Изолипан (дексфенфлюрамин) и его место в лечении ожирения

Ожирение является самым распространенным заболеванием населения экономически развитых стран. 16—25% жителей этих стран имеют массу тела, более чем на 15% превышающую норму [4]. Очевиден рост заболеваемости ожирением за последние 20 лет [52]. Хорошо известна связь ожирения с такими грозными заболеваниями, как гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет II типа [3, 12].

В то же время современное состояние проблемы терапии ожирения далеко от совершенства. Большинство больных, понимая необходимость лечения, тем не менее не могут к нему приступить из-за страха перед необходимостью длительное время соблюдать полуголодную диету. И хотя препараты, способные уменьшить чувство голода, относящиеся к группе производных амфетамина (амфепрамон, фепранон, дезопимон и др.), известны уже на протяжении более чем 40 лет [51], применение их ограничено из-за частых побочных эффектов (возбуждение, бессонница, сердцебиение, повышение артериального давления, развитие лекарственной зависимости) и большого количества противопоказаний (гипертензия, нарушение толерантности к углеводам, ишемическая болезнь сердца и ДР.) [51, 59].

В связи с этим большой интерес вызвало появление в клинике анорексигенных препаратов центрального серотонинергического действия — фенофлюрамина и позднее изолипана — ИЛ (дексфенфлюрамин), которые не дают столь выраженных побочных эффектов и имеют сравнительно мало противопоказаний. ИЛ представляет собой правовращающий изомер фенфлюрамина и определяет анорексигенный эффект последнего [21, 50, 51].

Механизм действия ИЛ

Анорексигенный эффект ИЛ связан с его влиянием на трансмиссию серотонина в мозговых структурах, отвечающих за пищевое поведение [30, 45, 46]. Важная роль этого нейротрансмиттера в потреблении пищи и в выборе питательных веществ подтверждена целыми рядом исследований [46]. Показано, в частности, что повышение концентрации серотонина в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса сопровождается ощущением сытости и прекращением еды [19, 29]. Являясь агонистом серотонина, ИЛ способствует его освобождению в синаптической щели и ингибирует его обратный захват [37].

Анорексигенное действие ИЛ проявляется в уменьшении суточного потребления энергии, по данным разных авторов, на 13—35% как у добровольцев с нормальной массой тела [20], так и у больных с ожирением [25]. Уменьшение потребления пищи наблюдается во время как основных приемов пищи, так и (даже в большей степени) дополнительных ("перекусов") [62]. Уменьшается и общее количество дополнительных приемов пищи. Другими словами, на фоне приема ИЛ пациенты едят реже, потребляют меньше пищи и быстрее насыщаются.

Имеются убедительные данные, что ИЛ по-разному действует на потребление различных продуктов, т. е. обладает свойствами диетического селектора. Показано, что ИЛ в большей степени уменьшает потребление легкоусвояемых углеводов и жиров, существенно не снижая при этом потребления белков и низкокалорийных продуктов (фруктов и овощей) [21, 27, 33, 49, 61, 63]. Эффект ИЛ как диетического селектора имеет существенное клиническое значение, так как ожирение чаще всего связано именно с избыточным потреблением жиров и легкоусвояемых углеводов. Вместе с тем можно предположить, что эффективность лечения ИЛ будет в определенной степени зависеть от образа питания пациента.

ИЛ дает еще ряд эффектов, существенных для лечения ожирения. Так, ИЛ повышает основной обмен [40, 47], пост- прандиальный термогенез [31, 47] и расход энергии, связанный с физической деятельностью [14]. По мнению D. Campbell [10], этот феномен связан со стимулирующим действием ИЛ на бурую жировую ткань. Вместе с тем имеются данные, что эффект усиления расхода энергии наблюдается только при непродолжительном приеме ИЛ и исчезает при длительном применении препарата [6, 34].

Как было показано в ряде работ, ИЛ в терапевтических дозах снижает секрецию соляной кислоты и замедляет время опорожнения желудка [11, 26].

ИЛ стимулирует захват глюкозы мышцами, тормозит глюконеогенез в печени, повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, не вызывая при этом изменений в секреции инсулина и С-пептида [41, 54]. Влияние ИЛ на жировой обмен заключается в уменьшении синтеза триглицеридов в печени, торможении их абсорбции из желудочно-кишечного тракта, снижении уровня свободных жирных кислот в крови [10]. На фоне длительного применения ИЛ наблюдается уменьшение содержания атерогенных фракций липидов в крови [44].

