Preview

Диабетическая нефропатия: патогенез и лечение

https://doi.org/10.14341/probl12076

Полный текст:

Аннотация

В настоящее время диабетическая нефропатия (ДН) является ведущей причиной инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом (СД). Развиваясь у 40—45% больных как инсулинзависимым — ИЗСД (I тип), так и инсулиннезависимым — ИНСД (II тип) СД, это грозное осложнение приводит к развитию хронической почечной недостаточности, а в итоге — к гибели больных от уремии. Впервые поражение почек при СД было описано Р. Kimmelstiel и С. Wilson в 1936 г. Клинически оно характеризуется следующими проявлениями: нарастающей протеинурией (при неизменном мочевом осадке), артериальной гипертензией, формированием нефротического синдрома (примерно у 30% больных) и прогрессирующим снижением фильтрационной функции почек. Коварство этого осложнения СД состоит в том, что оно развивается постепенно и долгое время остается незамеченным, так как на начальных стадиях не вызывает у больного ощущения дискомфорта. А на поздних стадиях, когда наличие ДН уже не вызывает сомнений, предотвратить дальнейшее ее прогрессирование крайне сложно, а зачастую и невозможно. В нашей стране в течение многих лет использовалась классификация ДН В. Р. Клячко, в соответствии с которой выделялись пренефротическая, нефротическая и нефросклеротиче- ская стадии. По этой классификации ДН диагностируется только с момента, когда у больного появляется протеинурия, регистрируемая обычными лабораторными методами, что свидетельствует о выраженности и необратимости патологических изменений в почках. Современная классификация, выделяющая стадии, при которых еще отсутствуют клинические проявления, а выявляются только функциональные нарушения, была предложена С. Mogensen в 1983 г. (см. таблицу). В соответствии с данной классификацией первые 3 стадии обычными клиническими методами не выявляются (доклиническая стадия ДН). Наиболее информативным маркером ранних стадий ДН является определение микроальбуминурии (МАУ), под которой подразумевается экскреция альбумина с мочой в количестве от 30 до 300 мг/сут. Выявление МАУ у больного СД I типа означает, что вероятность развития у него клинической картины ДН в ближайшие 10 лет составляет 80%.

Для цитирования:


Воронцов А.В., Шестакова M.В. Диабетическая нефропатия: патогенез и лечение. Проблемы Эндокринологии. 1996;42(4):37-42. https://doi.org/10.14341/probl12076

For citation:


Vorontsov A.V., Shestakova M.V. Diabetic nephropathy: Pathogenesis and treatment. Problems of Endocrinology. 1996;42(4):37-42. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12076

В настоящее время диабетическая нефропатия (ДН) является ведущей причиной инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом (СД). Развиваясь у 40—45% больных как инсулинзависимым — ИЗСД (I тип), так и инсулиннезависи- мым — ИНСД (II тип) СД [35], это грозное осложнение приводит к развитию хронической почечной недостаточности, а в итоге — к гибели больных от уремии.

Впервые поражение почек при СД было описано Р. Kimmelstiel и С. Wilson в 1936 г. [42]. Клинически оно характеризуется следующими проявлениями: нарастающей протеинурией (при неизменном мочевом осадке), артериальной гипертензией, формированием нефротического синдрома (примерно у 30% больных) и прогрессирующим снижением фильтрационной функции почек. Коварство этого осложнения СД состоит в том, что оно развивается постепенно и долгое время остает-

Стадии развития ДН (по С. Mogensen [51])

Стадия ДН

Клинико-лабораторная характеристика

Сроки развития

Стадия гиперфункции

Стадия начальных структурных изменений почек

Увеличение СКФ (> 140 мл/мин); увеличение почечного кровотока; гипертрофия почек; нормоальбуминурия (< 30 мг/сут)

Утолщение БМ клубочков; экспансия мезангиума; сохранение высокой СКФ; нормоальбуминурия (< 30 мг/сут)

Стадия начинающейся ДН МАУ (30—300 мг/сут); СКФ повышена или в норме; нестойкое повышение АД

Дебют СД

2—5 лет от начала заболевания

5—15 лет от начала заболевания

Стадия выраженной ДН

Стадия уремии

Протеинурия (более 300 мг/сут); СКФ умеренно снижена; артериальная гипертензия

Снижение СКФ (менее 10 мл/мин); артериальная гипертензия; симптомы интоксикации

10—25 лет от начала заболевания

Более 20 лет от начала диабета или 5—7 лет от появления про

теинурии

Примечание. СКФ — скорость клубочковой фильтрации; БМ — базальная мембрана.

ся незамеченным, так как на начальных стадиях не вызывает у больного ощущения дискомфорта. А на поздних стадиях, когда наличие ДН уже не вызывает сомнений, предотвратить дальнейшее ее прогрессирование крайне сложно, а зачастую и невозможно.

СТАДИИ РАЗВИТИ ДН

В нашей стране в течение многих лет использовалась классификация ДН В. Р. Клячко, в соответствии с которой выделялись пренефротическая, нефротическая и нефросклеротиче- ская стадии. По этой классификации ДН диагностируется только с момента, когда у больного появляется протеинурия, регистрируемая обычными лабораторными методами, что свидетельствует о выраженности и необратимости патологических изменений в почках. Современная классификация, выделяющая стадии, при которых еще отсутствуют клинические проявления, а выявляются только функциональные нарушения, была предложена С. Mogensen в 1983 г. [51] (см. таблицу). В соответствии с данной классификацией первые 3 стадии обычными клиническими методами не выявляются (доклиническая стадия ДН). Наиболее информативным маркером ранних стадий ДН является определение микроальбуминурии (МАУ), под которой подразумевается экскреция альбумина с мочой в количестве от 30 до 300 мг/сут [51]. Выявление МАУ у больного СД I типа означает, что вероятность развития у него клинической картины ДН в ближайшие 10 лет составляет 80%.

