Ретроспективная оценка течения пубертата при синдроме гиперандрогении

Нозологическая гетерогенность синдрома гиперандрогении (СТА) и сложности диагностики его вариантов общеизвестны [2]. Некоторые данные анамнеза помогают отличить преобладающие по частоте функциональные (неопухолевые) формы заболевания от его органических вариантов. Если патологическая андрогенизация развивается с периода полового созревания, то с большей вероятностью следует предполагать неорганическую причину, нежели неопластический процесс. Для функциональных форм в современной литературе даже закрепился описательный термин "перименархеальный дебют". Ранее на большом клиническом материале нами показано, что при функциональном СГА 2/3 случаев гирсутизма возникают на фоне пубертата (вторая декада жизни) и всего 1/3 — после его завершения.

Таким образом, в большинстве случаев СГА первые симптомы заболевания тесно связаны с пубертатом, когда главные патогенетические механизмы еще только формируются, а установить конкретную причину удается, как правило, значительно позже, когда развернутая клиническая картина избытка мужских половых гормонов уже осложняется менструальной дисфункцией (МДФ) и нередко — бесплодием. Поэтому, несмотря на очевидные успехи последних лет в изучении проблемы, она далеко не исчерпана: в начале болезни известные диагностические критерии ненадежны, врачебная тактика в связи с этим — пассивно выжидательная, достоверные факторы риска не разработаны, прогноз не уточнен, а первичная профилактика СГА и сцепленных с ним репродуктивных потерь пока не реальна.

Для решения этих актуальных проблем гинекологической эндокринологии требуются новые методические подходы и способы раннего распознавания болезни. Поэтому целью настоящего исследования стал поиск особенностей полового созревания при неопухолевом СГА и анализ клинического статуса больных в зависимости от характера течения пубертата.

Материалы и методы

Обследовано 65 пациенток детородного возраста (17— 39 лет) с функциональным СГА. На основании клинических, гормональных (включая фармакологические пробы) и инструментальных (включая компьютерную и/или магнитно- резонансную томографию) исследований, а также длительного (до 5 лет) наблюдения за частью больных, не получавших лечения, у всех обследованных женщин органическая природа СГА исключена. Согласно современным критериям верификации диагноза неопухолевых вариантов [2], андрогенизация протекала у 32 больных в рамках так называемого гипоталамического синдрома (нейроэндокринной формы), у 24 — как синдром гиперандрогенной дисфункции поликистозных яичников, у 9 — по типу идиопатического гирсутизма.

Специальному анализу подвергнуты данные анамнеза о течении полового созревания (последовательности, возрасте и темпах появления вторичных половых признаков и достижения финального роста). По отношению к фазам пубертата охарактеризованы сроки манифестации основных симптомов, их динамика во время болезни и выраженность к моменту обследования. Гирсутизм оценивали полуколичественным методом Perriman—Gallxvey. Тяжесть МДФ устанавливали по оригинальной балльной шкале (1 балл — пшолюте- инизм, 1,5 — гиполютеиновая дисфункция, чередующаяся с ановуляторными циклами, 2 — ановуляторные циклы, 3 — опсоменорея, 4 — вторичная аменорея, 5 — первичная аменорея). Нормой считали 0 (без МДФ) — 1 балл, под транзи- торной ановуляцией подразумевали 1,5 балла, а под хронической — от 2 до 5.

С учетом известного действия андрогенов на пропорции тела, созревание костного скелета и мускулатуру по традиционным методикам проводилась расширенная антропометрия по 10 параметрам (масса тела, рост, размах рук, длина ноги и руки, ширина плеч и таза, окружность грудной клетки, талии и бедер), а также кистевая и становая динамометрия. На основании этих измерений рассчитано 23 относительных пока-

Таблица 1 Распространенность ИП в зависимости от клинических особенностей СГА

Рис. 2. Характеристика темпов полового и физического развития.

По вертикали — относительный возраст (в %) основных пубертатных признаков (за 0% принят возраст пубархе — П, за 100% — возраст достижения финального роста — ФР; интервал между менархе — М и П отражает длительность "преме- нархеальной андрогенпзации"); по горизонтали — подгруппы больных.

Примечание. В числителе — число больных с данным признаком (в скобках — процент), в знаменателе — всего обследованных. Различия статистически достоверны (р < 0,05) между группами а—в, б—в и г—д.

