Обмен глюкозы и зачатие

Рождение полноценного жизнеспособного потомства находится в прямой зависимости от состояния материнского организма. Начиная с самых ранних периодов беременности многие факторы внешней и внутренней среды оказывают влияние на внутриутробное развитие плода. Успешное завершение беременности и рождение здорового потомства возможны при сбалансированности обмена веществ и удовлетворении всех потребностей материнского организма. В этом процессе большую роль играют углеводы, и в частности глюкоза, которая интенсивно используется внутриутробно развивающимся эмбрионом. Дефицит ее в организме матери может затормозить развитие и даже вызвать раннюю гибель потомства. Поэтому, учитывая важность глюкозы для развивающегося организма, в настоящем обзоре обсуждаются вопросы, связанные с ее обменом и регуляцией в процессе беременности.

Глюкоза является одним из основных энергетических субстратов. В свободном виде она всегда присутствует в крови и тканевых жидкостях организма. Концентрация ее в периферической крови относится к константным показателям, у здорового человека в состоянии относительного покоя ее величина составляет 4,5—5,5 ммоль/л, а общее количество глюкозы в организме составляет приблизительно 20 г [11]. В процессе эволюции сформировалась сложная система регуляции глюкозы в крови [4].

Глюкоза, поступающая в организм с пищей, может резервироваться в виде гликогена или использоваться для быстрого образования энергии, необходимой клеткам и тканям. Окисление глюкозы в тканях высших организмов сопровождается освобождением химической энергии, аккумулированной в форме АТФ. В процессе анаэробного распада глюкозы образуются 2—3 молекулы, а при аэробном, наиболее выгодном пути окисления, 38—39 молекул АТФ [2]. Использование глюкозы в организме зависит от скорости ее накопления в виде гликогена в мышцах и печени [8]. Гликоген печени по мере надобности быстро распадается с высвобождением глюкозы. Обмен углеводов может изменяться не более чем на 30 % при различных функциональных напряжениях организма человека и животных [6,               8].

Это касается и беременности, в процессе которой наступает глубокая перестройка метаболических процессов в организме. Изменения, возникающие в организме матери, начиная с самых ранних сроков беременности, отражаются и на внутриутробно развивающемся потомстве, ибо между ними устанавливается тесная взаимосвязь [12, 13].

С наступлением беременности в крови животных нарастает уровень ряда гормонов (прогестерона, эстрадиола), усиливается кровоснабжение репродуктивных органов и существенно перестраивается обмен веществ в сторону накопления в организме матери жира [40]. Одновременно активируется и обмен углеводов. Внутривенное введение беременным '’С-аланина, '⁴С-глицина или ^|4С-пирувата приводит к усиленному образованию ^нС-глюкозы в срезах печени [19]. О высокой интенсивности обмена глюкозы свидетельствуют и другие работы. Например, у крыс линии Rattus — Rattus во время беременности содержание гликогена в печени, скелетных мышцах и матке снижается, в то время как концентрация глюкозы в крови возрастает. Последняя используется для покрытия энергетических потребностей развивающихся эмбрионов [49]. Эксперименты, проведенные на беременных овцах, показали, что при нормогликемических состояниях скорость выработки глюкозы в 2 раза выше, чем у овец с гипогликемией. В матке крольчих утилизация глюкозы крови при беременности увеличивается [26].

У человека и животных в период беременности содержание глюкозы в крови и гликогена в печени существенно снижается [26, 27, 54]. В одном из последних обзоров [41], посвященном метаболизму глюкозы, указывается, что у разных видов животных в поздние сроки беременности происходит снижение уровня глюкозы в крови при одновременном увеличении в ней . концентрации инсулина, а в печени гликогена. Предполагается, что в период беременности глюкоза используется в первую очередь для удовлетворения энергетических потребностей плода, что же касается тканей матери, то в них происходит перестройка метаболизма в сторону использования в качестве источника энергии свободных жирных кислот [44].