  1. Патогенез ДН
  • Метаболические нарушения

7.7.7. Нарушения углеводного обмена

В настоящее время доказана прямая зависимость темпов развития ДН от уровня нарушений углеводного обмена у больных ИЗСД [26]. Гипергликемия оказывает повреждающее действие на сосуды клубочков как прямо, так и через активацию некоторых биохимических процессов. Прямая глюкотоксичность связана, в частности, с тем, что высокие концентрации глюкозы способны оказывать непосредственное повреждающее действие на эндотелий сосудов. Известно, что эндотелиальные клетки являются инсулиннезависимыми [11], поэтому в условиях гипергликемии глюкоза беспрепятственно проникает в них, вызывая нарушение их функции в результате патологических метаболических сдвигов [47]. Известно, что высокие концентрации глюкозы нарушают экспрессию генов, ответственных за синтез протеогликанов в культуре эндотелиальных клеток [48].

Одним из важнейших механизмов патогенного действия высокой концентрации глюкозы является неферментное гликозилирование белков, т. е. не требующая присутствия специфических ферментов реакция между глюкозой и аминокислотными остатками структурных и циркулирующих белков. Накопление как обратимых, так и (особенно) конечных продуктов гликозилирования оказывает повреждающее действие на почечные структуры, способствует поддержанию гиперфильтрации [62, 63]. Гликозилирование структурных белков мезангия и базальной мембраны (БМ) клубочков приводит в конечном итоге к нарушению синтеза их основных компонентов, снижению зарядо- и размероселективности БМ, нарушению ее инфраструктуры и утолщению; одновременно с нарушением структуры и функций БМ гипергликемия инициирует экспансию клеток мезангия [63].

В патогенезе нарушения функции инсулиннезависимых тканей большое значение имеет превращение глюкозы по полиоловому пути в сорбитол под влиянием фермента альдозоре- дуктазы. Накопление избыточного количества сорбитола в клетках повышает осмотическое давление и вызывает клеточный отек, создавая условия для нарушения функции клеток и способствуя нарушению микроциркуляции [20]. Образование внутриклеточного сорбитола происходит преимущественно в клетках эндотелия сосудов, почечных клубочков, нервных волокон, хрусталика, а также в перицитах сетчатки.

1.1.2. Гиперлипидемия

Патогенетическая роль нарушений липидного обмена в прогрессировании поражения почек при СД стала обсуждаться только в последние годы. Известно, что как при ИЗСД, так и при ИНСД отмечается повышение содержания в крови общего холестерина, триглицеридов и особенно холестерина липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности [3]. При этом гиперлипидемия при СД может быть связана с декомпенсацией СД, сопровождающейся нарушением активности липо- протеинлипазы, а также может быть обусловлена первичными нарушениями липидного обмена.

В последнее время показано, что наряду с гипергликемией гиперлипидемия может играть роль самостоятельного патогенетического фактора, индуцирующего развитие ДН [5]. Так, по данным Н. Mulec и соавт. [53], гиперхолестеринемия у больных ИЗСД является важным фактором риска, прогностически определяющим развитие у них ДН. Это подтверждается и тем, что достижение нормализации содержания холестерина в крови способно замедлить прогрессирование ДН [46], однако механизмы влияния гиперлипидемии на развитие ДН пока мало изучены. По мнению исследователей, гиперлипидемия приводит к повреждению эндотелиальных клеток клубочков и отложению липидов в мезангии, что приводит к его экспансии, избыточному образованию экстрацеллюлярного матрикса и в конечном итоге к гломерулосклерозу [55]. Ряд исследований, проведенных на лабораторных животных, показывает, что гиперлипидемия, вызванная гиперхолестериновой диетой или обусловленная генетически, способна индуцировать развитие гломерулосклероза, а ее коррекция препаратами, нормализующими липидный состав крови, замедляет или предотвращает эти изменения [29, 33].

Н. Jin-Soo и соавт. [38] в 1992 г. показали, что морфологически изменения в почках у животных с индуцированным СД характеризуются развитием фокально-сегментарного гломерулосклероза с расширением мезангия из-за отложения мембраноподобного материала, пролиферацией мезангиальных клеток, имеющих липидные включения, и большим количеством пенистых клеток, представляющих собой макрофаги, содержащие большое количество липидов.

Механизм проникновения липидов в почечную ткань изучен недостаточно, однако, по-видимому, оно связано с повышенной проницаемостью деформированной БМ клубочков у больных с ДН. Что же касается причин появления липидных включений в почечной ткани у больных с еще не поврежденным клубочковым фильтром при отсутствии клинических признаков поражения почек и даже гиперлипидемии, то, по- видимому, в основе этого сложного процесса лежит внутри- клубочковая гипертензия [4]. Характерно, что в почках крыс с индуцированным диабетом появление липидных отложений прямо обусловлено внутриклубочковой гипертензией, причем даже при отсутствии гиперхолестеринемии [59].

