Особенности метаболических нарушений и заместительная гормонотерапия в пери- и постменопаузе у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом

В настоящее время в мире наблюдаются старение населения и рост числа заболеваний, характерных для пожилого возраста. К их числу относятся сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), атеросклероз, остеопороз, сахарный диабет (СД) II типа (инсулиннезависимый СД — ИНСД). Увеличение продолжительности жизни требует улучшения качества жизни больных. С учетом ангиопротекторного действия заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в настоящее время возрастает интерес к ее применению у женщин в постменопаузе с целью профилактики и лечения климактерических расстройств, атеросклероза, остеопороза. Среди огромного контингента больных с гипергликемией почти 80% составляют пациенты с ИНСД, из них 65—70% женщины. Это обстоятельство обеспечивает большой научно-практический интерес к особенностям метаболических нарушений (гипергликемии, гиперлипидемии) у женщин в постменопаузальный период.

Напомним, что ИНСД имеет постепенное начало, обычно на фоне ожирения, в период перименопаузы (пременопаузальный период и 2 года после менопаузы). Содержание инсулина (И) в плазме в норме или повышено, имеется инсулинорезистентность, количество инсулиновых рецепторов снижено. Факторами риска развития ИНСД являются гиперлипидемия и гипертензия. Учитывая увеличение числа факторов риска ССЗ при СД, можно предположить, что больные ИНСД в перименопаузальном возрасте (после 40 лет) нуждаются в ЗГТ даже в большей степени, чем женщины с нормогликемией. Однако известно, что применение эстроген-гестагенных препаратов имеет такие противопоказания, как гипертензия, гипергликемия, гиперлипидемия, склонность к тромбозам, нарушения функции печени и др.

Отмечено, что первое и второе поколение гормональных контрацептивов отрицательно воздействуют на липидный профиль плазмы, свертывающую систему крови и др. [1]. Поэтому были синтезированы новые гестагенные компоненты (дезогестрел, гестанон) и уменьшены дозы этинилэстрадиола в комбинированных препаратах, чтобы снизить побочные эффекты приема контрацептивов; стали активно применять препараты, содержащие натуральные или конъюгированные эстрогены, оказывающие защитное действие на сосуды, липидные фракции крови, костный метаболизм и др.

Необходимо отметить, что репродуктивная система у больных СД имеет некоторые особенности. По мнению многих исследователей, частота и выраженность различных нарушений функции яичников зависят от длительности СД, степени его компенсации, тяжести его осложнений [3, 30, 31]. У женщин с СД все исследователи отмечают высокую частоту дисфункций яичников, более раннее по возрасту (в среднем на 5—8 лет) наступление менопаузы [9, 28, 32]. Предлагают даже учитывать изменения толерантности к глюкозе у пациенток с нарушением менструального цикла неясной этиологии [3].

Характерная для пациентов с ИНСД резистентность к И может изменяться в зависимости от фазы менструального цикла и активности желтого тела [24]. Значительное увеличение уровня И в лютеиновую фазу связывают с воздействием прогестерона, что следует учитывать при оценке инсулинорезистентности у женщин в пременопаузе. В экспериментальных и клинических исследованиях показаны изменения в секреции гонадотропных и яичниковых гормонов, периферическом метаболизме половых стероидов, что во многом обусловлено уровнем общих метаболических процессов в организме, ферментативной активностью печени у больных СД [5, 18].

При определении уровней И, С-пептида в крови в динамике пробы на толерантность к глюкозе, а также содержания лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормонов, общего и свободного тестостерона (Т), эстрадиола (Э₂) и андростендиона до приема глюкозы и далее с 4-часовыми интервалами у женщин с ИНСД и гиперинсулинизмом (1-я группа), с ИНСД и относительной инсулинопенией (2-я группа), без диабета с ожирением (3-я группа), без диабета и с нормальной массой тела (контрольная группа) выявлено, что реакция Э₂ на нагрузку глюкозой была нормальной у больных 1-й и 3-й групп, у больных 2-й группы реакция Э₂ была значительно снижена, а реакция свободного Т была нормальной. Показано, что у женщин с ИНСД снижена способность яичников превращать андрогены в эстрогены; очевидно, это связано со снижением активности яичниковой ароматазы. Предполагается, что сниженная продукция эстрогенов в яичниках у женщин с ИНСД, имеющих инсулинопению, может играть роль в патогенезе макроангиопатии [30].

Принимая во внимание влияние И на овариальный стероидогенез, можно объяснить частое сочетание гиперандрогении с различными инсулинорезистентными состояниями (генетический дефект количества И, образование антител к рецепторам И, ожирение, ИНСД). Длительное воздействие гиперинсулинемии (при инсулинорезистентности) вызывает такие морфологические изменения яичников, как гипертекоз или поликистоз [2, 5]. Потенциальные механизмы, лежащие в основе гонадотропной активности И, включают в себя непосредственное действие на стероидогенные ферменты, изменение количества Л Г-рецепторов, неспецифическое увеличение функциональной активности гормонсекретирующих клеток [17].

