Об участии иммунных механизмов в патогенезе диабетической нефропатии

Диабетическая нефропатия (ДН) вышла на первое место среди всех уточненных причин терминальной почечной недостаточности. Больные сахарным диабетом (СД) I типа составляют более половины всех пациентов, которым проводится лечение хроническим гемодиализом в США и странах Западной Европы [37, 58]. Среди больных СД, имеющих терминальную почечную недостаточность, 60% составляют лица старше 50 лет, поэтому им не всегда назначают гемодиализ. Однако гемодиализ все чаще применяется у пациентов пожилого и старческого возраста, поэтому доля больных СД, особенно СД II типа, в центрах гемодиализа будет расти, значительно увеличивая затраты на лечение СД [43].
В настоящее время наряду с метаболической, гемодинамической и генетической теориями обсуждается роль иммунных нарушений в формировании и прогрессировании ДН. Предпосылками к формированию гипотезы об иммунном генезе ДН послужило частое выявление повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и иммуноглобулинов в крови, а также отложений иммуноглобулинов и комплемента в структурах почки больных СД [12, 51, 52]. Однако среди исследователей нет единодушия в объяснении этих фактов. Многие рассматривают бесспорно существующие иммунные отклонения, присущие ДН, как неспеци- * фические эпифеномены [13, 52].
Иммунная гипотеза патогенеза ДН была сформулирована еще в 70-е годы [7, 52]. Накопленные к настоящему времени данные позволяют предполагать участие иммунокомплексного механизма в развитии ДН, При иммунофлюоресцентном исследовании ткани почек больных СД практически всегда выявляется свечение IgG, IgM, реже — IgA, СЗ и других фрак-

ций комплемента вдоль базальных мембран клубочков (БМК) и канальцев очагово-гранулярного и линейного характера (3, 38, 51]. Причем, как показали недавние исследования, у больных с начальной ДН в 25% случаев выявляются линейные отложения IgM, IgG и СЗ, в то время как у больных с выраженной ДН иммунные депозиты имеют в основном гранулярный характер и содержат преимущественно IgA в сочетаний с комплементом [6]. Интенсивные отложения IgG на клубочковой и канальцевой базальной мембране находят уже вскоре после трансплантации больному СД нормальной почки достоверно чаще, чем у других реципиентов. Представляет интерес обнаружение комплекса из 5 последних компонентов комплемента (фактора мембранной атаки) в мезангиумс, на тубулярной базальной мембране и в очагах гломерулосклероза при ДН. Эта находка более показательна в отношении участия иммунного механизма, чем обнаружение одиночных компонентов комплемента [36]. В сосудистой стенке сетчатки [24, 54], сосудах кожи и других органов [И] больных СД также часто находят отложения IgA, IgM, IgG, IgE, компонентов комплемента, что соответствует точке зрения об универсальности поражения микрососудистого русла при СД [38].
Вместе с тем ряд авторов склонны предполагать неспеци- фичность выявленного свечения, поскольку одновременно с иммунными белками на БМК выявляются отложения альбумина, фибрина, церулоплазмина, а |-антитрипсина, а^-макро- глобулина, гаптоглобина, обычно не присутствующих в составе иммунных комплексов (ИК) при экспериментальном или клиническом гломерулонефрите; часто отсутствуют компоненты комплемента [29, 45]. Выделенный из отложений IgG не обладает антигломерулярной активностью [53]. В половине случаев среди 37 исследованных образцов почечной ткани больных диабетом были обнаружены IgG и IgM. Элюированный из клубочков этих больных и из сыворотки больных СД без поражения почек IgG со структурами нормальных клубочков в реакции непрямой иммунофлюоресценции не связывался. Флюоресцирующий инсулин не связывался с базальной мембраной больных СД, а антитела к инсулину связывались в редких случаях. Это позволило авторам сделать заключение о том, что иммуноглобулины откладывались в БМК не вследствие иммунологических реакций, а в результате изменений БМК или дисфункции мезангия. Согласно точке зрения М. Brownlee и соавт. [27], в результате гликозилирования белков БМК повышается их способность связываться с макромолекулами иммуноглобулинов, вследствие чего они осаждаются в клубочках почек и составляют матрицу для формирования ИК.