ИЛ оказывает только серотонинергическое действие в отличие от фенфлюрамина, который за счет левовращающего изомера дает и дофаминергический эффект [18]. В связи с тем что под влиянием серотонина находится синтез ряда гипо- * таламических рилизинг-факторов и далее через систему гипофизарных тропных гормонов — ряда периферических гормонов, определенное значение имеет вопрос: влияет ли ИЛ на синтез и содержание в крови этих гормонов. Действительно, как было отмечено в ряде исследований, в первые дни приема препарата может наблюдаться повышение уровня адренокортикотропного гормона, кортизола и пролактина [39, 58]. Однако при длительном (более 3 нед) назначении содержание этих гормонов нормализуется [39]. При применении ИЛ не обнаружено изменений в содержании тиреотропного и гонадотропных гормонов [58]. Уровень соматотропного гормона не меняется или повышается до нормальных значений, если исходно его уровень был снижен [58].

Фармакокинетика и побочные эффекты ИЛ

При приеме внутрь ИЛ быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пик его концентрации в крови достигается через 3—4 ч, время полувыведения < составляет 18—24 ч [9, 35]. Препарат быстро проникает в центральную нервную систему [17]. При длительном применении ИЛ на 4—8-й день приема устанавливается его постоянная концентрация в крови [9]. Метаболизм ИЛ происходит в печени с образованием активного метаболита дексфенфлюра- мина [17]. Выводится ИЛ почками [43].

Лечение ИЛ в большинстве случаев хорошо переносится пациентами. По данным В. Guy-Grand и соавт. [23], при применении ИЛ в терапевтических дозах (по 15 мг 2 раза в день) достоверно чаще, чем в плацебо-контроле, наблюдаются такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость (28 и 20% соответственно), диарея (15 и 9%), сухость во рту (12 и 4%), полиурия (7 и 3%), сонливость (5 и 2%). Побочные эффекты чаще всего проходят в 1-й месяц лечения и не требуют отмены препарата [23, 56].

По данным В. Guy-Grand [24], переносимость ИЛ лучше, чем сопоставимых доз фенфлюрамина. Не наблюдается, в частности, таких характерных для фенфлюрамина побочных эффектов, как чувство дискомфорта в брюшной полости, тошнота, состояние тревоги или депрессии, значительно реже отмечается сонливость.

Спектр побочных эффектов, наблюдающихся на фоне применения стандартных доз ИЛ (по 15 мг 2 раза в день), существенно отличается от наблюдающихся при применении амфетаминоподобных аноректиков. Не отмечается сердцебиения, возбуждения, бессонницы, не развивается болезненное пристрастие к препарату [51]. ИЛ не меняет поведения больных [50].

Известно, что частота побочных эффектов ИЛ существенно уменьшается, если дозу препарата увеличивать постепенно, например в течение 1-й недели лечения назначать препарат по 15 мг 1 раз в день [24].

Применение ИЛ в клинике

Клинические испытания эффективности ИЛ, проведенные с применением двойного слепого контроля, показали, что применение ИЛ в суточной дозе 30 мг (по 15 мг утром и вечером) на фоне гипокалорийной диеты в течение 3 мес приводит к снижению массы тела на 5—9 кг, тогда как в контроле (под действием одной диеты) снижение массы не превышает •          2—4 кг [13, 22, 23]. Достоверное, хотя и несколько меньшее

снижение массы тела наблюдается и при применении ИЛ без каких-либо диетических ограничений [28]. Лечение ИЛ оказалось эффективным у больных с ожирением, резистентным к иным видам терапии (диета, психотерапия, фармакотерапия) [16].

ИЛ эффективен и в плане поддержания массы тела после курса диетотерапии. Так, в работе [16] отмечено даже некоторое снижение массы тела на фоне 6-месячного применения ИЛ после 2-месячного курса диеты (450 ккал в день), тогда как в контрольной группе отмечалось увеличение массы тела.

В работе [23] обобщен опыт 12-месячного курса применения ИЛ у 500 больных с ожирением на фоне гипокалорийной диеты. Показано, что снижение массы тела наблюдается только в первые 6 мес терапии и достигает в среднем 11% от исходной, что достоверно выше, чем в контроле, где снижение массы тела составляло только 8%. В оставшиеся 6 мес в группе ИЛ отмечалось поддержание массы тела, тогда как в контрольной группе — некоторое ее увеличение.

Видимо, и 12 мес — не предел продолжительности курса ИЛ, что также выгодно отличает его от амфетаминоподобных аноректиков, применение которых ограничено сроком максимум 3 мес [51].

Ряд исследований был посвящен анализу применения ИЛ 3 при ожирении, осложненном гипертензией, дислипидемией и (или) инсулиннезависимым сахарным диабетом. Известно, что данные осложнения встречаются при ожирении с частотой, достигающей 60% [12]. Выявлено в целом благоприятное действие ИЛ на течение этих осложнений. Так, применение ИЛ в сочетании с гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом на фоне ожирения не только приводило к более значительному снижению массы тела, но и улучшало контроль диабета [5, 55, 60]. В работе [48] показано, что повышение чувствительности тканей к инсулину и улучшение контроля уровня гликемии наблюдается уже после 1 нед лечения ИЛ и не зависит от снижения массы тела. Аналогичный эффект наблюдался и при лечении фенфлюрамином [41].

