Капилляризация мышц, их морфология и патогенез метаболического синдрома

Морфологические изменения в мышцах, связанные с уменьшением количества быстрых, окислительных мышечных волокон ПА типа и увеличением количества быстрых, гликолитических мышечных волокон ПБ типа, а также нарушение кровоснабжения мышечной ткани, рассматривались нами при многих патологических состояниях, связанных с инсулиновой резистентностью.
Нарушение тканевого кровоснабжения, тесно связанного с уменьшением чувствительности к инсулину и степенью гипертензии, наступает на сравнительно раннем этапе, в то время как увеличение количества мышечных волокон типа ПБ происходит позже и связано с повышением концентрации атерогенных факторов и гиперлипемией.
Мышечные волокна (МВ) типа ПБ — наиболее нечувствительный к инсулину тип МВ и не адоптирован к окислению жира во время мышечной работы. Это способствует дальнейшему развитию инсулиновой резистентности и ожирению; при этом избыток жирных кислот направляется в печень, вторично нарушая ее функцию. Подавляет работу печени также избыточное количество инсулина. Гиперинсулинемия ведет к угнетению синтеза таких специфических протеинов, как белок, транспортирующий тестостерон (глобулин, связывающий половой гормон). В результате повышенная концентрация свободного тестостерона ведет к вирилизации женщин и дальнейшему развитию инсулиновой нечувствительности.
В отличие от существовавшей ранее концепции, отводившей основную роль интраабдоминальной жировой ткани, мышцы и печень должны рассматриваться также как органы, участвующие в патогенезе и развитии метаболического синдрома.
Жировая ткань
Взаимосвязь ожирения, гипертензии и диабета была обнаружена еще в 40-х годах, когда начали входить в употребление такие термины, как diabesity (diabetes + obesity), т. е. диабет и ожирение; obitension (obesity + hypertension), т. е. ожирение и гипертензия.
В это же время начинается изучение как потенциальной патогенетической роли жировой ткани, так и значения ее топографии [37]. Сейчас нам известна связь между ожирением и такими факторами метаболического риска, как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия, гиперинсулинемия, гипертензия и диабет [16]. Также мы знаем о связи между величиной избыточной массы и распределением жировой ткани [13].
Не так давно была установлена прогностическая роль распределения жировой ткани при инфаркте миокарда, инсульте, диабете и внезапной смерти [27, 28].
Инсулиновая резистентность жировой ткани главным образом связана с транспортом глюкозы. Более того, наступлению инсулиновой резистентности способствует ухудшение глюкозонакапливающей способности мышечной ткани [29]. А так как метаболизм глюкозы в жировой ткани играет количественно малую роль, то патогенетическая роль висцерального жира представляется лишь фактором, способствующим развитию инсулиновой резистентности в печени. Таким образом, патогенез метаболического синдрома может быть представлен как последовательность патогенетических изменений в жировой ткани, печени и мышцах (рис. 1).
Печень
Перегрузка печени свободными жирными кислотами из висцеральной жировой ткани ведет к постепенному развитию в ней стеатоза. Нарушение некоторых других функций печени совпадает с уменьшением инсулинового клиренса и гипергликемией, способствующими, например, понижению концентрации глобулина, связывающего половой гормон. Низкая концентрация этого белка в свою очередь вызывает увеличение концентрации свободного тестостерона в плазме. Считается, что у тучных женщин [5] и женщин с синдромом поликистозных яичников [8] свободный тестостерон способствует развитию инсулиновой нечувствительности. Высокий уровень свободного тестостерона ведет к повышению активности печеночной триглицеридлипазы и низкой концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме [36]. Малая концентрация ЛПВП-холестерина — характерный признак абдоминального ожирения [4]. Интенсивное снабжение печени свободными жирными кислотами из висцеральной жировой и мышечной тканей ведет к гипертриглицеридемии и повышению уровня липопротеидов низкой плотности и общего холестерина, что также является типичными признаками абдоминального ожирения.

