Синдром Шерешевского-Тернера: спонтанный рост и динамика антропометрических показателей на фоне заместительной терапии эстрогенами

Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) является относительно частой патологией (1 случай на 2500 живорожденных девочек), сопровождающейся постнатальной задержкой роста. Особенности роста у детей с СШТ широко изучаются за рубежом, однако в России подобные исследования до настоящего времени не проводились. По данным зарубежных авторов, задержка роста у детей с СШТ имеет различную выраженность в зависимости от хронологического возраста (ХВ), вида кариотипа и наличия или отсутствия самостоятельного функционирования яичников [5, 9, 14]. В настоящее время известно, что в зависимости от доз эстрогены оказывают противоположное влияние на процесс роста скелета (стимулирующее — в низких дозах и тормозящее — в высоких) [12]. Перспектива регуляции темпов роста скелета при назначении разных доз эстрогенов приводит к различным, часто противоположным взглядам в отношении режима заместительной терапии гипогонадизма у детей с СШТ.

Целью настоящей работы было изучение спонтанного роста детей с СШТ в российской группе в зависимости от ХВ, кариотипа и наличия заместительной терапии эстрогенами.

Материалы и методы

Работа основана на результатах обследования группы детей с СШТ (л = 61) в возрасте от 5 до 17 лет. Диагноз СШТ ставили при исследовании кариотипа в периферических лимфоцитах. Рост стоя измеряли с помощью стадиометра фирмы "Но1- stain Ltd, Crymych, Dyfed" с точностью до 0,5 см. Полученные данные трансформировали в показатели SDS с использованием нормативов роста для здоровых девочек [И] и для детей с СШТ [6] по формуле

SDS = (х - x')/SD,

где х — результаты измерения у данного больного; х' — средний нормативный показатель для данного ХВ; SD — стандартное отклонение для данного ХВ. Аналогичным образом рас-

Табл и ца 1

Варианты кариотипа у девочек с СШТ

считывали показатели SDS массы и длины тела при рождении по отношению к нормам у здоровых девочек. Для оценки массы тела использовали SDS индекса массы тела (ИМТ), рассчитываемый по формуле: SDS ИМТ = (х — ^)/SD, где х — lg (масса тела/длина тела²) у данного больного; х' — средний нормативный показатель lg (масса тела/длина тела²) для девочек данного ХВ; SD — стандартное отклонение lg (масса тела/длина тела²) для девочек данного ХВ [10]. Ожидаемый рост для девочек вычисляли как среднюю сумму показателей роста матери и отца (в см) минус постоянная величина, равная 6,5. Прогнозируемый конечный рост (ПКР) определяли по формуле A. Lyon и соавт. [6], подразумевающей, что показатель SDS конечного роста при СШТ соответствует показателю SDS спонтанного роста в раннем препубертатном периоде

ПРК = (1,13 • Х_{ + 0,21) • 7,16 + 146,9,

где X) = SDS роста, определяемый с помощью стандартов роста для СШТ; 146,9 ± 7,16 — средний показатель +SD конечного роста для детей с СШТ в европейской популяции [8]. Достоверность этого метода составляет ±5,8 см.

Заместительную терапию эстрогенами назначали при отсутствии признаков спонтанного пубертата и костном возрасте (КВ), превышающем 11 лет. Для заместительной терапии во всех случаях применяли дигидростильбэстрол (синэстрол; Минмедбиопром Российской Федерации), препарат из группы искусственных эстрогенов, давно известный в отечественной практике и рекомендуемый для заместительной терапии у девочек с СШТ [3]. Препарат применяли в стандартной дозе 1 мг/сут, длительность наблюдения на фоне терапии составила в среднем 0,96 ± 0,15 года. По биологической активности 1 мг дигидростильбэстрола соответствует 10 мкг ЕЕ2 [1]. Таким образом, в пересчете на ЕЕ2 средняя доза синэстрола, используемая в настоящей работе, составляла 0,3 мкг/кг в сут ЕЕ2. Во всех случаях мы отметили хорошую чувствительность к препарату, проявляющуюся развитием вторичных половых признаков на фоне терапии. Влияние заместительной терапии эстрогенами на рост и созревание скелета оценивали по данным SDS роста, рассчитанного для КВ до лечения и на фоне терапии. Половое созревание оценивали по классификации J. Tanner [11].

