Определение уровней гормонов фетоплацентарного комплекса с целью прогноза жизнеспособности плода и новорожденного при инсулинзависимом сахарном диабете

Диспансерное наблюдение за больными сахарным диабетом (СД) и современные методы инсулинотерапии привели к некоторому улучшению компенсации данного заболевания в популяции, вследствие чего стало возможным вынашивание беременности у женщин с более тяжелыми формами СД. Однако частота осложнений СД и беременности остается высокой, они трудно поддаются коррекции и требуют индивидуального ведения беременной.

С первых дней гестации СД оказывает отрицательное влияние на плод и приводит к выраженным нарушениям его внутриутробного развития (диабетическая фетопатия, внутриутробная инфекция, пороки развития и др.), высокой постнатальной заболеваемости и смертности [1, 3, 8, 10]. Достижение нормогликемии в процессе беременности не исключает полностью развития данных осложнений [2, 6] в связи с изменениями структуры и функции плаценты.

Для предупреждения развития акушерских осложнений и осложнений СД необходимы прогноз и ранняя диагностика нарушения фетоплацен- тарного комплекса (ФПК), своевременное начало лечения.

В акушерской практике проводится поиск адекватных методов прогнозирования течения и исхода беременности. Эти попытки предпринимались и в отношении больных СД [4, 5, 9, 11]. Однако в большинстве случаев используются критерии прогноза, которые включают в себя либо анамнестические данные без учета характера течения данной беременности, либо результаты обследования беременной и плода, относящиеся к III триместру, что не позволяет скорригировать влияние на плод и улучшить исход беременности. Эффективность прогнозирования и лечебных мероприятий при этом оказывается невысокой.

Целью настоящего исследования явилась разработка индивидуальных прогностических критериев жизнеспособности плода и новорожденного у беременных с инсулинзависимым СД (ИЗСД) на основе изучения уровней гормонов ФПК.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 79 беременных, страдающих ИЗСД. С учетом цели исследования все пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю группу составила 41 женщина, беременность у них закончилась рождением живого и жизнеспособного ребенка; во 2-ю группу были включены 38 женщин, беременность у которых закончилась антенатальной, интранатальной гибелью плода или ранней неонатальной смертью новорожденных. Для оценки гормонального профиля ФПК были использованы гестационные нормативы уровней гормонов, разработанные в Московском областном НИИ акушерства и гинекологии [7].

При клиническом обследовании учитывали длительность СД, характер его течения, наличие осложнений СД и самой беременности. Состояние плода оценивали по результатам ультразвукового исследования и кардиомониторного наблюдения. При рождении ребенка проводили полное клиническое обследование (состояние сердечно-сосудистой системы, гликемии, гормональной адаптации).

Из лабораторных методов исследования с целью прогнозирования использовали определение суточных колебаний уровня глюкозы в крови, а также концентрации гормонов ФПК (плацентарного лактогена — ПЛ, прогестерона — ПГ, эстриола — ЭС, кортизола — КТ) и альфа-фетопротеи- на (АФГ1).

Содержание гормонов определяли с помощью стандартных радиоиммунологическнх наборов отечественного и зарубежного производства (Институт биоорганической химии АН, Беларусь; фирма «Amersham», Великобритания). При выполнении работы применяли автоматический компьютерный гамма-счетчик <1275-Minigamma> фирмы LKB (Швеция). Счетчик оснащен специализированными системами, осуществляющими построение калибровочной кривой и получение окончательных результатов. Всего исследовано 744 образца крови.

Сравнивая женщин с благоприятным и неблагоприятным для плода и новорожденного исходом беременности, мы выделяли признаки, сопутствующие неблагоприятному исходу. Комбинируя их, получали правила прогноза неблагоприятного исхода беременности. Под прогнозом понималось логическое правило, описывающее признаки, которые выявляют определенный вид патологии, характерный для беременных с перинатальными потерями. В прогноз вошли качественные клинические признаки и количественные лабораторные параметры. Мы формулировали прогноз в динамической форме, учитывая изменение параметров с увеличением срока беременности.

При выработке прогнозов для выявления признаков, сопутствующих ухудшению состояния плода, использовали непараметрические статистические критерии, а также программы по выявлению скрытых закономерностей, которые имели место в различные сроки беременности.