Так, сывороточный альбумин и IgG, не обладая способностью связываться с нормальным коллагеном, легко присоединяются к гликозилированному коллагену [27], причем иммуноглобулин в дальнейшем может участвовать в усугублении повреждения структуры посредством вовлечения иммунных механизмов [30].
Ряд авторов рассматривают свечение IgG и СЗ-фракции комплемента гранулярного характера как следствие сочетания СД с вторичными иммунокомплексными поражениями почек — различными формами гломерулонефрита [40].
ДН на разных стадиях может осложниться иммунокомплексным гломерулонефритом, когда в роли антигена выступает экзогенный инсулин или какой-либо неизвестный белок. В качестве одного из предрасполагающих факторов развития гломерулонефрита на фоне ДН может быть названа развившаяся неспособность мезангиальных клеток к фагоцитозу веществ, проходящих через уже поврежденный клубочковый фильтр [51].
Разные авторы описывали сочетание ДН с мезангиопроли- феративным, мембранопролиферативным, мембранозным, эпимембранозным гломерулонефритом и минимальными изменениями клубочков [18, 33, 46, 47]. Тем не менее случаи сочетания ДН с гломерулонефритом не так часты, в то время как иммунные белки в структурах почек и другие маркеры иммунокомплексной болезни, о которых будет сказано ниже, выявляются при СД практически постоянно, что свидетельствует о заинтересованности иммунной системы при ДН и в отсутствие второй патологии почек.
В. В. Серов и соавт. [13] указывали, что возникающие при СД изменения в артериолах и капиллярах, несмотря на формальное сходство с воспалением, никакого отношения к воспалению не имеют, а отражают попытку вывести недоокис- ленныс продукты обмена за сосудистую стенку, в то время как развивающаяся пролиферация эндотелия и псрителия — лишь реакция на плазморею и инсудацию. Поэтому в отношении поражения микрососудов при СД употребляется термин 'ангиопатия", а не "васкулит".
Тем не менее недавние исследования позволяют изменить взгляд на сущность патологических изменений в сосудах почек и микроциркуляторном русле в целом при СД.
Так, G. Triolo и соавт. [62] на основании выявленных иммунных нарушений, присущих ДН, причислили ее к компле- ментзависимым воспалительным процессам. Описывая изменения в микрососудах плаценты больных СД, У. Фолк и П. Джонсон расценили их как облитерирующий эндартериит [15].
Начальные морфологические признаки ДН (по данным электронной иммуногистохимии) соответствуют картине ме- зангиопролиферативного гломерулонефрита (гипертрофия подоцитов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, вариабельная толщина БМК, лейкоциты, тромбоциты в просвете капилляров клубочков, сегментарное расширение мезангия за счет гиперклеточности, субэндотелиальные, парамезангиальные депозиты иммуноглобулинов и комплемента), что дало право авторам выделить I стадию ДН — диабетический гломерулонефрит [12].
