Секреция биологически активного и иммунореактивного лютеинизирующего гормона у больных с синдромом поликистозных яичников

Этиология и патогенез овариальной гиперандро- гении неопухолевого генеза синдрома поликистозных яичников (СПЯ), несмотря на многочисленные исследования, остаются неясными. Повышенное содержание ЛГ наблюдается далеко не у всех больных, что привело к разделению синдрома на «классический» и «неклассический» [2, 3]. До сих пор нет доказательств основополагающей роли нарушений гонадотропной регуляции в патогенезе синдрома и, по мнению некоторых исследователей, изменения в гонадотропной регуляции, такие как повышенный уровень ЛГ, повышенное соотношение ЛГ/ФСГ, являются следствием, а не причиной заболевания [7].

Многочисленные данные относительно секреции гонадотропных гормонов в условиях пробы с лю- либерином (ГнРГ) при данном заболевании свидетельствуют о повышенной секреции ЛГ с большими индивидуальными вариациями [5, 10]. Как показали исследования, на реакцию гонадотро- фов могут оказывать влияние эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП), дофамин, половые стероиды или неизвестные вещества, синтезируемые в яичнике и оказывающие влияние непосредственно ■на гонадотрофы [9—12, 14]. Какова причина вариабельности ответа у больных с СПЯ, остается неизвестной.

Особый интерес при данной патологии представляют секреция биологически активного ЛГ '(6ЛГ) и соотношение 6ЛГ и иммунологически реактивного ЛГ (иЛГ). Такое различие в содержании ЛГ отражает структурную гетерогенность молекулы гормона, которая обусловлена вариациями в количестве и природе карбогидратного ■комплекса и особенно сиаловой кислоты. Гетерогенность определяется в меньшей степени также ■амииокислотной последовательностью. Исследования гипофизарных экстрактов, сыворотки крови показали, что наличие и распространение различных молекулярных форм ЛГ и ФСГ зависят от пола и эндокринного статуса [13, 14]. Например, молекулярные формы гонадотропинов у женщин после гонадэктомии и в период менопаузы .характеризуются повышением содержания сиало- ■аых кислот, что увеличивает период полужизни гормона, но снижает его биологическую активность. И наоборот, у женщин репродуктивного возраста период полужизни гормона снижается, а его биологическая активность увеличивается [13]. Кроме того, спектр синтезируемых и секретируемых форм гормона изменяется под влиянием половых стероидов, ЭОП, ГнРГ [5, 14]. И таким образом, индекс бЛГ/иЛГ является показателем синтеза и секреции разных форм гормона.

В задачу нашего исследования входило изучение секреции 6ЛГ и иЛГ у женщин с СПЯ в базальных условиях, на фоне введения ГнРГ, а также выяснение корреляционных связей со стероидными гормонами и клиническими проявлениями заболевания.

Материалы и методы

Обследовано 24 больных с СПЯ в возрасте от 12 до 36 лет с длительностью заболевания от 1 года до 16 лет. Контрольную группу составили 26 здоровых женщин в возрасте от 17 до 35 лет с нормальным овариальным циклом. Диагноз СПЯ устанавливался на основании клинических и лабораторных . исследований. В группу включались больные с нормальным или повышенным уровнем Л Г, тестостерона (Т), нормальным или сниженным уровнем ФСГ и нормальным уровнем пролактина (ПРЛ). Обследовали больных с нарушениями менструального цикла (олигоменореей, аменореей), которые по данным ультразвукового исследования имели нормального размера или увеличенные яичники с многочисленными кистами.

В крови больных в базальных условиях определяли уровень 6ЛГ, иЛГ, ФСГ, ПРЛ, Т методами радиоиммунологи- ческого анализа системы ВОЗ. Содержание эстрадиола (Нг) определяли с помощью наборов фирмы «Serono» (Италия), содержание 6ЛГ — по секреции Т-клетками Лейдига мышей ln vitro методом Е. Wilkings и соавт. [15]. Биометод обладает очень высокой ччувтЕ^г^т^е^льностью, что позволяет выявлять низкие концентрации гормона в любых тканях и биологических жидкостях.

У 18 больных исследовали секрецию 6ЛГ, иЛГ и ФСГ в условиях пробы с ГнРГ (фирмы «Ferring»), который в количестве 100 мкг вводили внутривенно. При этом взятие крови проводили по схеме 0, 15, 30, 60, 90, 120 мин. Статистическую обработку результатов проводили по методу Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

На основании данных клинических, биохимических и морфологических исследований больные были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли больные со средним возрастом 25,3+2,1 года длительностью заболевания 9,2+2,5 года. После предварительного клинического и гормонального обследования всем больным была проведена клиновидная резекция яичников и после гистологического исследования всем больным был поставлен диагноз текоматоза яичников.