Рис. 1. Основные пути развития метаболического синдрома.
Мышцы
С определенными специфическими отступлениями [31] считается, что 70% глюкозы, поступающей в венозную систему, метаболизируется в мышцах [3]. Следовательно, с высокой степенью вероятности можно утверждать, что инсулиновая резистентность инициируется и развивается в мышцах.
Снабжение мышечных волокон глюкозой и ее дальнейший транспорт в мышечные клетки опосредуются инсулином, но усваиваемость глюкозы в большой степени зависит от количества капилляров и их проницаемости. Чем больше капилляров вокруг мышечного волокна (или меньше площадь поперечного сечения волокна, снабжаемого одним капилляром), тем больше транспорт различных метаболитов в клетку. В особенности это положение относится к транспорту таких основных субстратов, как глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК), а также к транспорту инсулина.
Эндотелий капилляров содержит большие запасы инсулина, и капилляры контролируют дозу поступления инсулина в мышцы [38]. Это инсулиновый "пул" капилляров. Инсулин же, с другой стороны, в зависимости от дозы оказывает влияние на кровоснабжение мышц [26]. До сих пор еще неизвестно, какие факторы управляют выходом инсулина из эндотелия капилляров. Происходит ли это благодаря увеличению капиллярной проницаемости, ведущей к физической диффузии инсулина? Или существуют другие факторы, дозирующие поступление инсулина в зависимости от метаболических потребностей мышечной ткани? Является ли дозирование активным процессом или это только пассивная физико-химическая диффузия — этот вопрос остается также неизвестным.
Так как диффузия зависит от количества капилляров и площади поперечного сечения мышечных волокон, снабжаемых ими, мы будем использовать термин "расстояние диффузии".
Количество капилляров зависит, с одной стороны, от гормональных факторов (инсулин, тестостерон), а с другой — от влияния ишемии и других факторов, связанных с мышечной работой.
При физической работе или тренировках происходит пролиферация или открытие ранее закрытых капилляров [15, 19, 21, 30]. Замечено, что метаболические адаптации, связанные с повышением инсулиновой чувствительности и понижением артериального давления, коррелируют с увеличением количества капилляров [21]. Пролиферация капилляров — физиологический адаптационный процесс при длительной мышечной работе — значительно подавляется при диабете, что частично объясняет отсутствие наступления глюкозного гомеостаза у больных диабетом при физических нагрузках [30]. Подобным образом подавляется и существующее в норме инсулинстиму- лированное улучшение кровоснабжения [26].
Как выше было сказано, инсулин способен улучшать кровоснабжение мышечной ткани и таким образом усиливать собственный эффект, оцениваемый по транспорту глюкозы. Это происходит благодаря включению в работу постоянно существующих, но ранее закрытых капилляров, в то время как регулярный прием препаратов инсулина ведет к пролиферации капилляров [7].
Таким образом, инсулиновая резистентность развивается из-за недостаточного тканевого кровоснабжения или подключения в работу капилляров с дефектами, что приводит к вторичному подавлению инсулинстимулированного кровоснабжения. Например, подавление инсулинстимулированного кровоснабжения было рассмотрено при диабете II типа [19, 26], ожирении [21, 25] и гипертензии [2].
При обследовании тучных женщин [6, 12, 20, 24] и тучных мужчин [14, 18, 22, 23] нами выявлена положительная корреляция между объемом абдоминальной жировой ткани (высокий массоростовой показатель) и процентной долей мышечных волокон типа IIБ. В то же время обнаружена отрицательная корреляция между количеством капилляров и массоростовым показателем. Таким образом, определенное распространение жировой ткани связано со специфическим распределением мышечных волокон и их кровоснабжением. Анализ взаимосвязи метаболических параметров распределения типов мышечных волокон показывает, что процентная доля мышечных волокон ПБ типа положительно коррелирует с концентрацией инсулина, глюкозы, холестерина и триглицеридов. Между этими же параметрами и количеством капилляров существует отрицательная корреляция. Особенно яркая прямая зависимость обнаружена между количеством капилляров и инсулиновой чувствительностью [18, 22]. Мышечная морфология, с другой стороны, демонстрирует существенные корреляции с параметрами, связанными с плазменными липидами. Также была выявлена сильная положительная корреляция между процентной долей мышечных волокон I, ПБ типа и уровнем систолического и диастолического давления (рис. 2, б). Существенная (обратная) зависимость выявлена между систолическим и диастолическим давлением и количеством капилляров (рис. 2, а).
Расстояние диффузии значительно коррелирует с артериальным давлением, измеренным в покое и во время субмаксимального теста, а также с инсулиновой чувствительностью, измеренной локально путем оценки гликогенсинтетазной активности (рис. 3).
Мышечная морфология, липиды и субстрат утилизации во время мышечной работы
Мышечные волокна типа ПБ приспособлены для окисления глюкозы преимущественно в анаэробных условиях. Выявлено, что у тучных пациентов (с высоким массоростовым показателем) дыхательный коэффициент даже во время умеренной физической нагрузки находится в соответствии с процентной долей мышечных волокон ПБ типа [22].
Между мышечной морфологией и атерогенными факторами, а также уровнем липидов в крови выявлена значительная зависимость. Особого внимания заслуживает положительная корреляция между процентной долей мышечных волокон ПБ типа и концентрацией апо-В, ЛПНП, триглицеридов. А между процентной долей мышечных волокон ПБ типа и концентрацией апо-А и ЛПВП-холестерина обнаружена обратная зависимость [17, 18]. Именно эти факты указывают на возможное участие печени в процессе. В наших предыдущих работах мы