Липиды, накапливаясь в почечных структурах, приводят к нарушению их функции, вызывают пролиферацию мезангиальных клеток и избыточную продукцию ими внеклеточного матрикса, что приводит к развития гломерулосклероза. Гиперлипидемия нарушает и функцию БМ клубочков. Связываясь с гликозаминогликанами, липиды приводят к снижению зарддо- селективности БМ. Эти и, по-видимому, другие не до конца еще изученные механизмы определяют влияние нарушений липидного обмена на развитие ДН.

  • Гемодинамические нарушения

Согласно современным представлениям, последовательность формирования гемодинамических сдвигов при ДН характеризуется следующей периодичностью. Гипергликемия, по-видимому, является пусковым фактором в развитии нарушений внутрипочечной гемодинамики [66], появляющихся внутриклубочковой гипертензией, гиперфильтрацией и гиперперфузией почек [4, 6, 30, 74, 75], а на более поздних стадиях ДН присоединяется и системная артериальная гипертензия, которая в свою очередь ускоряет развитие склеротических изменений в почечной ткани [27].

В ряде исследований, посвященных патогенезу ДН, убедительно доказано, что в основе ее возникновения и прогрессирования лежит внутриклубочковая гипертензия. Так, в исследованиях на животных с индуцированным СД с использованием микропункционной техники было показано увеличение градиента внутриклубочкового давления на фоне гипергликемии, а применение препаратов, снижающих повышенную внутриклубочковую гипертензию, предотвращало развитие диабетической гломерулопатии [80]. У больных СД о развитии внутриклубочковой гипертензии косвенно свидетельствует повышение показателей клубочковой фильтрации, часто возникающее задолго до появления явных клинических признаков поражения почек [18]. В исследованиях М. В. Шестаковой и соавт. [4] показано, что внутриклубочковая гипертензия, оцениваемая на основании определения функционального почечного резерва, развивается уже на самых ранних стадиях и способна индуцировать развитие и прогрессирование нефропатии независимо от степени метаболического контроля и выраженности артериальной гипертензии.

Ведущим патогенетическим фактором развития устойчивого повышения внутриклубочкового давления при СД многие авторы считают нарушение регуляции тонуса афферентных и эфферентных артериол клубочков. Установлено, что уже на ранних стадиях СД афферентная артериола расширяется и утрачивает способность к ауторегуляции тонуса, в то время как тонус эфферентной артериолы не изменяется [72]. Этот дисбаланс может усугубляться повышенной чувствительностью эфферентных артериол к воздействию катехоламинов и ангиоте- зина II [79]. Вследствие такого дисбаланса возникает повышение градиента гидростатического давления в капиллярах клубочков, что приводит к гиперперфузии и гиперфильтрации. Помимо этого, имеются доказательства того, что немаловажную роль в развитии гиперфильтрации может играть также повышение уровня глюкозы, кетоновых тел, гормона роста, имеющих место у больных СД.

Таким образом, роль внутриклубочковой гипертензии в развитии ДН доказана. Однако конкретные механизмы структурных и функциональных нарушений слагаемых нефрона требуют дальнейшего изучения. По-видимому, внутриклубочковая гипертензия нарушает структуру и проницаемость БМ, в результате чего белки, липиды и другие компоненты плазмы проникают через нее и откладываются в мезангии, что влечет за собой его экспансию, гиперпродукцию матрикса, а затем и склероз, что в конечном итоге* приводит к развитию характерного для СД синдрома [75]. С другой стороны, высказываются предположения о том, что механическое раздражение структурных компонентов клубочка вследствие повышенного гидростатического давления способствует увеличению объема мезангиального матрикса и гиперпродукции мезангиальными, эндотелиальными и эпителиальными клетками вещества, по биохимическому составу близкого к субстанции БМ клубочков [37].

На более поздних стадиях развития ДН отмечается, как правило, присоединение системной артериальной гипертензии. При этом у больных СД I типа причиной повышения АД обычно является ДН, тогда как при СД II типа чаще имеет место эссенциальная гипертензия, появляющаяся еще до развития почечной патологии [59]. Гипертония, развивающаяся при ДН, является низкорениновой и объемозависимой, т. е. она развивается вследствие первичной задержки натрия и воды почками при нормальных или даже сниженных показателях активности ренин-ангиотензиновой системы [36]. Кроме того, в исследованиях Р. Weidmann и соавт. [76] обнаружено резкое повышение чувствительности сосудов к катехоламинам и ангиотензину II у больных СД, что также способствует повышению системного АД.

Многочисленный исследования убедительно доказывают, что артериальная гипертензия является фактором, в значительной мере способствующим прогрессированию поражения почек. Показано, что существует положительная корреляция мфжду уровнем АД, с одной стороны, и нарастанием протеинурии [27], скоростью снижения клубочковой фильтрации и выраженностью гломерулосклероза, с другой, а достижение стойкой нормализации АД приводит к снижению протеинурии и замедлению снижения скорости клубочковой фильтрации [57, 58]. По-видимому, в условиях нарушения ауторегуляции тонуса артериол клубочков и расширения приносящих артериол при нормальном или чаще повышенном тонусе суженных выносящих артериол повышенное системное АД может прямо и негативно влиять на сосуды клубочка [34], увеличивая внутриклубочковую гипертензию и способствуя прогрессированию ДН.