Нами также проведено определение содержания глюкозы в крови крыс в разные периоды беременности в условиях относительного температурного комфорта и на фоне воздействия высокой окружающей температуры. Эксперименты показали, что, начиная с ранних сроков беременности, уровень глюкозы в крови снижается, но особенно резко после гипертермических воздействий на организм. В этих условиях скармливание глюкозы или ее внутривенное введение беременным животным улучшают углеводный обмен, повышают воспроизводительную функцию и жизнеспособность потомства [1, 9]. Эстрогены, введенные в ранние сроки беременности, стимулируют поступление глюкозы в полость матки и тем самым способствуют имплантации бластоцисты [45]. Вопрос об использовании глюкозы оплодотворенной яйцеклеткой в доимплантационном периоде остается спорным.

Имеются данные, что значительная часть глюкозы у эмбрионов свиньи до 8-й клеточной стадии развития обменивается по пентозофосфатному пути, а начиная с 8-й клеточной стадии до бластоцисты по гликолитическому пути [23]. В то же время на мышиных оплодотворенных яйцеклетках установлено, что глюкоза предпочтительно утилизируется в период имплантации и не используется до формирования бластоцисты. Однако на человеческих зародышах показано, что до стадии бластоцисты они используют глюкозу, другие эндогенные источники и возможно гликоген. Установлен факт влияния глюкозы на имплантацию у овец и крыс [1, 3].

В наших исследованиях также показано, что скармливание крысам в период имплантации глюкозы из расчета 1 г на 100 г массы сопровождается повышением рождаемости крыс на 20 % по сравнению с контрольными животными [10]. Аналогичную закономерность наблюдали и другие исследователи, вводившие в рацион беременных крыс нарастающие количества углеводов [37]. Положительное влияние избытка углеводов следует объяснить повышением их метаболизма в эндометрии матки, что создает благоприятные условия для имплантации бластоцисты, которая в свою очередь начинает активно утилизировать глюкозу [18].

Интересно отметить, что на адгезивной стадии имплантации обнаруживаются изменения в продукции D-галактозы и N-ацетилгалактозы. Введение в просвет одного рога беременной матки мыши в предымплантационный период X-D-N-ацетилгалактозиламинидазы, р-галактозидазы или а-галактозидазы или лактальбумина предотвращает этот процесс у одних мышей и задерживает эмбриональное развитие у других.                                                                                         •

Следовательно, нарушение метаболизма О-галактозы мешает процессу имплантации и тормозит активность децидуальных клеток [21]. Также показано, что нарушение метаболизма углеводов, и в частности глюкозы, приводит к бесплодию. Из этого следует, что глюкоза в материнском организме является важным энергетическим субстратом, не только поддерживающим репродуктивную функцию, но и обеспечивающим метаболические потребности внутриутробно развивающегося эмбриона [41]. Использованию глюкозы способствует и ее свободное прохождение через плаценту путем облегченной диффузии [16]. Причем по мере внутриутробного развития потребность плода в энергетических субстратах возрастает, поэтому у беременных животных повышаются объем распределения глюкозы, ее ассимиляция и скорость распределения между легко- и труднообмени- ваемой фракциями [17]. О существенном значении глюкозы, содержащейся в крови матери, для роста и развития плода свидетельствуют эксперименты с перевязкой одного рога крысиной матки в период беременности. При этом уровень сахара в крови у матери не изменяется, в то время как у плода он достоверно снижается, а рост и развитие плода в перевязанном роге тормозятся [49]. Кроме глюкозы, зародыш или плод используют лактат, пируват и другие крмпоненты гликолиза и цикла лимонной кислоты. Кстати, в эмбриональной ткани активность ферментов анаэробного распада углеводов превалирует над активностью ферментов аэробного окисления. Этот путь превращения углеводов остается весьма активным во многих тканях новорожденного и ребенка 1-го месяца жизни [2].