зателя, интегрально отражающих особенности конституционального морфотипа и мышечной силы.

Математическая обработка результатов выполнена на ПЭВМ с применением пакета прикладных программ по медицинской статистике "STATGRAPHICS".

Результаты и их обсуждение

В течение полового созревания у женщин с СГА ретроспективно выделены характерные особенности, отличающие его от физиологического. В норме пубертат дебютирует эстрогениза- цией молочных желез (телархе), за которой следует появление оволосения лобка [8]. Так он протекал у 42 больных. Но у остальных (35%) этот процесс имел атипичный — инвертированный характер. Очередность вторичных половых признаков была нарушена опережением полового оволосения. Среди них у каждой пятой пубар- хе начиналось до 8 лет и, по международным критериям, соответствовало преждевременному premature или precocious pubarche [10], у каждой четвертой оно возникало в физиологические, но ранние сроки (с 8 до 10 лет) и у половины — своевременно. Данные о распределении больных по возрасту появления полового оволосения (рис. 1) и тот факт, что оно начиналось в отсутствие признаков эстрогенизации у 1/3 из них, служат весомым основанием для сравнительного анализа инвертированного пубертата (ИП) с физиологическим (ФП) даже внутри группы с СГА.

Для решения вопроса о последствиях ИП на формирование определенного варианта СГА прослежены основные черты заболевания у взрослых в зависимости от характера созревания. Оказалось, что исходом ИП становятся те нозологические формы СГА, которые включают МДФ, тогда как идиопатический гирсутизм (с регулярным овуляторным циклом) возникает только после ФП (табл. 1). ИП зафиксирован почти в половине случаев СГА—МДФ, причем одинаково часто при "первичном" и вторичном поликистозе яичников.

Таблица 2

Сведения о возрасте, давности пубертата и данные анамнеза заболевания больных с СГА на момент обследования (М ± т)

Примечание. В числителе — показатели по подгруппам, в знаменателе — в целом по группе. Все различия статистически недостоверны (р > 0,05).

Таблица 3 Характеристика возраста появления признаков полового созревания, темпов течения пубертата и условных темпов роста (Л/±/и)

Примечание. Здесь и в табл. 4—6: ФР — финальный рост.

На основании этих сведений и ныне действующих стандартов полового созревания больные разделены на 2 группы: 1-я — ИП наблюдался у 7 с преждевременным изолированным пубархе (подгруппа ПИП) и у 16 — с изолированным, но начавшимся в нормальные сроки пубархе (подгруппа СИП) ; 2-я — ФП отмечен у 33 с гирсутизмом, осложненным МДФ (подгруппа ОГ), и у 9 с неосложненным — идиопатическим гирсутизмом (подгруппа ИГ). К моменту обследования средний возраст пациенток в подгруппах, давность начала пубертата у них и длительность анамнеза основных симптомов не различались (табл. 2). Это позволяет признать выделенные группы сопоставимыми, что значимо для суждения о достоверности данных последующего анализа.

Динамика формирования и тяжесть основных симптомов СГА на момент обследования в зависимости от течения пубертата (М ± т)

Примечание. Скорость прогрессии гирсутизма рассчитана как частное от деления гпрсутного числа на давность гирсутизма.

В отношении сроков формирования пубертатных изменений установлено, что больные с ИП отличаются более ранней манифестацией пубархе (которое к тому же на 3 года опережает появление эстрогензависимых признаков), более поздним появлением телархе и более ранним достижением конечного роста (табл. 3), тогда как при ФП подтверждено присущее ему почти синхронное начало роста молочных желез и андрогенза- висимого полового оволосения, за которым с небольшим промежутком (около 8 мес) следует менархе. Хотя первая менструация и возникает в обеих группах в одном и том же возрасте, длительность пременархеальной андрогенизации го- надостата при ИП увеличена более чем в 4 раза (рис. 2).

Линейный рост тела после менархе продолжается при ФП вдвое дольше и завершается на 1,5 года позже, чем при ИП.

777                                777

79Ъ

96 %

ЦП                                  ФП

Рис. 3. Частота и характер менструальной дисфункции в зависимости от течения пубертата (Л) и его вариантов (Б).

Н — нормальная менструальная функция, ТА — транзиторная ановуляция, ХА — хроническая ановуляция. Достоверность различий указана по отношению к ИП (Л) и ОГ (Б): значения звездочек см. подпись к рис. 1.