Результаты и их обсуждение

Среди всех обследованных длительность ИЗСД у 36 (45,6 %) женщин превышала 9 лет, его лабильное течение имело место у 33 (41,8 %) женщин. В 79 % наблюдений СД протекал в тяжелой форме. Диабетическая ретинопатия отмечена у 46 (58,2 %) беременных, диабетическая полинейропатия — у 30 (38 %), диабетическая нефропатия — у 15 (19 %); 11 (13,9 %) женщин были инвалидами по основному заболеванию.

Доза инсулина, на фоне введения которой наступила беременность, у 62 (78,5 %) женщин превышала 0,5 ЕД/кг, причем у 18 (23,3%) беременных инсулин вводился в дозе, превышающей 1 ЕД/кг. Данные о содержании в сыворотке крови беременных С-пептида и иммунореактивного инсулина свидетельствовали либо об отсутствии, либо о резком снижении функции инсулярного аппарата. В 5 (6,3%) наблюдениях ИЗСД был диагностирован только при данной беременности.

Анализ характера течения ИЗСД до беременности, его осложнений и особенностей акушерского анамнеза показал, что для 28 (35,4 %) женщин беременность была противопоказана.

Декомпенсация ИЗСД в процессе беременности имела место у 46 (58,2 %) женщин и наблюдалась с одинаковой частотой в обеих группах, однако у женщин 2-й группы эпизоды декомпенсации были более длительными и тяжелыми (выраженными). Уровень гликемии в течение 1 сут и на протяжении различных временных промежутков варьировал от 4,2 до 22,6 ммоль/л, однако удалось выявить эпизоды гипергликемии (минимальный уровень — 10 ммоль/л, максимальный — 14 ммоль/л), которые в 1-й группе имели место у 63 %, а во 2-й группе — у 97 % беременных. Аналогичная картина отмечена при исследовании гормонов ФПК.

При ИЗСД уровень ПЛ оказывается выше, чем у здоровых беременных (104—158 % от нормы). В группе женщин с перинатальной гибелью ребенка характерное значение (медиана) гормона оказывается ниже (126,5% от нормы), чем в группе с благоприятным исходом беременности (141%). Границей разделения этих групп служит уровень ПЛ 126 % от нормы, причем большие его значения в группе выживших новорожденных выявляются вдвое чаще. Данный уровень (126 %) делит 2-ю группу пополам. Поэтому, хотя различие между группами и достоверно (р<0,0005), этот уровень не может быть прогностическим критерием жизнеспособности плода и новорожденного.

Уровень ЭС в процессе гестации находится близко к нормативу (медианы 101 и 106 % от нормы), при этом достоверной границы разделения сравниваемых групп не существует.

Концентрация ПГ существенно ниже нормы (медианы 71 и 77 % от нормы) и различия между двумя группами недостоверны (р=0,07). Оптимальная граница разделения двух групп соответствует уровню Г1Г 63,5 % от нормы, причем у ²/з беременных 1-й группы его уровень лежит выше этой границы, а у беременных 2-й группы делит ее практически пополам.

Уровень КТ у беременных с ИЗСД был существенно выше, чем у здоровых беременных, и являлся наиболее удачным параметром, который в группе с перинатальными потерями (медиана 155% от нормы) достоверно (р<0,00001) отличался от показателя в группе с благоприятным исходом беременности (медиана 127 % от нормы). Во 2-й группе количество беременных, у которых уровень КТ превышал 118% от нормы (граница наилучшего разделения), было в 5 раз больше, чем женщин с меньшими его значениями. В то же время в 1-й группе большие значения наблюдались лишь в 1,5 раза чаще. Отметим однонаправленность преобладания больших значений КТ в обеих группах.

Уровень АФП также имеет достоверное (р< <0,0002) различие в сравниваемых группах (медиана в 1-й группе 123%, во 2-й 104%) при пороге разделения 81 % от нормы. В этом случае значения, превышающие данный порог, встречаются чаще в обеих группах: в 1-й группе в 5 раз, во 2-й — в 2 раза.

Односторонний характер всех выявленных признаков делает каждый из приведенных критериев бесполезным в прогнозировании исхода беременности для плода и новорожденного. Попытка использования комбинаций полученных нами признаков не позволяет составить достоверный прогноз.