Во 2-ю группу вошли больные с СПЯ в возрасте старше 20 лет (25,6+1,2 года) длительностью заболевания 9,8+2,7 года. У всех больных наблюдалось незначительное увеличение массы тела. Больные лечились консервативно с хорошим клиническим эффектом — восстановление регулярных овариальных циклов, фертильности, уменьшение гирсутизма.

• я группа неоднородна по своему составу. В среднем возраст больных составлял 15,7+0,6 года, длительность заболевания 3,2+0,6 года. В группу вошли девушки и молодые женщины (12—19 лет), которые были оперированы после предварительного обследования. Гистологически

Исходное содержание гонадотропных гормонов, Т и Ег у больных с СПЯ

подтвержден диагноз СПЯ. После оперативного вмешательства у всех больных восстановился нормальный овариальный цикл. Кроме того, в эту группу входили девушки от 15 до 18 лет, у которых отмечен положительный эффект от консервативного лечения и которые в настоящее время' не нуждаются в оперативном вмешательстве.

Результаты сравнительного исследования содержания гормонов у женщин здоровых и с СПЯ представлены в таблице. Содержание иЛГ было повышено у 12 (50 %) из 24 больных. Однако в среднем по группе больных его содержание достоверно не отличалось от нормы. Увеличение содержания 6ЛГ выявлено у 15 (62,5 %) больных. Следует отметить, что у остальных 9 больных содержание 6ЛГ было на верхней границе нормы. В среднем в данной группе содержание 6ЛГ достоверно превышало норму. Одновременное повышение содержания обеих форм гормона выявлено у 12 женщин, повышенный уровень 6ЛГ при нормальном уровне иЛГ отмечен у 3 женщин. Соотношение бЛГ/иЛГ достоверно не отличалось от нормы, соотношение 6ЛГ/ФСГ и иЛГ/ФСГ достоверно выше по сравнению с нормой. При этом необходимо подчеркнуть, что содержание ФСГ, ПРЛ, Е₂ в группе больных достоверно не отличалось от физиологических значений. Однако содержание Т в среднем достоверно превышало его нормальный уровень. Достоверной корреляционной связи между содержанием гонадотропных и половых гормонов не выявлено.

Несмотря на предположение, что в основе патогенеза СПЯ лежит повышенная секреция ЛГ, многие исследователи не находят повышенного 'уровня гормона у больных с данным заболеванием [2, 3]. Не подтверждается такое предположение 1и результатами лечения больных. Недавние исследования R. Fleming и соавт. [7] показали, что исход лечения больных человеческим меноп аузаль- ным гонадотропином и хорионическим гонадотро- 'пином не зависит от исходного уровня ЛГ. Скорость роста и отбор пула фолликулов у больных с нормальным и высоким уровнем ЛГ одинаковы и, как считают авторы, повышенный уровень Л Г является следствием, а не причиной заболевания.

В целом по группе больных СПЯ выявлено повышенное соотношение 6ЛГ/ФСГ и иЛГ/ФСГ. Изменение соотношения ЛГ/ФСГ в сторону увеличения у больных СПЯ отмечается многими исследователями, и этот показатель широко используется для диагностики данного заболевания [3]. Это изменение обусловлено, по-видимому, не только повышением секреции ЛГ, но и снижением секреции ФСГ. В среднем содержание ФСГ у больных СПЯ не отличается от нормы, но, как правило, оно находится на ее нижней границе.

Исследование секреции гонадотропных гормонов у обследованных нами больных в условиях пробы с ГнРГ показало резкие индивидуальные различия в ответной реакции аденогипофиза. Прирост уровня иЛГ колебался от 10 до 209,4 ЕД/л, прирост уровня 6ЛГ — от 10 до 225,5 ЕД/л. Нами не выявлено связи между величиной ответа и исходным уровнем ЛГ, а также между содержанием половых стероидов и степенью прироста уровня ЛГ. При анализе секреции 6ЛГ и иЛГ в условиях пробы с ГнРГ обнаружены характерные особенности как величины выброса, так и его динамики. По двум этим параметрам больные были разделены на 3 группы: 1-я — больные с гиперергиче- ским выбросом иЛГ, не снижающимся к 120-й минуте, и незначительным выбросом 6ЛГ, снижающимся на 120-й минуте до исходного (рис. 1, кривая /); 2-я—больные, которые имели одинаковую направленность прироста и динамики секреции 6ЛГ и иЛГ; прирост уровня обеих форм гормона был незначительным. На 120-й минуте уровень их снижался до исходного (рис. 1, кривая 2) \ 3-я — больные с гиперергическим приростом уровня как и Л Г, так и 6ЛГ (рис. 1, кривая 3).