  • Нарушения гемостаза

Большое значение в патогенезе диабетических ангиопатий вообще и поражения почек в частности отводится нарушениям системы гемостаза. Характерные для больных СД повышение уровней факторов коагуляции в плазме, изменения активности антикоагуляционной системы и снижение фибринолитической активности, а также гиперактивность тромбоцитов свидетельствуют о наличии у них состояния гиперкоагуляции, что приводит к нарушению микроциркуляции и развитию сосудистых осложнений.

Многочисленные исследования, посвященные нарушению тромбоцитарного звена гемостаза при СД, свидетельствуют о выраженной активации тромбоцитов как in vivo, так и in vitro, причем в ряде случаев даже при отсутствии ангиопатий, что позволяет предположить, что изменение функции тромбоцитов предшествует развитию сосудистых осложнений [9]. Однако гиперактивность тромбоцитов более выражена при наличии диабетических ангиопатий [45]. Маркерами повышенной функциональной активности тромбоцитов являются увеличение уровня тромбоцитарного фактора 4, [3-тромбоглобулина и синтеза тромбоксана А2, а также выраженность спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов in vitro. В исследованиях М. O’Donnell и соавт. [24] показано, что у больных СД I типа с альбуминурией и протеинурией отмечаются более высокие уровни p-тромбоглобулина и тромбоцитарного фактора 4 по сравнению с больными, у которых отсутствовала повышенная экскреция белка с мочой, а Р. Craven и соавт. [21] показали повышение синтеза тромбоксана А2 при диабетическом поражении почек у крыс. Важными для понимания причин активации тромбоцитов при СД являются данные о том, что существует связь между нарушениями липидного обмена и изменениями тромбоцитарного звена гемостаза [73]. В данном исследовании показано, что у больных СД с альбуминурией имеется четкая корреляция между уровнем ЛПНП и холестерина, с одной стороны, и содержанием тромбоксана В2 (стойкого метаболита тромбоксана А2) и p-тромбоглобулина, с другой. Возможно, взаимодействие избыточного количества ЛПНП, особенно их окисленной формы, с мембраной тромбоцита приводит к его активации. В то же время при СД отмечено снижение продукции сосудистым эндотелием простациклина, что также приводит к гиперагрегации [1]. Более того, D. Betteridge и соавт. [10] и Н. Onodera и соавт. [54] показали, что чувствительность тромбоцитов к простациклину при СД снижается. Однако механизм активации тромбоцитов при СД изучен пока недостаточно.

Для СД характерно также нарушение плазменного звена гемостаза и гемостатических функций сосудистого эндотелия. Многие исследователи отмечают, в частности, повышение содержания в плазме крови фактора Виллебранда в комплексе с фактором VIII, который синтезируется эндотелием [12]. Интересным представляется исследование [67], в котором показано, что уровень фактора Виллебранда был повышен у больных СД с поражением почек, а также у больных, ДН у которых развилась в течение 3 лет после обследования. При СД также отмечается изменение содержания в плазме и других факторов коагуляции. При этом активация внутреннего пути свертывания может быть вызвана стимуляцией тромбоцитами факторов свертывания, а тканевый тромбопластин из поврежденной сосудистой стенки может вызывать гиперкоагуляцию через внешний путь. В частности, уже давно известно повышение при СД факторов V, IX и XII [25], VII [16]. Эти изменения сочетаются со снижением в крови больных СД активности одного из важнейших регуляторов гемостаза — антитромбина III, непосредственно индуцируемым гипергликемией [17], что также ведет к гиперкоагуляции и нарушению микроциркуляции.

