Механизмы влияния фенфлюрамина на течение сахарного диабета II типа в сочетании с ожирением

Сахарный диабет остается одним из самых распространенных эндокринных заболеваний, частота которого составляет 2,2—2,8% населения страны. Из общего количества больных 75— 80% приходится на больных, страдающих сахарным диабетом II типа, или инсулиннезависимым диабетом (ИПЗСД), более 90% которых имеют ожирение различной степени. У этих больных имеется повышенный аппетит, как правило, у них снижено чувство насыщения пищей, увеличена скорость всасывания пищевых продуктов из кишечника, а при обследовании выявляется гиперинсулииемия. Компенсация углеводного обмена у больных затруднена из-за невозможности соблюдения рекомендованной диеты, из-за постоянного чувства голода, хотя хорошие результаты могут быть достигнуты только в сочетании с соблюдением диеты.

Рис. 1. Изменение уровня инсулина (а) и С-пептида (б) в ответ на внутривенное введение глюкозы у больных ИНЗСД до (7) и на фоне (2) лечения.

Здесь и на рпс. 2.: К — контроль.

При ИНЗСД с ожирением возможно применение бигуанидов, которые оказывают незначительное аноректическое действие. Наличие у бигуанидов побочных действий часто затрудняет длительное их применение, особенно у больных в пожилом возрасте, имеющих в анамнезе хронические заболевания легких, сердца, почек и печени. В таких случаях целесообразно назначение аноректических препаратов, одновременно оказывающих влияние и на углеводный обмен [1].

Одним из таких препаратов является п-этил-а-метил-3-флюорометилфенэтиламина гидрохлорид (минифаж, пондерал), оказывающий стимулирующее действие на центральную нервную систему [2]. Фенфлюрамин уменьшает запас и синтез моноаминов (5-гидрокситриптамина) в диэнцефальных отделах мозга [8], за счет чего наблюдается уменьшение потребности в пище, снижение массы тела.

1. Wales [10] обнаружил незначительное улучшение глюкозотольрартности при лечении больных с впервые выявленным сахарным диабетом II типа, не связанное со снижением массы тела или повышением секреции инсулина.

Ряд исследователей [3, 4, 7, 8] показали, что гепогликемизирующье действие препарата происходит за счет периферического действия. Фенфлюрамин влияет на экстрорейжорульное окисление моноамеров и уменьшает уровень триптофана в крови. Т. Pssquire [7] в экспериментах на крысах подтвердил, что данный эффект препарата осуществляется за счет улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину, в особенности мышц.

Некоторые исследователи наблюдали при лечении ферфлюрамuном снижение уровня жирных кислот и холестерина в плазме [8].

Однако вопрос о влиянии препарата на остаточную секрецию С-пептида b-клеток поджелудочной железы в процессе лечения ферфлюромином в доступной нам литературе не освещен.

Материалы и методы

Обследовано 26 больных с ИНЗСД и ожирением, с массой тела, превышающей идеальную массу в среднем на 48,05 ± 4,25%. Степень ожирения вычислена по формула (W_o - W_e)/W_e • 100%, где W_o — наблюдаемая масса, W_E — идеальная масса |5|.

W_E для мужчин = 6 + 0,78 • (рост - 100) + 0,17 • (возраст);

W_E для женщин = 7 + 0,71 • (рост - 100) + 0,17 • (возраст).

Легкая степень ожирения — 20—29% избыточной массы, средняя степень ожирения — 30—49% и выше среднего — 50—100% избыточной массы. Возраст больных колебался от 29 лет до 61 года (средний возраст 48,42 ± 2,23 года). На основании данных анамнеза, продолжетьлонос'ге клинических проявлений сахарного диабета у 17 (65,38%) человек длительность заболевания составила до 1 года, у 9 (34,62%) — 1 — 10 лет. Из числа обследуемых 13 (50%) ранее не получали са- харпорежающех препаратов, 5 (19,23%) получали манинил до 10 мг в сутки, 6 (23,08%) — букорбон 1 г в супки, 2(7,69%) — идь6ит до 0,1 г в сутки. В момент первичного обследования у всех больных наблюдалась картина декомпенсации сахарного диабета. Клинически передозировка препарата подтверждена у 3 больных, получающих манинил. Ни у одного больного в момент ночила заболевания не наблюдалось уменьшения массы тела. 6 (23,08%) больных сахарным диабетом имели отягощенную нaследствьрннсть по данному заболеванию.