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью параметрических и непараметрических методов статистического анализа — парного критерия Стьюдента, парного критерия Вилкоксона, критерия Манна—Уитни, корреляционного анализа (метод Спирмена) на IBM-совместимом компьютере с использованием программы Systat for Windows 5,0. Результаты представлены как среднее ± стандартная ошибка метода (SEM).

Результаты и их обсуждение

Средний возраст обследованных составил 11,87 ± 0,35 года. Варианты кариотипов у обследованных девочек с СШТ приведены в табл. 1.

Таким образом, в российской популяции детей с СШТ кариотип 45, X определяли у 69% детей; различные варианты мозаичного кариотипа, связанные с Х-хромосомой (45, X/46, XX; 45, X/ 46, Х(г)х) — у 16%; различные варианты структурных нарушений Х-хромосомы — изохромосома X (46, Xi(q)), делеции X хромосомы — у 10%; мозаичные варианты кариотипа, связанные с Y-xpo- мосомой (45, X/46, XY) — у 5%. Распределение частоты различных видов кариотипа (наиболее часто встречающийся 45, X; затем мозаицизм,

Таблица 2

Показатели роста родителей и ожидаемого роста у девочек с СШТ

Примечание. Здесь и в табл. 3—5 в скобках — пределы колебаний.

связанный с Х-хромосомой, и на 3-м месте варианты с изохромосомой X) не отличалось от данных других исследований [9]. Незначительное увеличение частоты кариотипа 45, X (69%), определяемое в настоящей работе, по сравнению с данными зарубежных авторов, применявших метод хромосомного "зондирования" и показавших, что частота кариотипа 45, X не должна превышать 50—60% [8], связано с использованием стандартного метода определения кариотипа (G-окраши- вание), не позволяющего в большинстве случаев определить структурные нарушения Х-хромо- сомы.

Анализ роста и физического развития основывается на изучении наследственных факторов, определяющих возможности роста; влияния кариотипа на показатели роста и физического развития в пре- и постнатальном периодах; особенностей роста и развития во внутриутробном периоде; особенностей роста и развития в постнатальном периоде.

Показатели ожидаемого роста детей и роста родителей (табл. 2) соответствовали нормативам для здоровых людей в российской популяции [2]. Полученные данные доказывают отсутствие отягощенной наследственности по низкорослости в группе обследованных лиц.

Наличие СШТ препятствовало полной реализации ростовых возможностей, и показатель ПКР составил 145,9 ± 7,37 см. Эти данные не отличались от показателей конечного роста, полученных по данным исследования европейской популяции (146,9 ± 7,16 см). Отсутствие достоверных отличий спонтанного роста в обследованной группе от аналогичных показателей в более масштабных зарубежных исследованиях позволяет рекомендовать использование европейских стандартов [6, 8] для оценки роста и эффективности ростстимулирующей терапии у детей с СШТ в российской популяции. Абсолютные и относительные (представленные в виде SDS) показатели физического развития при рождении представлены в табл. 3.

Показатели длины и массы тела при рождении в случае доношенной беременности представлены в виде графика (рис. 1, а и б).

У всех доношенных девочек с СШТ выявлено умеренное снижение длины и массы тела при рождении независимо от вариантов кариотипа (—0,95 ±0,11 SDS). Длина тела (49,32 ± 0,28 и 48,61 ± 0,56 см; р = 0,48) и масса тела (2,96 ± 0,06 и 2,63 ±0,13 кг; р = 0,07) при рождении в случае чистой Х-моносомии достоверно не отличались

Таблица 3

Длина и масса тела при рождении в группе девочек с СШТ

¹ Число больных различается в связи с отсутствием данных. Показатели SDS длины и массы тела указаны в случае доношенной беременности.

от аналогичных показателей при мозаичном кариотипе. Таким образом, снижение роста у детей с СШТ начинает развиваться во внутриутробном периоде независимо от варианта кариотипа. Мы не получили достоверной корреляции между показателями длины и массы тела при рождении и ростом матери (г = 0,09 и г = 0,25 соответственно). Длина тела при рождении также не коррелировала с ростом отца (г = —0,33). Отсутствие корреляции между ростом родителей и длиной тела при рождении показывает, что влияние материнских и отцовских факторов на рост при СШТ отличается от такового в нормальной популяции, что может быть обусловлено отсутствием парной Х-хромосомы. Положительная корреляция между ростом матери и показателями длины тела и массы ребенка при рождении, характерная для здоровых детей [13] и больных с идиопатической недостаточностью гормона роста [4], не подтверждена для СШТ. Таким образом, можно предположить, что внутриутробная задержка роста, наблюдаемая у детей с СШТ, может быть обусловлена не только генетической патологией плода, но и нарушениями различных материнских (в том чис-

Рис. 1. Показатели длины тела (а) и массы тела (6) при рождении в случае доношенной беременности у девочек с СШТ.