Важной предпосылкой для формирования иммунологической концепции патогенеза ДН послужили многочисленные сообщения об увеличенном содержании ЦИК у большинства больных СД. При этом частота обнаружения ЦИК не зависит от типа СД [1], а уровень ЦИК, обладающих способностью фиксировать СЗ-комплемент в крови, в наибольшей степени коррелирует с тяжестью диабетической микроангиопатии (ДМА) [16, 21], в связи с чем высказывается предположение о причастности ЦИК к повреждению сосудов микроциркуляции. В литературе широко дискутируется вопрос о значении инсулина, антиинсулиновых антител в формировании ИК и патогенезе ДН. В клинике и эксперименте при ДМА морфологическими исследованиями обнаружено отложение инсулина, антиинсулиновых атител и комплемента в пораженных сосудах, причем даже в тех случаях, когда экзогенный инсулин не вводился [51]. Существует положительная корреляция между уровнем антиинсулиновых антител и наличием микроальбуминурии. Возможно, эти антитела участвуют в образовании ИК, патогенных для почечных структур [28]. В то же время есть работы, в которых показано, что инсулин не играет большой роли в формировании ЦИК у больных СД. Отсутствие корреляции между уровнем ЦИК и инсулинсвязывающей способностью сывороток указывает на то, что комплексы инсулин — антитело могут составлять только небольшую часть ЦИК у больных СД [1]. Очевидно, что ИК, определяемые при СД, ге- терогенны и, по-видимому, лишь некоторые из них имеют отношение к развитию ДМА.
Роль комплексов антиген — антитело в развитии ДН привлекает особенное внимание, так как почки являются органом-мишенью иммунокомплексного повреждения вследствие своей элиминирующей функции и наличия на поверхности гломерулярных клеток рецепторов для Fc-фрагмента IgG и СЗ-фракции комплемента [66]. Электрический заряд на БМК также способствует отложению в различных отделах стенки капилляра (под эндотелием, эпителием или в БМК) противоположно заряженных молекул, обладающих антигенными свойствами, приобретающих таким образом свойства "имплантированных" антигенов [17].
Показано, что отложению ИК в стенке капилляров клубочка предшествует уменьшение числа анионных групп и повышение проницаемости. Через БМК могут проходить ИК с мол. массой до 500 кД, но в случае анионизации их фильтрация прекращается при 70 кД. Заряд ЦИК влияет на их локализацию внутри клубочка почки [51].
Именно для ДН характерна особенно выраженная по сравнению с другими нефропатиями потеря гепарансульфата БМК, достигающая 30—40% при сохраненной способности синтезировать протеогликаны de novo [50]. Гепарансульфат определяет отрицательный заряд фильтрационного барьера клубочка, и его потеря или повреждение могут стать причиной усиления экскреции отрицательно заряженного альбумина и возникновения протеинурии, так как важным фактором, ограничивающим прохождение через БМК отрицательно заряженных макромолекул плазмы, в первую очередь альбумина, является отрицательный заряд капиллярной стенки. Дефект заря- доселективности гломерулярного фильтра при ДН подтверждается различным уровнем экскреции белков с одинаковой массой, но имеющих разный электрический заряд. Так, экскреция IgG4, заряженного отрицательно, повышена уже на фоне микроальбуминурии в пределах от 10 до 100 мкг/мин, тогда как экскреция IgG 1, являющегося катионом, повышается только при альбуминурии, превышающей 100 мкг/мин [32]. Различия в уровнях экскреции IgG разных субклассов предлагают использовать для контроля за прогрессированием ДН [35].
Судьба ЦИК, развитие иммунокомплексной патологии определяются интенсивностью образования ИК и состоянием
системы комплемента и системы мононуклеарных фагоцитов [17, 66]. Дефект фагоцитарной активности является существенным не только в плане возникновения инфекции; кроме этого, он приводит к замедлению выведения ЦИК. Фагоцитоз с полным основанием можно назвать инсулинзависимым процессом. Однако нарушение функции полиморфноядерных лейкоцитов у больных СД связано не только с повышенным содержанием глюкозы в организме. Так, при инкубации нормальных полиморфноядерных лейкоцитов в среде с повышенной концентрацией глюкозы значительного нарушения метаболизма не происходило [21].
Сниженная активность фагоцитов может приводить к накоплению липидов, ИК, поврежденных клеток и осаждению их на сосудистой стенке с последующим повреждением. Блокада фагоцитов приводит к повреждению сосудов при введении даже небольших количеств ЦИК [66].