  • Нарушение функции БМ клубочков

и эндотелиальных клеток

В последние годы все большее внимание исследователей привлекает значение измененного состояния эндотелия почечных сосудов в развитии ДН. Эндотелий клубочковых капилляров является первым слоем клеток на пути ультрафильтрации, что определяет исключительную важность его состояния; он постоянно подвергается действию разнообразных гемодинамических и метаболических факторов, таких как нарушения углеводного и липидного обмена, системная и клубочковая гипертензия. Эндотелий чрезвычайно чувствителен к гипергликемии, так как эндотелиальные клетки являются инсулиннезависимыми и глюкоза беспрепятственно проникает в них, вызывая патологические биохимические реакции [11]. Все эти факторы вызывают нарушение функции эндотелия, что способствует развитию нефропатии. Это особенно важно, так как в последнее время стало ясно, что эндотелиальные клетки играют огромную роль в регуляции сосудистого тонуса. Благодаря ряду исследований были получены данные о том, что эндотелий является источником биосинтеза тканевого ангиотензина II [41], а также простациклина и брадикинина [49, 77]. Кроме того, в эндотелиальных клетках продуцируются еще более мощные регуляторы сосудистого тонуса — вазоконстриктор эндотелин-1 [78], чувствительность почечных сосудов к которому в 10 раз выше, чем сосудов других органов [19], и эндотелиальный фактор релаксации (свободнорадикальная форма оксида азота [56]), уравновешивающие действие друг друга у здоровых людей. Однако при СД нормальное соотношение между веществами, оказывающими сосудосуживающее и сосудорасширяющее действие, нарушается. Так, в исследованиях F. Mattar и соавт. [50] продемонстрировано увеличение активности синтеза эндотелиального фактора релаксации у крыс с индуцированным диабетом, что приводит к снижению тонуса приносящих артериол и повышению скорости клубочковой фильтрации и внутриклубочкового гидростатического давления. Эти результаты были подтверждены и в клинических исследованиях: показано увеличение синтеза эндотелиального фактора релаксации у больных СД I типа с ДН, причем максимальная активность отмечалась у больных с гиперфильтрацией [64]. В то же время продемонстрировано увеличение уровня эндотелина-1 в плазме больных ИЗСД с мик- роальбинурией [69], a A. King и соавт. [43] показали, что избыток эндотелина приводит к спазму артерий клубочков, преимущественно эфферентных, что вызывает повышение внутриклубочкового гидростатического давления, но не сопровождается повышением клубочковой фильтрации, так как одновременно снижается коэффициент ультрафильтрации (из-за сокращения мезангиальных клеток). Кроме того, как уже было указано, эндотелий вырабатывает фактор Виллебранда, а также тканевый активатор плазминогена и его ингибитор [7]. Нарушение синтеза указанных биологически активных веществ, а также гиперпродукция эндотелием различных факторов роста [14] способствуют прогрессированию ДН. В эксперименте с культурой ткани эндотелиальных клеток показано, что в условиях гипергликемии они продуцируют избыточное количество гликопротеинов, входящих в состав БМ, что приводит к ее утолщению [15]. В норме в состав БМ входят коллаген (преимущественно IV и V типа) и гликозаминогликаны: гепарансульфат, дерматансульфат, хондроитинсульфат, а также фибронектин. Гепарансульфат — отрицательно заряженный благодаря наличию сульфогруппы гликозаминогликан, представляющий собой боковую цепь гепарансульфатпротеогликана — главного протеогликана БМ [40], играющего важнейшую роль в поддержании зарядоселективности стенки почечных капилляров по отношению к отрицательно заряженным белкам плазмы, прежде всего к альбумину. Кроме этого, гепарансульфат принимает участие в регуляции пролиферации мезангиальных клеток и образования внеклеточного матрикса [22]. При СД отмечается резкое снижение содержания гепарансульфата в БМ клубочка, в результате чего мембрана утрачивает свои зарядоселективные свойства и становится проницаемой для отрицательно заряженных молекул, что проявляется появлением и нарастанием альбуминурии. Этот факт установлен и подтвержден многочисленными исследованиями как на животных, так и на больных СД [13, 65], однако пока не вполне ясна причина этого явления. Т. Deckert [22] выдвинул гипотезу, в соответствии с которой снижение содержания гепарансульфатпротеогликана в БМ может быть вызвано генетически обусловленным дефектом фермента N-деацетилазы, в результате которого под действием гипергликемии происходит резкое снижение его активности и как следствие снижение продукции гепарансульфата. Это приводит к альбуминурии, расширению мезангия, избыточному образованию внеклеточного матрикса. Мезангиальные клетки также чувствительны к гипергликемии. Как показали J. Kreisberg и соавт. [44] в эксперименте с культурой мезангиальных клеток, будучи выращены в условиях повышенной концентрации глюкозы, они аккумулируют повышенное количество белков внеклеточного матрикса: коллагена IV, ламинина, фибронектина. Такая же закономерность, по-видимому, имеет место и в организме больных СД, что также способствует развитию гломерулосклероза.

  1. Современная тактика лечения и профилактики ДН

СД в последние годы становится все более распространенным заболеванием. По данным экспертов ВОЗ, сегодня в мире насчитывается более 100 млн больных СД I и II типа и примерно столько же, если не больше, находятся на стадии пре- дцабета или нарушенной толерантности к глюкозе. ДН, являющаяся сегодня одной из основных причин инвалидизации и смертности больных СД, становится все более серьезной социально-экономической проблемой, что определяет исключительную важность фундаментальных и прикладных исследований, целью которых является разработка эффективных методов и средств ранней (на доклинической стадии) диагностики, профилактики развития, а также лечения этого грозного осложнения СД. Поэтому в современной диабетологии основным принципом борьбы с ДН является превентивная тактика. Это означает, что лечение должно быть начато как можно раньше, задолго до развития необратимых изменений в почечной ткани. Разумеется, апробированы методы и средства лечения, которые и на клинической стадии позволяют несколько замедлить прогрессирование поражения почек, однако, к сожалению, они носят только паллиативный характер. Учитывая основные механизмы развития ДН, комплексная терапия должна включать в себя коррекцию метаболических нарушений с помощью интенсивной инсулинотерапии [2], а также нормализацию системной и внутрипочечной гемодинамики и восстановление нарушенных функций внутрипочечных структур.

В последнее время все большее внимание исследователей уделяется поиску эффективных средств медикаментозной коррекции гемодинамических нарушений, имеющих место у больного СД и играющих важную роль в патогенезе ДН. Из таких средств наибольший интерес вызывают ингибиторы ан- гиотензинпревращающего фермента — АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл и др.). В ряде работ показано, что препараты этой группы благоприятно влияют на состояние почек у больных СД. В частности, установлено, что на фоне их применения отмечается снижение микроальбуминурии и протеинурии [6, 68], а также замедление снижения скорости клубочковой фильтрации на поздних стадиях ДН [58], причем М. В. Шестаковой и соавт. [6] было показано, что применение ингибитора АПФ эналаприла эффективно при лечении больных с протеинурией или микроальбуминурией, а также для профилактики развития ДН у больных с нормоальбуминурией и истощенным функциональным почечным резервом.