Систолическое давление, ммрт.ст.
Рис. 2. Систолическое давление отрицательно коррелирует с процентной долей мышечных волокон I типа (я) и положительно коррелирует с площадью поперечного сечения мышечного волокна, снабжаемого одним капилляром (иначе говоря, отрицательно коррелирует с количеством капилляров) (б).
Здесь и на рис. 3—5: МВ — мышечные волокна.

упоминали о связи между процентной долей мышечных волокон ПБ типа и концентрацией свободного тестостерона [24, 32, 33]. Как отмечено выше, тестостерон влияет на активность печеночной триглицеридлипазы [36]. Активность этого энзима у обследованных нами тучных пациентов положительно коррелирует с процентной долей мышечных волокон ПБ типа и отрицательно коррелирует с концентрацией глобулина, связывающего половой гормон. Иными словами, у тучных женщин наблюдаются высокая концентрация тестостерона, высокая активность печеночной триглицеридлипазы и высокий процент мышечных волокон ПБ типа. Так как высокий процент мышечных волокон ПБ типа и недостаточное тканевое кровоснабжение связаны с инсулиновой нечувствительностью и понижением печеночного инсулинового клиренса, то существуют предпосылки для развития гиперинсулинемии. В свою очередь гиперинсулинемия ведет к нарушению синтеза глобулина, связывающего половой гормон [34]. С другой стороны, предполагается, что функционирование печени подавляется при увеличении концентрации СЖК в v. porta (см. рис. 1).
Концентрация СЖК в портальной вене зависит от наличия висцеральной жировой ткани в непосредственной близости от этого региона и понижения окисления СЖК в мышечной ткани во время физической работы. Таким образом, весь этот