Из сопутствующей патологии у 6 (23,08%) больных наблюдались хронический холенист^гт, у П (42,3 1 %) — гиперто- реческия болезнь, у 2 (7,69%) — поздние осложнения диабета, нефропатия и ретинопатия, 7 (26,92%) человек не имели сопутствующей патологии.

Всем больным с целью определения остаточной секреции р-кльток поджелудочной железы и оцызке эффективности терапии проводились нагрузочная проба с внутривенным введением 40% раствори глюкозы из рисчета 0,33 г ни 1 кг массы тела или 1 мг глюкигони фирмы "Novo" (Дания). Оценки функции р-кльток проводились до и через 30 дней лечения фынфлюримином (пондер^ом-ретирдом) производству фирмы "Сьрвьь” (Франция) в дозы 60 мг в сутки, без комбинации с другими саxиpпннежиющнми препаратами.

Обследуемые в зависимости от виду физиологического стимулятору р-кльток поджелудочной железы разделаны ни 2 группы: больным 1-й группы (п — 11), ранее не получившим сихapпоPI^жующие сульфинилмнчеверныь препараты, исследование проводили с введением глюкагона; больным

• й гргдупл (е = 1 11, панолящимся на иерарии пcнoрнлиlIЫ- ми сахорпонпжиющими препаратами, вводили глюкозу но
• й дшр.пос^^^с: отмены иoлн"гaтоrяй тст^с^щш.

Контрольную группу составили 18 здоровых испытуемых, на имевших ранее нарушашш толерантности к глюкозе: у 9 человек проводилось исследовитша с внутривенным введением глюкозы, у осрильрых — глюкагону. Группы испытуемых и больных были идентичны по возрасту и по избыточной массе тело в процентах.

Уровень иммунореактавного инсулина (ИРИ), С-пепти- до, сохиро крови иссладоволи до введения глюкозы или глюкагона и через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90, 120 мин после их введения.

Рис. 2. Изменение уровня инсулина (я) и С-пептида (б) в ответ на внутривенное введение глюкагона у больных ИНЗСД до (1) и на фоне (2) лечения.

Концентрацию ИРИ в крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием стандартного набора (Институт биоорганической химии Республики Беларусь). Концентрацию С-пептида в крови определяли, используя коммерческий набор производства фирмы "Mallinckrodt" (ФРГ). Радиометрия проб проводилась на гамма-счетчике (ЛКБ-минигамма), оснащенном ЭВМ. Глюкозу крови исследовали ортотолуидиновым методом.

Полученные данные обработаны статистически на компьютерной системе. Достоверность различий оценена по критерию Стыодента.

Результаты и их обсуждение

Изучение секреции инсулина у тучных практически здоровых лиц выявило наличие у них гиперинсулинизма. При этом базальное содержание инсулина и С-пептида в сыворотке крови было повышено и составляло 34,78 ± 3,42 мкЕД/ мл и 3,12 ± 0,27 нг/мл соответственно.

На рис. 1, а, 2, а представлены данные секреции инсулина в ответ на внутривенную нагрузку глюкозой и глюкагоном. Максимальное увеличение концентрации инсулина в сыворотке крови (95,79 ± 8,69 мкЕД/мл) в ответ на соответствующую стимуляцию отмечалось на 2-й минуте при проведении внутривенного глюкозотолерантного теста, тогда как максимальный ответ секреции инсулина (109,95 ± 6,08 мкЕД/мл) при введении глюкагона наблюдался на 5-й минуте.

Секреция С- пептида (рис. 1, б, 2, б) в этих условиях полностью совпадает с данными секреции инсулина. Максимальное повышение уровня С-пептида в крови (5,1 ± 0,48 нг/мл) наблюдалось на 2-й минуте в ответ на нагрузку глюкозой. В ответ на стимуляцию глюкагоном максимальное повышение содержания С-пептида в крови (5,9 ± 0,57 нг/мл) было на 5-й минуте.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у практически здоровых лиц с ожирением * ответ секреции инсулина на нагрузку глюкозой и глюкагоном сохранен, хотя выявляется более выраженная стимуляция функции Р-клеток в ответ на введение глюкагона, однако максимальный ответ сдвинут во временном аспекте.

