогенов недостаточ­ны. Ведение пациенток целесообразно осуществ­лять вместе с гинекологом-эндокринологом [1].