Рис. 4. Распределение разных типов мышечных волокон (медленные — I тип; быстрые, окислительные — ПА тип и быстрые, гликолитические — ПБ тип) в m. lateralis vastus у женщин при различных патологических состояниях (для пациентов с инсультом данные относятся к гемипаретичной ноге).
процесс ведет к повышению концентрации СЖК в области портальной вены. Порочный круг замыкается.
При других патологических состояниях также отмечается связь между морфологией мышц и количеством капилляров в них. Прежде всего это относится к состояниям, характеризующимся инсулиновой резистентностью, гипертензией [10, 21], к диабету II типа [1, 19], заболеваниям коронарной артерии [11] и послеинсультному состоянию [9] (рис. 4). Подобные результаты получены также у больных, лечившихся тестостероном [32, 33], и у больных с синдромом Кушинга [17, 35].
Являются ли морфологические изменения и недостаточное кровоснабжение первичным фактором, а инсулиновая


Активность гликогенсинтетаз, %
Рис. 3. Увеличение фракционной скорости инсулинзависимой гликогенсинтетазы (являющейся мерой инсулиновой чувствительности) отрицательно коррелирует с площадью поперечного сечения мышечного волокна, снабжаемого одним капилляром.

Рис. 5. Понижение уровня систолического давления при проведении пролонгированного теста с физической нагрузкой положительно коррелирует с увеличением количества капилляров (или с уменьшением площади поперечного сечения мышечного волокна, снабжаемого одним капилляром).

Рис. 6. Общая сосема развития метаболического синдрома

резистентность вторичным, или наоборот, или оба типа этих изменений вызываются другим фактором, еще неизвестным?
Ответ на эти вопросы может быть получен при анализе определенных ситуаций, в которых можно проследить морфологические изменения в мышцах. Наиболее наглядным и хорошо известным является тест с физической нагрузкой при прежнем объеме потребления калорий. В результате наблюдается определенное уменьшение процентной доли мышечных волокон ПБ типа при соответствующем увеличении мышечных волокон ПА типа. Увеличивается также число капилляров на поперечном сечении мышечного волокна [15, 19, 20]. После проведения 3-месячного теста с физическими нагрузками у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом получены такие же результаты [19, 21, 23]. Наблюдалась также параллель между изменениями мышечной морфологии и уменьшением уровня инсулина, глюкозы, концентрации триглицеридов и понижением систолического и диастолического давления (рис. 5).
Общая схема развития метаболического синдрома представлена на рис. 6.
Заключение
Даже единичный эксперимент с физической нагрузкой, ведущий к заметному истощению запасов гликогена в мышцах, свидетельствует об увеличении инсулиновой чувствительности. Однако за такой короткий промежуток невозможно проследить изменения в мышечной морфологии или наблюдать пролиферацию капилляров. При однократном тесте с физической нагрузкой на первом этапе происходят дилатация и открытие ранее закрытых в поперечном сечении, нефункционировавших и неучаствовавших в кровообращении капилляров. Повышение концентрации инсулина и чувствительности к нему на уровне мышечной ткани, а также активности гликоген- синтетазы происходит вторично. После длительного подготовительного периода удлиняются уже существующие капилляры, принимая более спиральную, извитую форму. Только в результате проведения пролонгированного теста с физической нагрузкой наступает пролиферация капилляров. Следующая фаза состоит из энзиматических адаптационных изменений; в результате же последней фазы происходит специфическое процентное распределение типов мышечных волокон.
Морфологические изменения развиваются одновременно с улучшением способности к окислению жира и увеличением использования СЖК как основного субстрата, утилизирующегося во время мышечной работы. Подобные изменения отмечаются и при низкокалорийной диете. При этом первый адаптационный процесс — сужение расстояния диффузии для инсулина и других субстратов — происходит как результат уменьшения мышечной массы при прежнем количестве капилляров. В обоих случаях сужение расстояния диффузии при истощении гликогеновых депозитов в мышцах является важным фактором, способствующим повышению инсулиновой чувствительности.
В результате проведения 3-месячного теста с физической нагрузкой нам удалось проследить первые изменения в мышечной структуре при одновременном повышении активности энзимов, участвующих в р-окислении липидов и цикле Кребса (т. е. при одновременном повышении окислительной способности). За этот же период мы получили результаты об увеличении ЛПВП-холестерина и улучшении липидных показателей крови.