В работе [7] показано, что у больных с ожирением и дислипидемией фенфлюрамин на фоне диеты вызывает более значительное снижение атерогенных фракций липидов, чем применение одной диеты. Этот эффект не зависел от степени снижения массы тела. В недавнем исследовании J. Bremer и соавт. [5] было показано, что при лечении ИЛ отмечается уменьшение содержания в крови общего холестерина, холесте- > рина, связанного с липопротеидами низкой и очень низкой плотности, триглицеридов и фибриногена и, наоборот, повышение уровня холестерина, связанного с липопротеидами высокой плотности. Наблюдалось также снижение систолического артериального давления, тогда как в группе плацебо-кон- троля исследуемые показатели не изменялись. Улучшение показателей липидограммы и снижение уровня артериального давления на фоне курса лечения ИЛ отмечено и в ряде других работ [2, 32, 38, 42], однако из приведенных в них данных нельзя понять, вызваны ли наблюдаемые эффекты именно применением ИЛ или они связаны со снижением массы тела.

Известно, что риск ИБС и других осложнений ожирения значительно выше при абдоминальном распределении жира, чем при глютеофеморальном [3]. В связи с этим был проведен ряд исследований по сравнительной оценке эффективности ИЛ при ожирении с различным распределением жира. Полученные при этом результаты оказались неоднозначными. Так, по данным одних авторов [57, 58], эффект ИЛ выше при абдоминальном ожирении, по данным других [5], распределение жира существенно не влияет на эффективность препарата.

Ряд исследований посвящен действию ИЛ у больных с нарушениями пищевого поведения — с гиперфагической реак- . цией на стресс (ГФРС), с так называемой углеводной жаждой, с гиперфагией, связанной с предменструальным синдромом, или с отказом от курения. Известно, что данные нарушения довольно часто встречаются у больных с ожирением и создают существенные проблемы при его лечении. Так, ГФРС встречается не менее чем у 50% больных [1]. Показано, что анорексигенный эффект ИЛ распространяется и на перечисленные выше нарушения пищевого поведения. Так, по данным A. Brzezinski и соавт. [8], у женщин с ожирением, страдающих предменструальным синдромом с депрессией, в лютеиновую фазу цикла отмечается существенное увеличение аппетита и потребления энергии в основном за счет жиров и легкоусвояемых углеводов. Применение ИЛ в суточной дозе 30 мг (по 15 мг утром и вечером) полностью снимает данные нарушения, а также уменьшает проявления депрессии, повышает настроение и работоспособность больных. Близкие результаты получены и у пациентов, избыточная масса тела которых связана с отказом от курения. С применением ИЛ прекращалось нарастание массы тела, наблюдалось ее снижение, восстанавливалось настроение больных [53].

В работе J. Wurtman и соавт. [63] продемонстрирована эффективность ИЛ у пациентов с ГФРС и углеводной жаждой, для которых характерно в условиях стресса избыточное потребление легкоусвояемых углеводов.

Таким образом, к настоящему времени основные клинические аспекты применения ИЛ исследованы достаточно полно. Однако, на наш взгляд, ряд моментов требует более глубокого изучения.

Далек от окончательного решения вопрос, можно ли применять ИЛ у детей? Имеются единичные данные о применении, правда успешном, фенфлюрамина у детей и подростков 11 — 17 лет, страдающих ожирением [36].

Практически все клинические исследования ИЛ выполнены с дозой препарата по 15 мг утром и вечером. Можно ли применять препарат в других дозах и режимах? Например, известно, что многие больные ожирением не могут справиться с голодом в какое-то определенно время (например, вечером) и хорошо переносят ограничения питания в течение остального времени суток. Не будет ли более оправданным в этих случаях применение ИЛ 1 раз в день так, чтобы пик его действия приходился на время максимального чувства голода? Многие схемы диетотерапии включают в себя разгрузочные дни с частотой 1—2 раза в неделю. Если пациент хорошо соблюдает диету и затрудняется с соблюдением только разгрузочных дней, почему бы не применять ИЛ именно в эти дни? Это позволит существенно снизить дозу препарата и, следовательно, уменьшить вероятность побочных эффектов.

Практически не исследован вопрос сочетанного применения ИЛ и других методов лечения ожирения — психотерапии и физических нагрузок, а также сочетания ИЛ с гипотензивными, липотропными и сахарпонижающими препаратами, необходимость в назначении которых довольно часто возникает у больных ожирением.

Далек от окончательного решения и вопрос о возможной роли ИЛ в поддержании достигнутого эффекта, а также вопрос о необходимых для этого дозах и режимах применения препарата.

Нам представляется, что дальнейшие исследования ИЛ в намеченных направлениях расширят возможности клинического применения данного препарата.