Рис. 4. Тяжесть (светлые столбики) и возраст дебюта МДФ (заштрихованные столбики) в зависимости от течения пубертата.

По вертикали слева — тяжесть МДФ (в баллах), справа — возраст ее дебюта (в годах); по горизонтали — подгруппы п группы. Достоверность (р) указана по отношению к ПИП (а), ПИП, СИП, ОГ (б), ИП (в). В подгруппе ЙГ — сведения только об имевших МДФ.

Несмотря на это, величина финального роста в группах находится на среднепопуляционном для женщин уровне (162,4 ± 0,6 см; п = 144 11]) и между подгруппами не различается, составляя 163,4 +1,1 см при нарушенном и 164,9+1,0 см при обычном течении пубертата (р > 0,3). Складывается впечатление, что на фоне пролонгированной андрогенизации до менархе (ИП) физическое созревание сравнительно ускорено. В этой связи безусловный интерес представляли бы сведения о погодовой динамике роста пациенток в ту пору жизни. Но в их отсутствие (по понятным причинам) мы сочли уместным привлечь расчетные данные об относительных темпах роста (частное от деления роста на его продолжительность). Эта условная величина оказалась при ИП достоверно большей (см. табл. 3). Показатель, естественно, весьма приблизителен и не отражает всего многообразия сроков и колебаний ростового скачка (spurt), но он подтверждает гипотезу об опережении физического развития на определенном этапе ИП. Эти факты могут оказаться диагностически значимыми уже в детстве.

Что касается антропометрических характеристик, то при тщательном анализе абсолютных и рассчитанных показателей в группах ни по одному из них биоморфотип пациенток с СГА достоверно не различался.

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (р) между наличием в анамнезе ИП и рядом клинико-анамнестических характеристик обследованных пациенток с СГА (л = 65)

Примечание. Здесь и в табл. 6: жирным шрифтом выделены показатели с сильной связью, обычным — средней силы, курсивом — со слабой связью.

пип                                       СИП                                       ОГ

Рис. 5. Скорость формирования МДФ (МДФ-М; темные столбики) в зависимости от длительности пременархеальной андрогенизацпи (М-П; светлые столбики).

М — менархе, П — пубархе.

По вертикали — длительность соответствующего периода (в годах); по горизонтали — подгруппы. Достоверность указана по отношению к ПИП (а), СИП (б): значения звездочек см. подпись к рис. 1.

Это не опровергает традиционных представлений клиницистов об определенном стереотипе "фигуры" больных с СГА (в сравнении с фемининными пропорциями), но, с другой стороны, андроидное телосложение не имеет особого значения в раннем распознавании "образа” конкретного заболевания.

Больные, имеющие в анамнезе ИП, не отличались от пациенток с ФП по основному признаку СГА — гирсутизму. Сроки его появления, характеристика дебюта, темпы прогрессирования и интенсивность были аналогичными (табл. 4), несмотря на очевидные различия характера пубертата.

Однако анализ другого ведущего симптома заболевания — МДФ — отчетливо доказывает целый комплекс иных проблем и принципиальных отличий в функционировании гонадостата. Оказалось, что при ИП в сравнении с обычным течением полового созревания нарушения менструальной функции формируются значительно чаще (почти всегда, рис. 3), возникают достоверно раньше (через более короткий промежуток времени после монархе, см. табл. 4, рис. 4 и 5) и протекают существенно тяжелее (см. табл. 4, рис. 3 и 4) , что, как правило, приводит к бесплодию. Эти факты свидетельствуют о более "грубой" репродуктивной патологии при ИП.

Корреляционный анализ убедительно подтверждает все названные закономерности соматопо- лового созревания и клинического статуса больных в зависимости от характера течения пубертата (табл. 5), а также их взаимосвязь с длительностью пременархеальной андрогенизацпи (табл. 6). Вызывает особый интерес, что последняя прямо коррелирует с возрастом матери и отца пациенток на момент их зачатия (чем старше родители, тем продолжительнее срок от пубархе до первой менструации), а также определяет у них своеобразие распределения подкожного жира и силу мышц.