Исследования с меченой глюкозой показали, что значительная ее часть у плода окисляется в пентозофосфат - ном цикле. Глюкоза действует на специфический рецептор, активирующий аденилатциклазу, ведет к увеличению уровня аденозинмонофосфата, усиливает процессы трансформации энергии, аккумулированной в макроэргических связях. Образующаяся при этом энергия используется для нужд интенсивно растущего организма [15]. Начиная с 16-го дня внутриутробной жизни плод использует глюкозу и для синтеза гликогена [39]. Гепатоциты 18-дневных плодов способны интенсивно синтезировать гликоген, содержание которого при наличии следовых количеств инсулина повышается почти в 3 раза [42]. В этой связи представляется важным обсудить степень участия гормонов, в частности инсулина и глюкагона, в регуляции углеводного обмена в период беременности. Преобладающим числом исследований показано увеличение содержания инсулина в крови здоровых беременных женщин и животных [14, 27], что сопровождается снижением утилизации глюкозы инсулинчувствительными тканями матери, а ее использование развивающимся плодом постепенно увеличивается. Возникающий дисбаланс между утилизацией углеводов и их гормональной регуляцией у беременных животных характеризуется резкими колебаниями концентрации глюкозы в крови.

Уровень глюкозы в крови заметно нарастает сразу после еды и резко снижается у голодных животных. Нестабильность концентрации глюкозы в крови поддерживается плацентарным лактогеном и прогестероном, которые снижают чувствительность периферических тканей к инсулину и соответственно утилизацию в них углеводов [47, 51]. В адипоцитах беременных крыс снижаются поступление, превращение и окисление стимулируемой инсулином глюкозы [52]. В то же время инсулин и инсулиноподобные факторы роста повышают утилизацию глюкозы, образование лактата, СО? и накопление гликогена в тканях изолированной плаценты человека [49]. Считается, что гликогенсодержащие клетки выполняют защитную роль и дают возможность совместного существования клеток материнского и зародышевого происхождения внутри плаценты в течение беременности"]!)].

Помимо влияния на углеводный обмен, инсулин стимулирует образование инсулиноподобного ростового фактора 1 и оба гормона оказывают анаболическое действие на плод [30]. При этом циркулирующий в крови матери инсулин не проникает через плаценту, но от его секреции зависит содержание глюкозы в крови матери и поступление к плоду и, следовательно, состояние углеводного питания последнего, определяющего внутриутробное развитие [4, 16, 31, 48, 51]. В этом процессе ведущую роль также играют плацентарные гормоны — плацентарный лактоген и хорионический гонадотропин [2]. Плацентарный лактоген обладает широким спектром действия: соматотропным, лактогенным, лютеотроп- ным, а также потенцирует хорионический гонадотропин [35].

В то же время избыток инсулина может отрицательно влиять на развитие плода. Так, при введении инсулина крысам на 5—7-й день беременности двукратно в течение дня у 12-дневных эмбрионов, извлеченных методом кесарева сечения, обнаруживались пороки развития [20]. Повышение уровня инсулина в амниотической жидкости на ранних стадиях беременности может свидетельствовать о высокой степени риска аномалий развития плода [14].

В наших экспериментах введение крысам на 5—7-й день беременности возрастающих доз инсулина сопровождалось дозозависимым снижением числа родивших животных и количества особей в помете. Вскрытие 10 крыс с 10-дневной беременностью, которым на 5—7-й день после спаривания вводили инсулин из расчета 0,25 ЕД на 100 г массы, показало, что у 2 самок в матке развивалось по 4 эмбриона, а у всех остальных животных этот орган был увеличен и диффузно гиперемирован. В нем отсутствовали признаки имплантации. У 6 из 10 забитых контрольных беременных крыс в обоих рогах матки было обнаружено от 8 до 13 развивающихся эмбрионов, у 4 особей этот орган остался таким же, как у вергинных самок [10].

Следовательно, инсулин, введенный животным в ранние сроки беременности, вызывая гипогликемию, тормозит метаболические процессы в эндометрии матки, играет роль антагониста эстрадиола и прогестерона, которые в ранний внутриутробный период оказывают трофическое влияние на зародыш [4].