По осям ординат: а — длина тела (в см), б — масса тела (в кг); по осям абсцисс — гестационный возраст (в нед).

Здесь и на рис. 2: треугольник — мозаичный кариотип; прямоугольник — кариотип 45, X.

130

Рис. 2. Спонтанный рост у девочек с СШТ в зависимости от вариантов кариотипа.

По оси ординат — рост (в см); по оси абсцисс — возраст (в годах).

ле плацентарных) факторов (из наиболее известных следует отметить генетическую неполноценность плаценты [5]).

Влияние кариотипа на постнатальный рост при СШТ представлено на рис. 2. Данные приведены в сравнении с нормами роста для здоровых девочек, девочек с СШТ, а также в зависимости от вариантов кариотипа (45, X или мозаицизм). Различные варианты кариотипа (45, X или мозаицизм) не оказывали существенного влияния на показатели спонтанного роста у детей с СШТ (/? = 0,8). Аналогичное мнение высказывают многие авторы [7, 9]. С другой стороны, существуют сообщения, подтверждающие более высокий конечный рост у детей с СШТ при делениях короткого или длинного плеча Х-хромосомы (46, XXqi; 46, ХХр- и особенно при кариотипе 46,XXq-) [14]. Подобные виды кариотипа в обследованной группе встречались у 6 девочек с СШТ. В 3 случаях (кариотип 45, X/46, Xiq (п = 2) и 46, XXdel (x)q2.21 (п = 1) мы выявили самые высокие в группе показатели ПКР (160,9—163,5 см); в остальных случаях (л = 3) наличие изохромосомы (Xqi) сопровождалось развитием спонтанного пубертата и более низкими значениями ПКР (133,4—152,7 см). В связи с малочисленностью группы и отсутствием данных о конечном достигнутом росте мы не проводили более детального анализа этих интересных фактов.

Физикальный осмотр обследованных общей группы (п = 61) выявил достоверное (г= —0,647; р < 0,01) снижение роста по отношению к ХВ

Рис. 3. Особенности роста (SDS роста) у детей с СШТ в зависимости от ХВ.

а— общая группа (л = 61); б — подгруппы с ХВ < 9 лет и ХВ > 9 лет. По осям ординат — SDS роста; по осям абсцисс — ХВ (в годах).

Таблица 4

Рост и физическое развитие у девочек с СШТ

¹ Число больных различается в связи с отсутствием данных. ²Рассчитан с помощью нормативов для здоровых девочек [И]-

³Рассчитан с использованием нормативов роста для девочек с СШТ [8].

(рис. 3, а). Исследование методом "поперечного среза" показало, что снижение роста у детей с СШТ начинает быстро прогрессировать после 9-летнего возраста (г = —0,449; р < 0,01; рис. 3, б). Основные клинические данные, характеризующие рост и физическое развитие у девочек с СШТ, представлены в табл. 4.

Дальнейшее изучение особенностей роста в группе девочек с СШТ показало прогрессирующее снижение роста по отношению к ХВ. У девочек с СШТ младше 9 лет задержка роста составляла —2,46 ± 0,19 SDS. Снижение роста становилось наиболее выраженным в пубертатном периоде (—3,36 ± 0,20 SDS). Аналогичная динамика роста получена в зарубежных исследованиях при динамических ("продольных") и статичных (метод "поперечного среза" исследованиях [6, 8, 9]. Определенное ограничение во времени и вследствие этого использование статичного метода не позволило нам подтвердить или опровергнуть наличие незначительного ускорения роста, выявляемого другими исследователями у детей с СШТ в возрасте 9—12 лет [8]. Совпадение этого периода с феноменом адренархе и пубертатным скачком роста, наблюдаемым у здоровых девочек, не исключает определенного влияния эндогенных половых стероидов (надпочечникового и, возможно, яичникового происхождения) на темпы спонтанного роста у детей с СШТ.