Таблица 6

Коэффициент корреляции (г) между длительностью пременархеальной андрогенизации (продолжительность фазы между пубархе и менархе) и клинико-анамнестическими показателями обследованных пациенток с СТА (п = 65)

Признак                   г              £

Сравнительный анализ ПИЛ и СИП по всему массиву данных продемонстрировал отсутствие значимых различий между больными за исключением разумеющейся разницы возраста дебюта пубархе, которая и легла в основу выделения подгрупп согласно принятым в педиатрической эндокринологии правилам. В связи с этим становится очевидной однотипность этих состояний не только по клиническим проявлениям, но и по негативному прогнозу на репродуктивное здоровье. Изолированное пубархе в обеих подгруппах является, по-видимому, псевдопу- бертатным признаком и служит- своеобразной "клинической маской" истинного полового созревания, которое наступает значительно позднее, протекает по особому и завершается формированием типичного СГА. Поэтому дальнейшая расшифровка причин и механизмов изолированного пубархе представляется логичной при рассмотрении данного феномена в рамках единого патологического симптомокомплекса.

В последние годы ПИП интенсивно изучается детскими эндокринологами за рубежом. Выделены две клинические формы: типичная (ПИП, преждевременное аксиллярное оволосение, acne vulgaris, специфический запах тела и др.) и атипичная (те же признаки в сочетании с вирилизацией клитора). Установлено, что этот синдром представлен группой гетерогенных состояний с различной этиопатогенстической природой [6, 10]. В 1990 г. предложена наиболее полная рабочая классификация [9], которая включает функциональные причины (преждевременное [6] и избыточное/успленпое адренархе — exaggerated adrenarche [7], синдром поликистозных яичников [5], аномалии рецепции, метаболизма и транспорта андрогенов) и органические (вирилизирующие опухоли надпочечников/ яичников, варианты врожденной гиперплазии коры надпочечников [4], гиперкортицизм, акромегалия, пролактинома). Нами недавно описан случай ПИП у девочки с соматотропин-пролак- тинсекретирующей опухолью гипофиза [3]. Считают, что своевременное гонадархе отличает функциональные формы ПИП от опухолевых [10]. Но в пока единственном и непродолжительном проспективном исследовании [5] у половины девочек с функциональным ПИП к 15 годам установлено появление СГА и МДФ. Сообщений, посвященных изучению более длительного катамнеза с оценкой детородного прогноза, мы не нашли. Отсутствуют также сведения о лицах с изолированным пубархе после 8 лет. Вместе с тем в нашем ретроспективном исследовании СГА—МДФ встречаемость СИП вдвое больше, чем ПИП, а их суммарная частота сос- _f тавила 41%, что в 10 раз превышает распространенность в популяции девочек допубертатного возраста (собственные данные). Многократная концентрация ИП в структуре гиперандрогени^г у взрослых, вероятно, неслучайна и носит закономерный характер.

Все это позволяет впервые сформулировать концепцию о патологическом характере ИП независимо от сроков его начала и признать изолированное пубархе предвестником, первым и самым ранним симптомом (еще в детстве) манифестации более тяжелых нозологических вариантов СГА, когда преждевременная и избыточная андрогенизация осложняется впоследствии ано- вуляторной дисфункцией яичников и инфер- тильностью. Одним из возможных факторов, определяющих чаще и скорее возникающее, а также тяжелее протекающее повреждение гонадос- тата при ИП, служит длительность патологического воздействия мужских половых гормонов на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему на доменархеальном этапе созревания. Продолжительная андрогенизация организма девочки, таким образом, обусловливает не только своеобразие ее физического и полового развития в подростковые годы, но и, что более проблематично, вызывает разнообразные репродуктивные нарушения в детородном возрасте.

Данная концепция является новым подходом в изучении проблемы гиперандрогении, открывает перспективы для ранней диагностики патологии еще у детей и делает реальной разработку ее первичной профилактики.

Выводы

1. У 41% женщин с гиперадроденией, осложненной репродуктивными нарушениями, в анамнезе установлено патологическое течение полового созревания в виде изолированного пубархе.
2. При ИП в связи с пролонгированной андрогенизацией до менархе повышен риск бонее раннего формирования хронической ановуняции, в связи с чем детородный прогноз неблагоприятный! Клиника гиоерандрогении от типа полового созревания не зависит.

• Хронологические сроки манифестации пубархе при ИП не имеют принципиального диагностического значения. Девочки с изолированным половым оволосением независимо от возраста подлежат обследованию у эндокринолога для установления причины гиперандрогении.