Позднее, после образования плаценты, инсулин свое влияние на плод, как отмечалось выше, опосредует через изменения содержания питательных веществ, главным образом глюкозы, в крови матери [33, 43]. Глюкагон, так же как инсулин, включается в регуляцию углеводного обмена. Его секреция активируется при понижении уровня глюкозы в крови. Этот гормон стимулирует фосфорилазу печени, способствует распаду гликогена в ней и выходу глюкозы в кровь. Сведения о его регулирующем влиянии в периоды беременности и внутриутробного развития плода немногочисленны. Установлено, что в развивающейся поджелудочной железе плода глюкагон появляется на 12,5-й день внутриутробного развития [40] и, видимо, играет определенную регуляторную роль уже пренатально. В то же время глюкагон матери не проникает в плод, о чем свидетельствуют опыты на беременных овцах [46]. К концу беременности в крови женщин повышается уровень глюкагона на фоне низких концентраций инсулина и гормона роста [29]. При длительном введении глюкозы самкам крыс в последние дни беременности содержание глюкагона в крови у них снижается при некотором нарастании уровня инсулина |38|. Введение глюкагона извне поздним зародышам вызывает увеличение глюкозо-6-фосфатазной активности и снижение гликогена в печени [25]. Кроме того, показано, что глюкагон, вводимый зародышам крысы, активирует у них ключевой фермент глюконеогенеза — фосфоенолпируваткарбоксикиназу, а также превращение в глюкозу лактата и некоторых аминокислот [28, 34]. В поздний зародышевый период повышается отношение инсулин/глюкагон, которое находится в соответствии с гликемическим гомеостазом плода, поддерживаемым за счет поступления глюкозы из материнского организма [54].

Исследования на млекопитающих животных показали, что одной из функций глюкагона в пренатальном периоде развития является индукция синтеза ферментов печени, в том числе глюкозо-6-фосфатазы, которые участвуют в регуляции обмена глюкозы в период беременности |4].

Таким образом, изложенные выше факты свидетельствуют о серьезных изменениях углеводного обмена, возникающих у животных в период беременности. В самом начале этого периода глюкоза стимулирует процесс имплантации. По мере увеличения сроков беременности в материнском организме усиливается синтез углеводов, но их окисление тканями снижается. Уровень глюкозы в крови беременных животных становится нестабильным и колеблется в широком диапазоне в ответ на различные воздействия. Введенные в полость беременной матки препараты, блокирующие обмен углеводов, а также нарушение кровоснабжения одного из рогов этого органа предотвращают процесс имплантации или развитие эмбрионов. Повышение концентрации глюкозы в крови беременных самок способствует увеличению числа особей в помете и улучшению их жизнеспособности.

Согласно данным литературы, после оплодотворения в местах предполагаемой имплантации зародыша повышается потребление кислорода, поэтому вероятней всего глюкоза, сукцинат, пируват, лактат, ацетат повышают в эндометрии матки энергетические проценты и тем самым увеличивают число мест имплантаций и последующее развитие эмбриона [32, 36, 40, 53].

Этот процесс является довольно сложным и до конца не исследованным. Регуляция обмена глюкозы в материн ском организме и стимуляция ростовых процессов плода осуществляются инсулином, инсулиноподобным ростовым фактором I и другими ростовыми факторами. Инсулиноподобный ростовый фактор I стимулирует утилизацию глюкозы, образование лактата, СОг и накопление гликогена в ткани изолированной плаценты человека [22, 54]. В то же время большие дозы инсулина, введенные в ранние сроки беременности, блокируют имплантацию, а позже нарушают процесс внутриутробного развития. Глюкагон также участвует в обмене углеводов у беременной матери и плода. В плане дальнейшего изучения физиологических механизмов обмена углеводов перспективными могут быть исследования, направленные на изучение следующих вопросов:

а) молекулярные механизмы действия глюкозы на плод и децидуальную оболочку матки в ранние сроки беременности;

б)    механизмы отрицательного действия инсулина в период эмбриогенеза на развивающийся эмбрион;

в) участие глюкагона в регуляции обмена глюкозы в процессе беременности;

г) механизмы взаимоотношения инсулина с основными гормонами беременности (прогестероном и эстрогенами).