Изменение фагоцитоза ЦИК связывают с дефектностью Fc-рецептора, которая ассоциируется с HLA-B3 и DR-3, наиболее часто встречающимся гаплотипом при СД [19]. Обнаружено, что сниженная функция ретикулоэндотелиальных клеток коррелирует с выраженностью ДМА, повышенным уровнем ЦИК и гликированного гемоглобина.
Система комплемента — еще один важный механизм защиты от иммунокомплексной патологии [66]. Активация комплемента усиливает связывание ИК с различными рецепторами для комплемента на мембранах клеток и таким образом способствует клиренсу ИК. В процессе взаимодействия антиген — антитело активация комплемента предотвращает преципитацию ИК. Комплемент способен растворять уже образовавшиеся иммунокомплексные преципитаты не только в циркуляции, но и фиксированные в тканях. Снижение его активности препятствует процессу удаления ИК, осаждаемых в клубочках почки [51]. Система комплемента при СД является менее изученной, чем состояние фагоцитарной системы, и данные о ней противоречивы. Так, по данным [31], не обнаружено различий в активности компонентов комплемента у больных СД и у здоровых лиц, выявлено повышение уровня СЗ и С4, а также снижение содержания С4. По мнению некоторых авторов [42], при СД система комплемента не претерпевает количественных изменений, но ее функция нарушается за счет гликозилирования белков. Так, глюкоза связывается с активным центром СЗ-компонента комплемента и вследствие этого ингибирует присоединение этого белка к микробной поверхности [42].
ИК как участники иммунного гомеостаза выполняют биологически необходимую функцию. Поэтому понятно, что определение ЦИК не может служить достаточным доказательством наличия иммунокомплексной патологии. На основании экспериментальных и клинических исследований сформировалось мнение, что повреждение органов и тканей при иммунокомплексных заболеваниях обусловлено образующимися в кровеносном русле ИК, не свойственными здоровым людям и названными условно-патогенными. Наиболее патогенны ЦИК среднего и мелкого размера, способные к фиксации комплемента. Крупные ЦИК, как правило, благополучно элиминируются из сосудистого русла [17, 51].
Отложившись в тканях, ИК могут в дальнейшем претерпевать существенные изменения, к ним могут присоединяться антитела, антигены, компоненты комплемента, ревматоидный фактор. Отложившиеся в клубочках ЦИК становятся источником "имплантированных" антигенов для последующей реакции in situ с циркулирующими антителами, направленными против как антигенного, так и антительного компонента отложившихся ЦИК; возможно также, что гломерулярные антигены, выделяющиеся в циркуляцию вследствие предшествующего повреждения in situ механизмом ведут к образованию ЦИК с их последующим отложением в клубочках [17]. Примерно 30% антигенов клубочков, выявляемых при СД, отсутствуют у здоровых и могут быть ответственны за формирование аутоиммунной агрессии к почечным структурам [39]. Циркулирование в кровотоке разнообразных аутоантител находится в соответствии с аутоиммунной концепцией СД I типа [49]. Тем не менее у больных СД II типа также выявлен достаточно большой спектр аутоантител (см. таблицу). G. Delespesse и соавт. [34] изучали частоту выявления аутоантител к органоспецифическим, ядерным и митохондриальным антигенам. Среди больных СД I типа хотя бы один вид аутоантител обнаружен у 55,3%, среди больных СД II типа — у 40%.