Эффективность ингибиторов АПФ при ДН может быть объяснена несколькими механизмами. Прежде всего, как в клинических [6], так и в экспериментальных [80] исследованиях была продемонстрирована способность препаратов этой группы устранять внутриклубочковую гипертензию, которая является основным патогенетическим фактором в развитии ДН. С другой стороны, ингибиторы АПФ дают мощный гипотензивный эффект, что несомненно, усиливает нефропротек- тивное действие этих препаратов [60]. В то же время ингибиторы АПФ обладают преимуществом перед другими препаратами, снижающими системное АД, так как в отличие от многих из них не оказывают нежелательное действие на углеводный и липидный обмен [6].

Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о том, что ингибиторы АПФ могут непосредственно влиять на селективную проницаемость БМ [52], а также предотвращать потерю клубочками гепарансульфата [61]. И хотя не все исследователи разделяют мнение о положительном влиянии ингибиторов АПФ на состояние почек у больных СД и их преимуществе перед другими гипотензивными препаратами, их использование представляется очень перспективным.

Наряду с ингибиторами АПФ в последние годы в качестве перспективного направления патогенетической терапии ДН обсуждается применение препаратов, препятствующих пролиферации мезангиальных клеток, а именно гепарина и его аналогов. Помимо выраженного влияния на систему гемостаза, гепарин обладает целым рядом других свойств. Недавно обнаружено, что он препятствует пролиферации мезангия и гиперпродукции им внеклеточного матрикса, т. е. предотвращает процессы, приводящие к развитию гломерулосклероза. Прямые доказательства этого были получены в исследованиях как in vivo [28], так и in vitro [8]. В некоторых работах было также показано, что применение гепарина у больных СД с ДН вызывает снижение альбуминурии [39]. Однако выраженное действие гепарина на систему гемостаза ограничивает его широкое применение. В связи с этим особый интерес представляет исследование возможности применения других препаратов, содержащих гликозаминогликаны, оказывающие менее выраженное действие на системный гемостаз, но дающих такой же как и гепарин, антипролиферативный эффект [71]. Многочисленные экспериментальные исследования подтверждают положительное влияние гликозаминогликанов на состояние почек при СД. Так, показано, что назначение гликозаминогликанов при индуцированном СД предотвращает развитие морфологических изменений, характерных для ДН, и появление альбуминурии [31]. Эти препараты при уже развившейся нефропатии не только предотвращают ее прогрессирование, но и, возможно, даже вызывают обратное развитие почечных нарушений [23, 32]. При этом в исследованиях J. Diamond и соавт. [23] было показано, что этот эффект гликозаминогликанов не зависит от их влияния на систему свертывания крови. Представляет большой интерес работа G. Gambaro и соавт. [32], в которой применение модифицированного быстродвижущего- ся гепарина с мол. массой 10 400 Д у крыс с момента развития индуцированного СД предотвращало утолщение БМ клубочков, потерю ею отрицательных зарядов, а также нарушение проницаемости и зарядоселективности БМ клубочков; у этих животных сохранялась нормоальбуминурия. Более того, назначение данного препарата крысам с уже развившейся ДН вызывало обратное развитие морфологических изменений. Ан- типролиферативное действие гликозаминогликанов было показано in vivo: инъекции гликозаминогликанов крысам с индуцированным СД предотвращали пролиферацию мезангиальных клеток и экспансию мезангия [70]. При этом большое значение придается не только антимитогенному эффекту гликозаминогликанов, но и их способности предотвращать избыточную продукцию экстрацеллюлярного матрикса [28]. G. Gambaro и соавт. [32] считают, что именно благодаря коррекции нарушенного синтеза клетками клубочка компонентов матрикса и БМ клубочков гликозаминогликаны предотвращают утолщение БМ и развитие гломерулосклероза.

Механизмы, благодаря которым реализуются описанные выше эффекты препаратов, содержащих гликозаминогликаны, не вполне ясны. В этом отношении представляют интерес данные о том, что гепарин и другие гликозаминогликаны регулируют активность некоторых факторов роста. J. Floege и соавт. [28] показали, что эти препараты способны снижать активность основного фактора роста фибробластов и тромбоцитарного фактора роста, которые при пролиферативном нефрите вызывают пролиферацию мезангия и гиперпродукцию экстрацеллюлярного матрикса.

Итак, следует подчеркнуть, что главное направление в решении проблемы ДН — это поиск методов и средств преду- 11 преждения развития ДН или применение комплексной терапии на самой ранней фазе ее развития. Такая терапия должна включать средства, направленные на нормализацию как внутриклубочковой гемодинамики, так и структуры и функций основных слагаемых стенки капилляра нефрона: эндотелия и БМ, а также мезангия.

Список литературы

1. Балуда В. П., Балаболкин М. И. // Пробл. эндокринол. — 1986. - № 2. - С. 32-35.

2. Дедов И. И. // Клин, фармакол. и тер. — 1993. - № 3. - С. 16-20.

3. Шагаева М. М., Собенин И. А., Славина Л. С. // Пробл. эндокринол. — 1993. — № 6. — С. 11 — 17.

4. Шестакова М. В., Неверов Н. И., Дедов И. И. // Тер. арх. – 1993. - № 6. - С. 61-65.

5. Шестакова М. В., Дедов И. И., Неверов Н. И. // Пробл. эндокринол. — 1993. — № 5. — С. 7—11.

6. Шестакова М. В., Дедов И. И., Шереметьева О. В. // Клин, фармакол. и тер. — 1993. — № 3. — С. 22—26.