У больных сахарным диабетом II типа базальный уровень инсулина составил в 1-й группе 24,70 ± 1,97 мкЕД/мл (/; < 0,01) и во 2-й группе 25,35 ± 1,93 мкЕД/мл (р < 0,02), С-пептида — соответственно 1,76 ± 0,16 (р < 0,05) и 1,88 ± 0,12 нг/мл (р < 0,05), что значительно ниже среднего уровня инсулина у здоровых.

В ответ на внутривенное введение глюкозы или глюкагона у больных сахарным диабетом отсутствовала адекватная реакция со стороны р-клеток островков Лангерганса. Среднее максимальное значение уровня ИРИ у больных 1-й группы составило 36,6 ± 3,12 мкЕД/мл (р < 0,001) и С- пептида — 2,34 ± 0,23 нг/мл (р < 0,01) на 10-й минуте теста (см. рис. 1). У больных 2-й группы уровень максимального пикового подъема инсулина 36,53 ±3,4 мкЕД/мл (р < 0,001) соответствовал 2-й минуте теста (см. рис. 2, а), С-пептида — 2,8 ± 0,26 нг/мл (р < 0,01) — 5-й минуте теста (см. рис. 2).

Таким образом, у больных 1-й группы, ранее не получавших сахарпонижающую терапию, отсутствовала ранняя фаза секреции инсулина (С- пептида). У больных 2-й группы имелась I фаза секреции инсулина, однако по сравнению с контрольной группой она была значительно замедлена. Возможно, это обусловлено тем, что больные данной группы ранее принимали сульфанилмочевинные сахарпонижающие препараты, на основе которых не достигался должный уровень компенсации углеводного обмена.

На фоне лечения фенфлюрамином достоверно повышались базальный уровень инсулина у больных 1-й группы до 33,81 ± 2,29 мкЕД/мл (р < 0,01) — см. рис. 1, а, С-пептида до 2,51 ± 0,13 нг/мл (д < 0,02) — см. рис. 1, б, у больных 2-й группы — соответственно до 32,16 ± 2,21 мкЕД/мл (р < 0,02) — см. рис. 2, а и до 2,5 ± 0,19 нг/мл (/> < 0,01) — см. рис. 2, (ги практические результаты не отличались от нормы (р < 0,1), г = 0,944 (р < 0,01).

У больных 1-й группы при повторном исследовании уровня гормонов в ответ на внутривенное введение глюкагона к 30-му дню лечения фенфлюрамином наблюдалось восстановление I фазы секреции инсулина с максимальным повышением до 63,95 ± 7,91 мкЕД/мл (см. рис. I, а) и С-пептида до 4,25 ± 0,33 нг/мл на 5-й минуте теста (см. рис. 1, б), однако это ниже среднего показателя у здоровых (р < 0,001).

Данные о суточном колебнии гликемии

У больных 2-й группы на фоне терапии наблюдался пиковый подъем уровня инсулина и С-пептида. Максимальное значение инсулина достигало 58,21 ± 4,99 мкЕД/мл на 2-й минуте теста (р < 0,02) — см. рис. 2, а и С-пептида — 3,33 ± 0,16 нг/мл на 5-й минуте теста (/ <0,1) — см. рис. 2, б.

В процессе лечения наблюдалась компенсация углеводного обмена, о чем свидетельствовало изменение показателей гликемического профиля (см. таблицу).

Больные, страдающие ишемической болезнью сердца или хроническим холециститом, хорошо переносили лечение фенфлюрамином. Мы не наблюдали влияния препарата на динамику артериального давления у больных с гипертонической болезнью. За период наблюдения у обследуемых больных потеря массы тела составила 3,18%.

1. При сахарном диабете II типа отмечается нарушение секреции инсулина, проявляющееся отсутствием ранней фазы секреции инсулина и С-пептида в ответ на физиологические стимуляторы.
2. Фенфлюрамин восстанавливает I фазу секреции инсулина на фоне внутривенной нагрузки с глюкагоном или глюкозой.
3. Компенсация сахарного диабета на фоне лечения фенфлюрамином связана, по-видимому, не только с прямым стимулирующим действием на р-югетки островков Лангерганса, но и с его периферическим действием.