К настоящему времени известно большое число видов аутоантител к клеткам островков поджелудочной железы, которые являются свидетельством аутоиммунного механизма развития СД I типа и выявляются в период манифестации заболевания, а также за несколько месяцев до появления его первых клинических признаков. В ряде случаев они обнаружи-
Спектр аутоантител, выявляемых у больных СД
Локализация антигена, к которому выявлены аутоантитела Tsm диабета
Компоненты и поверхностные структуры островко-
вых клеток I, П
Инсулин I, II
Париетальные клетки желудка I, II
Щитовидная железа I, II 1
Мозговой слой надпочечников и симпатических
ганглиев I
Ткани парасимпатической нервной системы I
S-антиген сетчатки I, II
Стекловидное тело I, II
Гладкие и поперечнополосатые мышцы I, II
Печень II
Базальная мембрана клубочков почки I, II
FxlA-антиген почки I, II
Фосфолипиды II
Коллаген IV типа I, II
Тубулин I, II
Митохондрии I
Односпиральная и нативная ДНК I
Иммуноглобулины I
Альбумин I, II
Гликозилированные липопротеиды низкой плотности I, II

ваются и при СД II типа. Антиинсулиновые антитела выявляют еще до начала введения экзогенного инсулина [49].
При СД I типа часто выявляют органоспецифические антитела к клеткам щитовидной железы, надпочечников, парие- $ тальным клеткам слизистой оболочки желудка и другим органам, обнаруживая при этом связь с аутоиммунным тиреоидитом, диффузным токсическим зобом, надпочечниковой недостаточностью, витилиго, миастенией [21]. S. Rabinowe и соавт. [56] сообщили о том, что при СД I типа комплементфикси- рующие антитела к мозговому слою надпочечников, симпатическим ганглиям ассоциируются с постуральной гипотензией, а комплементфиксирующие антитела к нервам парасимпатического отдела сочетаются с кардиальной вегетонейропа- тией.
Т. Iijima и соавт. [44] показали, что в 14% случаев у больных СД II типа при отсутствии признаков дисфункции печени выявляются циркулирующие антитела к мембране печеночных клеток, уровень которых коррелирует с содержанием гликированного альбумина.
В публикации G. Triolo и соавт. сообщается об антителах к альбумину в свободном виде и в составе ЦИК у больных СД обоих типов. Авторы объяснили этот феномен тем, что вследствие нарушенного метаболизма при СД повреждается печень и происходит синтез структурно-поврежденного белка, обла- • дающего иммуногенностью [57, 59].
При СД I типа в 83—32% случаев (максимально часто в начале заболевания) выявляются антитела к одноцепочечной ДНК, которые перекрестно реагируют с гепарансульфатом БМК [62]. Обнаружение антител к двуспиральной (нативной) ДНК высокоспецифично для системной красной волчанки. Тем не менее в исследовании, проведенном В. А. Насоновой и соавт., они были выявлены у 29,4% больных СД I типа. Интересно, что антитела к нативной ДНК выявляются не только у пробандов СД I типа, но и у их родственников с частотой 16,6% [9]. С воздействием антител к ДНК можно связать системный характер патологических процессов при СД.
Выявляемые при СД аутоантитела к коллагену IV типа связывают с участием в патогенезе ДМА [60], а аутоантитела к фосфолипидам — с поражением крупных сосудов [61].
Наличие антител к S-антигену — одному из наиболее активных иммуногенных компонентов, локализующемуся в фоторецепторном слое сетчатки (в слезной жидкости), является одним из ранних доклинических признаков поражения сетчатки у больных диабетом [5]. В крови больных пролиферативной диабетической ретинопатией обнаруживают антитела к антигену стекловидного тела [2].
Хорошо известно, что антитела к БМК ответственны за развитие синдрома Гудпасчера и подострого гломерулонефрита. Как считают в настоящее время, развитие болезни в этих случаях определяют антитела, направленные к a-3-цепи коллагена IV типа. Однако круг состояний, при которых выявляются эти антитела, не ограничивается вышеназванными заболеваниями. Антитела к БМК выявляются также после воздействия нефротоксических агентов, ишемического воздейст-


Гипотетическая схема участия имунных механизмов в патогенезе ДН
вия на почку, после литотрипсии, у больных лимфогранулематозом, при нарушениях пуринового обмена [8, 51, 64]. При СД I типа антитела к БМК обнаруживаются у 36,6%, при СД II типа — у 41,3% больных. По-видимому, в этих случаях антитела направлены к иным детерминантам БМК, чем антитела, выявляемые при синдроме Гудпасчера и подостром гломерулонефрите, в связи с чем они не обладают столь выраженной нефротоксичностью.