7. Anwerx J., Bouillon R., Collen D. // Arteriosclerosis. — 1988. - Vol. 8. - P. 68-72.

8. Ayo S. H, Kreisberg J. I. // J. Amer. Soc. Nephrol. — 1991. — Vol. 2. - P. 1153-1157.

9. Banga J. D., Sixman J. J. // Clin. Haematol. — 1986. — Vol. 15. - P. 465-492.

10. Betteridge D. J., Reckless J. P. D., Williams К. I. // Europ. J. clin. Invest. - 1982. - Vol. 12. - P. 395-398.

11. Betz A. L., Bowman P. D., Goldstein G. W. // Exp. Eye Res. — 1983. - Vol. 36. - P. 269-277.

12. Bloom A. L. // Clin. Haematol. — 1979. — Vol. 8. — P. 53— 76.

13. van den Born J. // Diabetologia. — 1995. — Vol. 38. — P. 161-172.

14. Brownlee M., Cerami A., Vlassara H. // N. Engl. J. Med. — 1988. - Vol. 318. - P. 1315-1321.

15. Cagliero E., Maiello M., Boeri D. // J. clin. Invest. — 1988. — Vol. 82. - P. 735-738.

16. Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A. // Diabetologia. — 1988. -Vol. 31. - P. 889-891.

