Антигены системы HLA при узловых образованиях щитовидной железы

Больных с узловыми формами зоба (УФЗ) относят к группе повышенного риска развития рака щитовидной железы (РЩЖ), однако причины и характер частого сочетания злокачественной опухоли с узловым зобом остаются неясными. Для выявления выраженности и характера связи этих процессов в щитовидной железе целесообразным является применение иммуногенетического анализа.

Данные литературы о распределении антигенов системы HLA при узловых образованиях щитовидной железы весьма немногочисленны. Л. Д. Серова и соавт. [9] у больных УФЗ отметили повышение встречаемости HLA-антигенов В5 и В8 и отсутствие антигена В35. По данным Н. Draile и соавт. [10], при УФЗ частота антигенов HLA была такой же, как у здоровых людей. В. А. Привалов и соавт. [4—6] анализировали распределение специфичностей системы HLA в группе больных УФЗ в сочетании с аутоиммунным компонентом в щитовидной железе и без такового. У больных зобом без аутоагрессии в железе различий в частоте встречаемости HLA-антигенов по сравнению с контрольной группой не установлено. При УФЗ с признаками аутоагрессии в железе выявлено достоверное повышение носительства HLA-антигенов Al 1 и А19, которые с высокой частотой встречались также и при аутоиммунном тиреоидите, что, по мнению авторов [5], свидетельствует о генетической общности этих заболеваний. Существенно, что при УФЗ нарушения в гуморальном звене иммунитета преобладали у лиц, носителей HLA В8, в то время как нарушения клеточного иммунитета чаще коррелировали с наличием антигена В7 [6].

Интересные данные получены исследовательской группой В. А. Привалова, изучавшей распределение антигенов системы HLA при РЩЖ [3]. Встречаемость HLA-антигенов в общей

Таблица 1

Частота встречаемости некоторых (достоверно различаемых) антигенов системы Н LA у больных УФЗ (л=101) и РЩЖ (л=97)

Примечание. ₀₅=3,84; Xo.oi=⁶.⁶3-

группе больных РЩЖ не отличалась от контроля; у больных папиллярным РЩЖ чаще выявлялись антигены В15 и В22; при фолликулярном РЩЖ различий с контролем не найдено. Сравнительное изучение HLA-антигенов у больных папиллярным и фолликулярным РЩЖ выявило достоверное различие только по антигену В14. Антигены HLA А2, А9 и В17 и, в меньшей степени, В15 и В22 чаще встречались у больных РЩЖ с наличием аутоиммунного компонента в щитовидной железе. У лиц, гомозиготных по антигенам HLA («неполный фенотип»), заболевание протекало более тяжело, чаще наблюдались запущенные стадии, рецидивы заболевания и вторичные метастазы. При РЩЖ без метастазов чаще выявлялся антиген В15, а в метастазами — А1 и А19 [6].

Н. Dralle и соавт. [10] изучали распределение антигенов II класса системы HLA при РЩЖ. У больных папиллярным РЩЖ чаще всего обнаруживали антигены Bw62 и DR5, при фолликулярном РЩЖ — DRw6, при медуллярном — DR3.

Целью настоящей работы явилось сравнительное изучение распределения специфичностей I класса системы HLA у больных с узловыми образованиями щитовидной железы.

Материалы и методы

Определяли антигены гистосовместимости у 97 больных РЩЖ (фолликулярный — у 40, папиллярный — у 26, фолликулярно-папиллярный — у 31) и у 101 больного с УФЗ (узловой — у 56, многоузловой — у 37, компенсированная автономная аденома щитовидной железы — у 8). Диагноз установлен на основании послеоперационного, гистологического исследования. Средний возраст больных — 42,9 года. Контрольную группу составили 500 доноров крови. Все обследованные русские, коренные жители среднеуральского региона в третьем поколении, не состоящие в кровном родстве. Группы больных и здоровых оказались достаточно репрезентативными, поскольку по полу, возрасту, национальной и региональной принадлежности относились к одной генеральной совокупности. Типирование антигенов системы HLA проводили с помощью микролимфоцитотоксического теста по методике NIH [13] с использованием панели анти-HLA-cbiBopoTOK Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови. Фенотипирование каждого больного осуществлялось не менее 2 раз и позволяло открывать 40 антигенов I класса системы HLA. Для удобства статистического анализа антигены-сплиты были отнесены к более широкой специфичности.

Сопоставление с контрольной группой и между группами больных проводили с помощью критерия согласия (Д) при учете одной степени свободы, относительный риск (RR) определяли по формуле В. Woollf [15], атрибутивный риск или этиологическую фракцию (6) — по формуле G. Thomson [14], частоту гаплотипов (h) непрямым методом с использованием показателя гаметной ассоциации по методу Р. Mattiuz [12]. Для более полного представления о степени близости (различия) двух или нескольких сравниваемых групп боль-' ных (или больных и здоровых) нами введен [8] показатель иммуногенетической дивергенции (igd), при котором в расчет принимались все определяемые аллели системы HLA. Им- муногенетическая дивергенция определялась из формулы, предложенной для вычисления генетической дистанции между популяционными группами [2].