Антиген FxlA в норме присутствует в щеточной кайме проксимальных извитых канальцев и в цитоплазматических
• мембранах эпителиальных клеток других органов. В нормальных клубочках имеются антигенные детерминанты, способные непосредственно связывать циркулирующие антитела к антигену щеточной каймы с образованием депозитов в отсутствие ЦИК. Частота выявления антител к FxlA-антигену у больных СД составляет 77% и достоверно не различается в зависимости от типа диабета [6, 14]. Более высокая частота выявления антител к FxlA-антигену, чем антител к БМК, по-ви- димому, связана с большей распространенностью первого антигена в организме.
В условиях хронической гипергликемии образуются иммунологически активные неферментативно гликилированные структуры, индуцирующие антительный ответ, примером чего являются антитела к гликилированным липопротеидам низкой плотности [67] и гликилированным альбумину [23] и коллагену [22]. Перечисленные аутоантитела в свою очередь индуцируют образование антпидиотипических антител. Последние могут циркулировать в кровотоке еще в течение долгого времени после исчезновения первичных антител, образовывать идиотип-антиидиотипические ИК и в их составе откладываться в клубочках почек [41]. Это может объяснить трудности идентификации специфических антигенов в ЦИК и имплантированных ИК. выделенных у больных СД, поскольку моле-
• кулы иммуноглобулина сами выступают в роли антигенов. Число больных, у которых был определен хотя бы один антиген, входящий в состав выделенных из клубочков ИК или ЦИК, очень незначительно [38].
Недавние исследования показателей клеточного иммунитета при ДН существенно расширили представление о механизмах поражения почек при СД. Убедительные доказательства развития иммунопатологического процесса при ДН получены с помощью изучения экспрессии маркеров активации на мо- нонуклеарных клетках периферической крови больных ДН [26]. Найдена тесная ассоциация ДН с гиперэкспрессией СЦ25-рецептора для интерлейкина-2, DR-антигена II класса МНС и в меньшей степени CD71-рецептора для трансферрина. У большинства больных с ДН отмечена высокая концентрация неоптерина, отражающего процессы активации и пролиферации Т-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов. Участие активированных лимфоцитов в формировании и прогрессировании ДН подтверждается наличием достоверной положительной корреляции между количеством активированных CD25- лимфоцитов, концентрацией неоптерина в сыворотке и степенью протеинурии [10].
При исследовании биоптатов почек были найдены макрофагальная и лейкоцитарная инфильтрация интерстиция, нейтрофилы, макрофаги и тромбоциты в просвете капилляров клубочка на доклинической [3, 12] и клинической стадиях ДН [65].
Экспрессия антигенов HLA II класса в почках играет существенную роль в адгезии клеток иммунитета к сосудистому эндотелию. Сосудистый эндотелий сетчатки также экспрессирует детерминанты II класса HLA [25]. В ряде работ показана роль антигенов HLA в перераспределении клеток иммунитета [4]. Высказано предположение, что HLA-антигены II класса могут быть своеобразным "пропуском" для прохода из кровотока в интерстиций иммунокомпетентных клеток [63]. Возможно, способность к адгезии и переход в ткани этих клеток связаны с вполне конкретными аллелями, что находит отражение в более частом обнаружении исследователями большей частоты того или иного антигена HLA при ДН. Кроме того, местная внутриклубочковая гипертензия усиливает миграцию гранулоцитов и лимфоцитов в интерстиций и мезангий без нарушения целостности эндотелия [55].