Заместительная терапия дигидростильбэстролом вызывала достоверное увеличение SDS роста, определяемого по нормативам для СШТ, сопровождавшееся некоторым снижением SDS роста для КВ. Основные показатели, характеризующие рост и созревание скелета при заместительной терапии дигидростильбэстролом, приведены в табл. 5.

Полученные данные показывают, что темпы созревания скелета при подобном режиме заместительной терапии эстрогенами опережают темпы роста. Это настораживает, так как может привести к снижению конечного роста. Назначение низких доз эстрогенов для коррекции роста у детей с СШТ привлекает своей патогенетической направленностью, доказанным стимулирующим рост влиянием эстрогенов и меньшей стоимостью терапии по сравнению с лечением гормоном роста. Снижение SDS роста для КВ под действием дигидростильбэстрола позволяет рекомендовать назначение эстрогенов при СШТ только с целью заместительной терапии гипогонадизма, начиная с низких доз (соответствующих дозе ЕЕ2 0,1 мкг/кг массы тела в сут). Таким образом, результаты настоящей работы позволяют рекомендовать 2 основных направления терапевтической тактики при назначении заместительной терапии эстрогенами у девочек с СШТ. 1-е — назначение заместительной терапии эстрогенами в более поздние сроки в пределах физиологичных норм. В этом случае назначение эстрогенов предпочтительнее сочетать с предварительным лечением гормоном роста, вызывающим нормализацию темпов физического развития у девочек с СШТ в периоде детства и дающим возможность начать заместительную терапию эстрогенами в более старшем возрасте. 2-е направление заключается в более осторожном отношении к заместительной терапии эстрогенами и использовании малых доз эстрогенов для заместительной терапии у девочек с СШТ при наличии открытых зон роста. В данном случае назначение малых доз эстрогенов позволит снизить негативное влияние на прогноз конечного роста у детей с СШТ. При подборе индивидуальной дозы заместительной терапии эстрогенами у девочек с СШТ необходимо, чтобы темпы созревания скелета не опережали темпы роста, в связи с чем следует проводить динамическое определение SDS роста для ХВ вместо с SDS роста для КВ.

Таблица 5

Влияние терапии дигидростильбэстролом на показатели роста и созревания скелета у детей с СШТ (среднее ± SEM)

’Достоверность различий определяли с помощью парного /-критерия Стьюдента. ²Число больных различается в связи с отсутствием данных.

³Рассчитан с помощью нормативов для здоровых девочек [11].

⁴ Рассчитан с использованием нормативов роста для девочек с СШТ [6].

Выводы

1. В российской популяции детей с СШТ кариотип 45, X выявляется у 69% детей; различные варианты мозаичного кариотипа, связанные с X- хромосомой (45, X/46, XX; 45, Х/46, Х(г)х — у 16%; различные варианты структурных нарушений Х-хромосомы (изохромосома X (46, Xi(q)); делеции X хромосомы) — у 10%; мозаичные варианты кариотипа, связанные с Y-хромосомой (45, X/46, XY) - у 5%.
2. Низкие темпы роста у детей с СШТ выявляются на всех этапах развития, включая пренатальное. Снижение роста (—0,95 ±0,11 SDS) определяется уже при рождении и прогрессирует с возрастом (метод "поперечного среза"). У девочек с СШТ младше 9 лет задержка роста составляет -2,46 ± 0,19 SDS. Снижение роста становится наиболее выраженным в пубертатном периоде (-3,36 ± 0,20 SDS).
3. Показатели роста детей с СШТ в российской популяции не отличаются от европейских стандартов роста для детей с этим синдромом. Степень задержки роста не зависит от варианта кариотипа (45, X или различные варианты мозаицизма).
4. Отсутствие различий между данными спонтанного роста в российской группе детей с СШТ и европейскими нормами роста для детей с этим синдромом позволяет использовать европейские нормы при расчете показателя SDS роста, необходимого для более точной оценки отставания роста и эффективности различных видов терапии, стимулирующей рост у детей с СШТ в российской популяции.

При подборе индивидуальной дозы заместительной терапии эстрогенами у девочек с СШТ необходимо, чтобы темпы созревания скелета не опережали темпы роста, в связи с чем следует проводить динамическое определение SDS роста для ХВ вместе с SDS роста для КВ. Использование малых доз эстрогенов, снижающее негативное влияние на прогноз конечного роста, следует считать наиболее предпочтительным для заместительной терапии у девочек с СШТ.