Результаты и их обсуждение

Частота представительства некоторых (достоверно различаемых) антигенов системы HLA у больных с узловыми образованиями щитовидной железы представлена в табл. 1.

У больных УФЗ была достоверно повышена частота представительства антигенов Aw 19 (%²= =9,00), А28 (%²=6,80) и В18 (х²=4,04) и снижена встречаемость антигена All (х —4,26) и гаплотипа А2-В35 (h=—0,031; х²=4,85). Наиболее значимым при УФЗ был относительный риск носительства антигена А28 (RR=2,85) и атрибутивный риск — антигена Awl9 (6=0,113). При РЩЖ достоверно чаще выявлялись антигены В15 (х²= = 5,38) и В18 (х²=5,07) и существенно реже — антиген Al 1 (х²=3,95). Наиболее выраженная генетическая связь с заболеванием по показателям относительного и атрибутивного риска обнаружена у антигена В18 (RR=2,25; 6=0,109). Группы больных УФЗ и РЩЖ достоверно различались только частотой представительства антигена А28 (х²=4,00) и гаплотипа А2-В35 (х²=3,93). При сравнении встречаемости антигенов HLA у больных среднеуральского (собственные данные) и южноуральского (исследовательская группа проф. В. А. Привалова) регионов равным образом часто встречались антигены Awl9 при УФЗ и В15 при РЩЖ, а носительство антигена АН у больных УФЗ в сравниваемых группах оказалось дискордантным. Существенного различия гомозиготного носительства отдельных антигенов системы HLA среди больных и здоровых не выявлено.

Несомненный интерес представляют данные

В.   А. Привалова и соавт. [6] о распределении гаплотипов системы HLA при узловых образованиях щитовидной железы. У больных УФЗ наибольшая частота гаметной ассоциации установлена для гаплотипов А1-В8, A3-B35 и А19-В5, а у больных РЩЖ — А10-В5. Наиболее частые для жителей Южного Урала гаплотипы А2-В12, А2-В27, АЗ-В7 при УФЗ и РЩЖ выявлялись редко, т. е. отсутствовали специфические устойчивые связи гаплотипов [1). Для РЩЖ с лимфоидной инфильтрацией ткани щитовидной железы наиболее характерными гаплотипами оказались А2-В12, АЗ-В7 и А19-В16, которые авторы считают маркерами активной функции лимфоцитов, имеющих протекторное значение при РЩЖ. По мнению авторов, лимфоидная инфильтрация ткани щитовидной железы контролируется через систему HLA. Это предположение подтверждают данные A. Lucas-Martin и соавт. [11], которые показали, что экспрессия антигенов HLA I и II классов прямо коррелировала со степенью лимфоидной инфильтрации щитовидной железы.

Согласно нашим данным, среди гаплотипов системы HLA (табл. 2) самыми частыми с учетом показателя гаметной ассоциации у больных УФЗ оказались гаплотипы АЗ-В7, А2-В7 и А2-В35, а у больных РЩЖ — А1-В8, А2-В7 и A3-B35. В группе здоровых среднеуральского региона превалировали гаплотипы A3-B35, АЗ-В7 и А1-В8. Интересно, что набор основ-

Таблица 2

Гаметная ассоциация и частота встречаемости некоторых гаплотипов системы HLA у больных УФЗ (л=101), РЩЖ (л=97) и здоровых (л=500)

ных гаплотипов при РЩЖ оказался идентичен таковому при аутоиммунном тиреоидите [7], что, по-видимому, объясняется более или менее постоянно выраженными проявлениями аутоагрессии при РЩЖ. Существенное различие у больных УФЗ и РЩЖ в среднеуральском и южноуральском регионах показали гаметная ассоциация и гаплотипическая частота наиболее часто встречающихся гаплотипов HLA, что, несомненно, связано с популяционными особенностями каждой из рассматриваемых групп.

Наиболее полное представление о степени близости двух сравниваемых групп больных УФЗ и РЩЖ дает показатель igd, при котором в расчет принимались все определяемые аллели системы гистосовместимости. Показатели igd между группой контроля и группой больных УФЗ, между группой контроля и группой больных РЩЖ и, наконец, между группами больных УФЗ и РЩЖ составили соответственно 2,64-10 ², 2,84-10 ² и 2,73-10^-2, т. е. существенно не отличались друг от друга.

Таким образом, обе сравниваемые группы больных УФЗ и РЩЖ показали достаточно выраженную иммуногенетическую гомогенность. Это обстоятельство отчасти подтверждает и объясняет возможность сочетания гиперпластических образований с опухолями щитовидной железы. Иммуногенетическая близость предполагает сходные патогенетические механизмы формирования УФЗ и РЩЖ в одной щитовидной железе и, по сути дела, является обоснованием исключительно радикального подхода к лечению узловых образований щитовидной железы.

Выводы

1. Распределение специфичностей системы HLA у больных с узловыми образованиями щитовидной железы рестриктировано популяционными особенностями региона.
2. Спектры антигенов гистосовместимости при УФЗ и РЩЖ не имеют существенного различия, что свидетельствует об иммуногенетической близости заболеваний.