Изучение клеточных аутоиммунных реакций у больных СД I типа с помощью реакции торможения миграции лимфоцитов обнаружило сенсибилизацию к аутоантигенам ткани тимуса, кожи, стенки вены, лимфатического узла, липопротеиду печени человека. При наличии ДМА частота сенсибилизации лимфоцитов к антигенам кожи, тимуса и липопротеиду печени увеличивается [16]. Клеточная сенсибилизация к почечным антигенам выявляется у 58% больных СД еще при отсутствии клинических признаков ДН, сохраняясь на всех ее стадиях преимущественно по отношению к канальцевым антигенам [6].
Механизм нефропатогенного действия лимфоцитов при ДН может быть реализован посредством вырабатываемого ими фактора, который увеличивает сосудистую проницаемость и фермента гепараназы, вызывающего деградацию гепарансульфата и протеогликанов субэндотелиального матрикса и БМК [48].
Таким образом, сосудистые поражения при СД развиваются в результате одновременного действия множества факторов, среди которых, по современным представлениям, наряду с бесспорно важными метаболическими нарушениями заметную роль играют иммунопатологические механизмы, которые в целостном организме разделить невозможно. Как видно на схеме, метаболические нарушения способствуют изменению нативной структуры белковых компонентов организма, повышая таким образом их иммуногенность, что приводит к инициации иммунного ответа [67]. Помимо этого, метаболические нарушения непосредственно повреждают структуру клубочков и канальцев, создавая тем самым предпосылки для иммунокомплексного, антительного и клеточного типов реакций [20, 22, 27, 39]. Безусловно, разные факторы, участвующие в патогенезе ДН, многократно переплетаются и, по-видимому, на разных стадиях ее формирования играют неравнозначную роль. На схеме преимущественно представлена роль иммунных нарушений. Снижение фагоцитарной активности и нарушения в системе комплемента лежат в основе накопления и последующего отложения ИК в почках с развитием иммунокомплексного повреждения [19, 31].
У больных с ДН отмечается снижение Т-супрессорной активности, что влечет за собой активацию и сенсибилизацию Т-лимфоцитов, способных нарушать структуру клубочков [3, 10, 16, 26]. У больных СД более чем в половине случаев выявляется сенсибилизация к почечным антигенам [6].
В то же время снижение активности Т-супрессоров приводит к интенсификации антителообразования, подтверждением чему является большой спектр аутоантител, выявляемых при СД (см. таблицу). Антитела к почечным структурам (к БМК и FxlA-антигену) так же, как и другие антитела, способны участвовать в образовании ЦИК, а кроме того, обладая потенциальной собственной нефротоксичностью, могут оказывать непосредственное повреждающее воздействие.
Поврежденный нефрон не способен эффетивно элиминировать оседающие в его структурах молекулы, которые также обладают антигенными свойствами. Таким образом формируются "имплантированные" антигены, участвующие в локальном образовании И К.
В результате многофакторного повреждения структур почки в кровоток выделяются специфические почечные антигены, которые в свою очередь активизируют образование направленных к ним антител и специфическую клеточную сенсибилизацию. В итоге поддерживаются непрерывность и усугубление патологических процессов в почке. Введение инсулина служит дополнительным фактором, активизирующим все перечисленные механизмы повреждения.
Участие иммунного механизма в формировании поражения почек при СД I типа, по-видимому, проявляется в более ранние сроки, чем при СД II типа, поскольку манифестации СД I типа присуща иммунная, а затем и аутоиммунная агрессия, направленная на островковый аппарат поджелудочной железы. С нарастанием метаболических нарушений решающую роль начинают играть аутоиммунные реакции, так как измененные структуры органов становятся аутоантигенами.
Сложность и многогранность изменений в иммунной системе при ДН диктуют необходимость дальнейшего изучения механизмов иммунного повреждения почек, выработки четких лабораторных дифференциально-диагностических маркеров.