Эффекты андрогенов на регуляцию чувствительности к И малоизучены. У женщин с СД увеличен уровень Т и снижено количество тестостеронэстрадиолсвязывающего глобулина, что коррелирует с концентрацией И и ожирением в обратном соотношении. И уменьшает продукцию тестостеронэстрадиолсвязывающего глобулина в печени и увеличивает уровень свободного Т. С другой стороны, гиперандрогения способствует появлению инсулинорезистентности. Андрогены изменяют липолитическую активность в жировой ткани через регуляцию активности p-адренергических липолитических рецепторов [5, 28].

В литературе о поликистозе яичников (ПКЯ) это часто встречающееся заболевание, помимо типичных гормональных показателей (увеличение уровней ЛГ и Т), характеризуется как состояние, подобное синдрому инсулинорезистентности и метаболическому синдрому гиперлипидемии [2, 5, 28]. Считается, что ПКЯ является фактором риска ССЗ, поскольку у женщин с ПКЯ часто диагностируется атеросклероз аорты [14, 20].

В последние годы все большее внимание привлекают исследования о роли инсулиноподобных ростовых факторов (ИПРФ). Выяснено, что доминантный фолликул развивается и подвергается атрезии в течение менструального цикла под влиянием не только гонадотропинов, но и интраовариальных регуляторов, которыми являются ростовые факторы и связанные с ними белки. ИПРФ стимулируют стероидогенез в гранулезе и тека-клетках синергично с гонадотропинами. В доминантном фолликуле содержание И П РФ-2 (основной ростовой фактор в яичнике) увеличивается, ингибируя связанные с ИПРФ белки, в итоге под влиянием специфических протеаз уменьшаются уровни ИПРФ, связанных с белками (ИПРФ-СБ). Известно также, что ИПРФ-1 и ИПРФ-2 являются основными ростовыми факторами, секретирующимися остеобластами и играющими важную роль в костном метаболизме [2, 11]. Исследуя влияние эстрогенов на уровни ИПРФ и ИПРФ-СБ1 и 3, определили, что эстрогены вызывают значительное снижение уровня ИПРФ-1 и повышение содержания ИПРФ-СБ-1, что не связано с уровнем И в плазме [30].

Нарушения функциональной активности печени, изменение процессов гликирования и другие метаболические нарушения влекут за собой гормональные изменения секреторной активности яичников [11, 18]. У большинства больных СД отмечаются гипоэстрогения [8, 30], выраженное нарушение соотношения эстрогеновых фракций, что обусловливает развитие микрои макроангиопатий.

Специалисты-кардиологи отмечают, что к числу факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) и других ССЗ атеросклеротической этиологии наряду с артериальной гипертензией относятся также заболевания, обусловленные снижением уровня И в крови, гипергликемией и возрастанием резистентности периферических тканей к И. У больных ИНСД резистентность к И обусловлена нарушением транспорта И в ткани, изменениями свойств и количеств рецепторов И, а также нарушением транспорта глюкозы и изменением активности ферментов в печени, что ведет к атерогенности плазмы крови. Таким образом, гипергликемия, резистентность к И и гиперинсулинемия являются факторами риска ИБС [4]. Отмечаются также 3 основных фактора, способствующих увеличению смертности от ССЗ у женщин с диабетом: 1) повышение уровня активатора ингибитора плазминогена; 2) увеличение уровня проинсулина; 3) микроальбуминурия [6, 13].

По данным проспективных клинических исследований, наличие ИНСД увеличивает риск осложнений атеросклероза в 3—4 раза, причем основными причинами прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений при ИНСД являются гипергликемия и гипертриглицеридемия [10, 25]. Нарушения липидного обмена при ИНСД имеют, как правило, вторичный характер и выражаются в повышении уровней триглицеридов (ТГ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижении уровня антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [12]. У больных ИНСД вследствие угнетения активности инсулинзависимых ферментов липопротеиновой липазы и гепатической липазы происходит усиление синтеза и снижение катаболизма богатых ТГ частиц в печени [4]. С одной стороны, повышенная мобилизация свободных жирных кислот из периферических адипоцитов в печень приводит к усилению эндогенной сборки ТГ и ЛПОНП, с другой — липолиз этих частиц снижен. Кроме того, у больных с относительной гиперинсулинемией отмечается снижение количества холестерина ЛПВП в плазме крови, поскольку снижаются интенсивность эфирных переключений между ЛПВП и ЛПОНП и активность фермента СЕТР (cholesterol-ester transfer protein). В отличие от классической гиперхолестеринемии (повышение уровней апоВ-100-содержащих липопротеидов низкой плотности — ЛПНП) процессы атерогенеза при ИНСД зависят прежде всего от степени гипертриглицеридемии и снижения уровня холестерина ЛПВП. Уровень холестерина ЛПНП у больных ИНСД может быть как нормальным, так и слегка пониженным. Кроме того, у больных СД II типа немаловажную роль в процессах атерогенеза играют гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. Атерогенные эффекты И опосредованы через несколько патогенетических механизмов. Во-первых, повышение уровня И в плазме крови приводит к нарушению транспорта катионов, увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным стимулам и гипертонии; во-вторых, длительная гиперинсулинемия способствует пролиферации гладких мышечных клеток и ускоренному образованию атеромы [21]. Гиперинсулинемия связана также с увеличением вязкости крови благодаря увеличению уровней активатора ингибитора плазминогена [19]. Имеются убедительные данные литературы о том, что инсулинорезистентность приводит к увеличению количества ЛПНП и ЛПВП, которые считаются высокоатерогенными [26]. Наконец, у больных ИНСД увеличено количество ЛПНП с гликозилированными апоВ-100 на их поверхности. Гликозилированные липопротеины имеют низкую аффинность к ЛПНП-рецепторам и способны накапливаться в сосудистой стенке [15]. С другой стороны, И per se обладает ярко выраженными антиатерогенными свойствами [14]. У больных с инсулиномой не удалось обнаружить наличия и прогрессирования атеросклероза [22]. Экзогенный И, вводимый при лечении больным инсулинзависимым СД, способствует более эффективному липолизу липопротеинов, насыщенных ТГ, поэтому атерогенный липидный профиль у больных инсулинзависимым СД встречается гораздо реже [27]. По другим данным, И обладает выраженными вазодилатирующими и антитромбоцитарными свойствами, способен увеличивать продукцию оксида азота и улучшает функцию эндотелия [6]. По данным многих авторов, атерогенез при СД обусловлен не столько гиперинсулинемией, сколько состоянием инсулинорезистентности [14, 21].