В связи с этим был проведен индивидуальный анализ динамики уровней гормонов ФПК у каждой беременной; при этом выявлены эпизоды разнонаправленных изменений их концентраций длительностью от 2 до 4 нед. Анализ данных эпизодов позволил выявить прогностические критерии, достоверно разделяющие эти 2 группы. Эти эпизоды мы наблюдали в разные сроки беременности, но преимущественно во II триместре, в сочетании с эпизодами гипергликемий. Поэтому уровни гормонов ФПК в сочетании с уровнями гликемии были использованы при составлении прогнозов жизнеспособности плода и новорожденного у беременных с ИЗСД. В процессе работы над правилами прогнозирования произошла некоторая корректировка разделяющих значений гормональных уровней, которая повышала достоверность прогноза.

В результате сопоставления уровней гликемии и гормонов для беременных с антенатальной гибелью плода мы обнаружили два характерных варианта изменений гормонального профиля, сочетавшихся с эпизодами гипергликемии. Эти варианты послужили основанием для формулирования правила I.

Правило I. В 80 % наблюдений может прогнозироваться антенатальная гибель плода, если в процессе беременности отмечено одновременное повышение уровня КТ выше 120 % и снижение уровня АФП ниже 97 % от нормы и при этом:

• либо в течение последних 2 нед минимальный уровень гликемии превышал 10 ммоль/л, а максимальный — 14 мш^.л>/л; 2) либо независимо от гликемии уровень ПЛ снизился ниже 120 % от нормы.

С учетом данного правила был проанализирован характер течения беременности у 25 женщин; ' у 10 из них хотя бы 1 раз в сроки от 14 до 30 нед были выявлены изменения, аналогичные данным, у 8 беременных этой группы произошла антенатальная гибель плода, а у 2 беременность закончилась рождением жизнеспособного ребенка. У 15 беременных этих признаков не было, в результате у всех родились жизнеспособные . дети.

Диагностическая эффективность правила прогнозирования характеризовалась чувствительностью — 100%, специфичностью — 88%, положительной диагностической значимостью — 80 %, отрицательной диагностической значимостью — 100 % (р<0,01).

Аналогичный подход позволил прогнозировать жизнеспособность ребенка после рождения. В этом случае также были выделены два характерных варианта гормонального профиля ФПК.

Правило II. В 71 % наблюдений может прогнозироваться постнатальная гибель новорожденного, если на протяжении II или III триместра беременности в течение 2 сут максимальный уровень гликемии превысил 14 ммоль/л и это сочеталось: 1) либо со снижением в течение 2 последних недель концентрации ПЛ ниже 120 % и повышением уровня КТ выше 120 %;

• либо со снижением концентрации ПГ ниже б3 % от нормы при условии хотя бы двукратного их измерения.

Аналогичные изменения гормонального профиля ФПК на фоне повышенной гликемии мы зарегистрировали у 12 беременных, у 9 из них произошла ранняя постнатальная гибель новорожденного, в 3 случаях дети родились жизнеспособными. Из 16 беременных, 'которые не имели указанных признаков, постнатальная гибель новорожденного произошла у 2; в 14 наблюдениях дети родились жизнеспособными.

Диагностическую эффективность этого правила прогнозирования характеризовали: чувствительность — 83 %, специфичность — 76 %, положительная диагностическая значимость — 75 %, отрицательная диагностическая значимость — 86 % (р<0,001).

Таким образом, нами разработан новый подход к составлению прогноза, основанный на изучении и сопоставлении сразу нескольких параметров гомеостаза в различные временные отрезки в течение беременности. На основе мониторинга не только гликемии, но и уровней гормонов ФПК получены прогностические критерии жизнеспособности плода и новорожденного. Разработанные на их основе правила прогноза позволяют заблаговременно, до появления клинических признаков внутриутробного страдания плода, ' провести превентивные мероприятия, направленные на повышение состояния здоровья будущего ребенка.

Прогнозирование исхода беременности для плода и новорожденного заставляет пересмотреть тактику обследования беременных с ИЗСД. Мы считаем, что беременные с ИЗСД начиная с ранних сроков беременности, должны находиться под постоянным наблюдением в специализированном медицинском учреждении; в течение всего срока наблюдения за беременной необходим мониторинг гормонального профиля ФПК — не реже 1 раза в 2 нед. Составление прогноза следует проводить периодически в течение беременности, поскольку он может изменяться под влиянием лечения.