17. Ceriello A., Giugliano D., Quatraro A. // Ibid. — 1990. — Vol. 33. - P. 163-167.

18. Christiansen J. S. // Dan. med. Bull. — 1984. — Vol. 31. — P. 349-361.

19. Clozel M., Clozel J.-P. // J. Pharmacol, exp. Ther. — 1989. — Vol. 250. - P. 1125-1131.

20. Cogan D. /1 Ann. intern. Med. — 1984.— Vol. 101. — P. 82— 91.

21. Craven P. A., Melhem M. E, DeRubertis F. R. // Kidney int. — 1992. - Vol. 42. - P. 937-946.

22. Deckert T., Horowitz I. M., Kofoed-Enevoldsen A. // Diabetes. – 1991. - Vol. 40. - P. 764-770.

23. Diamond J. R., Karnovsky M. J. // Renal. Physiol. Biochem. – 1986. - Vol. 9. - P. 366-374.

24. O'Donnell M. J., Le-Guen C. A., Lawson N. // Diabet. Med. – 1991. - Vol. 8. - P. 624-628.

25. Egebert O. // J. clin. Lab. - 1963. - Vol. 15. - P. 833 - 838.

26. Feldt-Rasmussen B., Mathiesen E., Deckert T. // Lancet. — 1986. - Vol. 2. - P. 1300-1304.

27. Feldt-Rasmussen B., Norgaard R., Jensen T. // Acta diabetol. lat. - 1990. - Vol. 27. - P. 173-179.

28. Floege J., Eng E., Young B. A. // Kidney int. — 1993. — Vol. 34. - P. 638-641.

29. French S. W., Yamanaka W., Ostward R. // Arch. Pathol. 1967. - Vol. 83. - P. 204-210.

30. Fujihara C., Padilha R., Zatz R- // Diabetes. — 1992. — Vol. 41. - P. 286-293.

31. Gambaro G., Cavazzana A. O., Luzi P. // Kidney int. — 1992. - Vol. 25. - P. 376-382.

32. Gambaro G., Venturini A. P., Noonan D. M. // Ibid. — 1994. - Vol. 46. - P. 797-806.

33. Harris К. P. G., Purkerson M. L., Yates J. // Amer. J. Kidney Dis. - 1990. - Vol. 15. - P. 16-23.

34. Hashimoto Y., Ideura I., Yoshimura A. // Diabetes. — 1989. — Vol. 38. - P. 1109-1113.

35. Hasslaher Ch., Ritz E., Wahl P. // Nephrol. Dial. Transplant. – 1989. - Vol. 4. - P. 859-863.

36. Hommel E., Mathiesen E. R., Giese J. // Scand. J. clin. Lab. Invest. - 1989. - Vol. 49. - P. 537-544.

37. Hostetter T. H, Rennke H. G., Brenner В. M. // Amer. J. Med. - 1982. - Vol. 72. - P. 375-380.

38. Jin-Soo H., Yoshinori S., Kunio D. // Int. J. exp. Pathol. — 1992. - Vol. 73. - P. 75-84.

39. Kaizu K, Uriu K, Hashimoto O. // Nippon Jin. Gakkai Shi. — 1993. - Vol. 35. - P. 35-42.

40. Kanwar Y. S., Lin Z. Z., Kashihara N. // Semin. Nephrol. — 1991. - Vol. 11. - P. 390-413.

41. Kifor I., Dzau V. J. // Circ. Res. - 1987. - Vol. 60. - P. 422-426.

42. Kimmelstiel P., Wilson C. // Amer. J. Pathol. — 1936. — Vol. 12. - P. 83-97.

43. King A. J., Brenner В. M., Anderson S. // Amer. J. Physiol. — 1989. - Vol. 256. - P. F1051-F1058.

44. Kreisberg J. I., Ayo S. H. // Kidney int. - 1993. - Vol. 43. - P. 109-113.

45. Kubo A. // J. Jap. Diabet. Soc. - 1988. - Vol. 31. - P. 155— 161.

46. Lam K. S. L., Chang I. K. R., Janus E. D. // Diabetologia. 1995. - Vol. 38. - P. 604—609.

47. Lorenzi M. // Diabet. Metab. Rev. — 1992. — Vol. 8. — P. 85-103.

48. Lorenzi M., Montisano D., Toledo S. // J. clin. Invest. — 1986. - Vol. 77. - P. 322-325.

49. Mac Intyre T. M., Zimmerman G. A., Satoh K. // Ibid. — 1985. - Vol. 76. - P. 271-280.

50. Mattar F. L., Padilha R. M., Zatz R-11 International Congress of Nephrology, 12-th. — Jerusalem, 1994. — P. 421.

51. Mogensen C., Christensen C., Vittinghus E. // Diabetes. — 1983. - Vol. 32. - P. 64-78.

52. Morelli E., Loon N., Meyer T. // Ibid. — 1990. — Vol. 39. — P. 2-8.

53. Mulec H, Johnson S.-A., Bjorck S. // Lancet. — 1990. — Vol. 335. - P. 1537-1538.

54. Onodera H., Hirata T, Sugaware H. // Tohoku J. exp. Med. — 1982. - Vol. 137. - P. 423-428.

55. Oshsava H., Yamabe H., Ozawa K. // Nephron. — 1988. — Vol. 50. - P. 66-75.

56. Palmer R. M. J., Ferrige A. G., Moncada S. // Nature. — 1987. - Vol. 327. - P. 524-526.

57. Parving H.-H., Andersen A. R., Smidt U. M. // Brit. med. J. — 1987. - Vol. 294. - P. 1443-1447.

58. Parving H.-H., Hommel E., Nielsen M. D. // Ibid. — 1989. — Vol. 299. - P. 533-536.

59. Parving H.-H. // International Textbook of Diabetes Mellitus / Eds K. G. Alberti et al. New York, 1992. — Vol. 2. — P. 1521-1534.

60. Passa P., Leblane H., Marre M. // Diabet. Care. — 1987. — Vol. 10. - P. 200-204.

61. Reddi A. S., Ramamurthi R., Miller M. // Biochem. Med. Metab. Biol. - 1991. - Vol. 45. - P. 119-131.

62. Sabbatini M., Sansone G., Uccello F. // Kidney int. — 1992. — Vol. 42. - P. 875-881.

63. Sensi N., Tanzi P-, Bruno M. // Nephron. — 1989. — Vol. 52. - P. 222-226.

64. Shestakova M., Ragosin A., Dedov I. // Diabetologia. — 1994. - Vol. 37. - P. A-190.

65. Shimomura H., Spiro R. G. // Diabetes. — 1987. — Vol. 36. — P. 374-381.

66. Stackhouse S., Miller P., Park S., Meyer T. // Ibid. — 1990. — Vol. 39. - P. 989-995.

67. Stehouwer C. D., Stroes E. S., Hackeng W. H. // Ibid. — 1991. - Vol. 40. - P. 971-976.

68. Taguma Y., Kitamoto Y., Futaki G. // N. Engl. J. Med. — 1985. - Vol. 313. - P. 1617-1620.

69. Takahashi K., Ghatei M., Lam H.-C. // Diabetologia. — 1990. - Vol. 33. - P. 306-310.

70. Tang W. ИС, Wilson С. B. // J. Amer. Soc. Nephrol. — 1992. - Vol. 3. - P. 921-929.

71. Tiozzo R., Cingi M. R., Reggiani D. // Thromb. Res. — 1993. - Vol. 70. - P. 99-106.

72. Tooke J. E., Shore A. C. // Textbook of Diabetes / Eds J. Pickup, G. Williams. Boston, 1991. — Vol. 2. — P. 546—553.

73. Toth L., Szenasi P., Varsanyi N. M., Szilvasi I. // Orv. Hetil. – 1992. - Vol. 133. - P. 1037-1040.

74. Viberti G. C. // Current Therapy in Nephrology and Hypertension / Ed. R. Glassock. — Toronto, 1987. — P. 109—113.

75. Viberti G. C., Walker J. D., Pinto J. // International Textbook of Diabetes Mellitus / Eds K. G. Alberti et al. New York, 1992. - Vol. 2. - P. 1267-1328.

76. Weidmann P., Beretta-Piccoli C., Trost B. // Hypertension. — 1985. - Vol. 7, Suppl. 2. - P. 33-42.

77. Wiemer G., Schlkens B. A., Becker R. H. A. // Ibid. — 1991. — Vol. 18. - P. 558-563.

78. Yanagisava M., Kurihara H., Kimura S. // Nature. — 1988. — Vol. 322. - P. 411-415.

79. Yuan B. N., Robinette J. B., Gonger J. D. // Amer. J. Physiol. – 1990. - Vol. 258. - P. F741-F750.

80. Zatz R-, Dunn B. R., Meyer T. W. // J. clin. Invest. — 1986. — Vol. 77. - P. 1925-1930.


Об авторах

А. В. Воронцов
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН
Россия


M. В. Шестакова
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН
Россия


Для цитирования:


Воронцов А.В., Шестакова M.В. Диабетическая нефропатия: патогенез и лечение. Проблемы Эндокринологии. 1996;42(4):37-42. https://doi.org/10.14341/probl12076

For citation:


Vorontsov A.V., Shestakova M.V. Diabetic nephropathy: Pathogenesis and treatment. Problems of Endocrinology. 1996;42(4):37-42. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12076

Просмотров: 1053


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)