Существуют определенные половые различия как в патогенезе липидных нарушений при ИНСД, так и в прогнозе развития сердечно-сосудистых осложнений [7]. По мнению многих авторов, СД — гораздо более серьезный фактор риска макрососудистых осложнений для женщин, чем для мужчин [23]. Состояние гипергликемии существенно снижает кардиопротекторные свойства эстрогенов у женщин, особенно при эстрогендефиците [8, 27]. Считается, что адекватный контроль гипергликемии и гиперлипопротеинемии в перии постменопаузе может способствовать снижению сердечнососудистого риска и осложнений СД.

Эндогенные эстрогены могут влиять как физиологический буфер на уровни липопротеинов и улучшать толерантность к глюкозе [8, 291. Известно, что эстрогены ингибируют активность липазы (ТГ) печени, повышая содержание ЛПВП и ЛПОВП, а также активность рецепторов ЛПНП, что приводит к снижению уровней ЛПНП, дилатирует артерии, сокращает окислительный потенциал ЛПНП. Прогестагены, напротив, активизируют липазы печени, снижая уровень ЛПВП и толерантность к глюкозе [9].

Эстрогензаместительная терапия у женщин с нормогликемией облегчает климактерические синдромы, нормализует костный метаболизм, уменьшает заболеваемость и смертность от ССЗ. Эпидемиологические исследования подтверждают, что назначение чистых эстрогенов уменьшает заболеваемость и смертность от ССЗ на 50% в первые 10 лет перименопаузы [8, 16]. Подобные, но немногочисленные данные имеются и о защитном воздействии комбинированных препаратов [29], хотя необходимо помнить, что больших рандомизированных контрольных сравнений не проводилось. ЗГТ имеет как положительные, так и отрицательные аспекты действия [9], терапевтическую необходимость ее назначения определяет соотношение риска тромботических осложнений, рака эндометрия и рака молочных желез (МЖ) [1] и положительного эффекта. Потенциальный положительный эффект отмечается относительно профилактики остеопороза и ССЗ [9, 32]; процессы, модулирующиеся ЗГТ в общей популяции, уменьшают число артериальных тромбозов [1]. Хотя предполагают, что продолжительное применение эстрогенов увеличивает риск рака МЖ, пока не очевидно, что у женщин, применяющих ЗГТ, увеличивается смертность от рака МЖ [16].

Смертность от заболеваний крупных сосудов (макроангиопатия) у женщин с ИНСД в 4 раза выше, чем в общей популяции. ЗГТ у женщин с диабетом может поэтому представлять особые преимущества ввиду повышенного риска ИБС. Однако возможно, хотя и маловероятно, что гипергликемия и метаболические нарушения, характерные для СД, способны нейтрализовать полезные действия эстрогенов [11]. При отсутствии контрольных клинических испытаний нельзя окончательно ответить на вопрос, когда разумно применять ЗГТ, каковы потенциальные положительные и отрицательные эффекты ЗГТ.

Увеличение уровней ТГ, показанное в некоторых исследованиях при оральном применении ЗГТ, может устраняться трансдермалъным использованием эстрогенов [17], которое является поэтому более предпочтительным у женщин с диабетом при гипертриглицеридемии.

В настоящее время очевидно, что индивидуальная оценка потенциального риска и положительного эффекта ЗГТ жизненно важна [9, 11, 16]. В связи со значительным риском заболеваний крупных сосудов предполагается, что ЗГТ будет необходима большинству женщин с диабетом [29]. Отдаленных результатов длительного применения ЗГТ у женщин с диабетом пока не получено.