При анализе величины прироста уровня 6ЛГ и иЛГ выявлены следующие особенности (рис. 2): прирост уровня 6ЛГ у больных 3-й группы в среднем в 5—6 раз выше по сравнению с больными 1-й и 2-й группы. Прирост уровня иЛГ также был максимальным в этой группе. Соотношение секретируемых форм в ответ на пробу с ГнРГ у больных 3-й группы не изменялось в течение 120 мин. Однако следует отметить, что динамика секреции ЛГ у больных этой группы была разная. У 3 больных ' на 120-й минуте содержание иЛГ и 6ЛГ снижалось до исходного уровня. У остальных 3 больных содержание 6ЛГ и иЛГ на 120-й минуте в 2 раза превышало исходный уровень. Во 2-й группе больных величина прироста уровня 6ЛГ и иЛГ была незначительной и их соотношение не изменялось при проведении пробы. В 1-й группе больных наблюдался значительный прирост уровня иЛГ, достоверно превышающий прирост у больных 2-й группы. Секреция иЛГ не возвращалась к исходному уровню на 120-й ми-

илг

ЕД/л

Рис. 1. Секреция иЛГ и 6ЛГ у больных с СПЯ (1,2 и 3-й групп) в условиях пробы с люлиберином.

Рис. 2. Выброс гонадотропных гормонов (суммарный прирост от исходного) на введение люлиберина у больных с СПЯ и здоровых женщин.

По оси ординат — прирост гонадотропных гормонов, ЕД/л; по оси абсцисс — номера групп больных и группа здоровых женщин (Н).

нуте. Прирост содержания 6ЛГ незначительный. Соотношение секретируемых форм гормона в ответ на введение ГнРГ у больных данной группы достоверно снижалось уже на 15-й минуте от начала пробы.

Примечательно, что прирост уровня ФСГ в ответ на введение ГнРГ у больных 3-й группы достоверно выше по сравнению с больными 1-й и 2-й групп.

Величина выброса гонадотропных гормонов в ответ на введение ГнРГ зависит от уровня половых стероидов [1]. Кроме того, на характер ответа могут оказывать влияние ЭОП, дофаминергическая система [4, 10]. В своих исследованиях мы не установили связи между содержанием половых стероидов (Е2 и Т) и величиной прироста уровня ЛГ. Нами выявлено изменение соотношения бЛГ/иЛГ у больных 1-й группы. По сравнению с другими группами у этих больных достоверно повышен уровень Т. Можно предположить, что снижение соотношения у них обусловлено повышенным уровнем Т. Альтернативно Т может влиять прямо на гонадотрофы, изменяя процесс гликозилирования ЛГ. Недавно показано, что Т подавляет гликозилирование а-субъединицы ЛГ в культуре гипофизарных клеток [9]. Показано снижение уровня 6ЛГ под влиянием Т у мужчин. Мы исключили из исследования больных с высоким уровнем ПРЛ, поскольку они имеют гиперер- гический ответ на введение ГнРГ [11].

Изменение дофаминергической регуляции гонадотропной секреции у больных СПЯ подчеркивается рядом авторов. Так, в исследованиях [4, 11] показано, что у данных больных снижен ответ ПРЛ на введение сульпирида. Инфузия дофамина снижает секрецию ПРЛ у таких больных в большей степени, чем в норме [8]. Кроме того, показано, что лечение бромкриптином больных СПЯ снижает секрецию гонадотропных гормонов в ответ на ГнРГ. Мы не выявили связи между содержанием ПРЛ и выбросом ЛГ в ответ на введение ГнРГ. Однако исключить зависимость секреции ЛГ в условиях пробы от состояния дофаминергической регуляции на основании содержания ПРЛ не представляется возможным.

При исследовании исходного содержания гормонов у больных данных групп выявлено (рис. 3), что по содержанию Ег, ПРЛ, соотношению бЛГ/иЛГ они не различаются между собой и со здоровыми женщинами. В среднем содержание обеих форм ЛГ у больных этих групп также достоверно не различается. Однако обращает на себя внимание более высокий средний уровень 6ЛГ и иЛГ у больных 1-й группы. Отличительной чертой данной группы был достаточно однонаправленный высокий уровень ЛГ, особенно его биологической формы. Только у 1 из 7 женщин содержание 6ЛГ было в пределах нормы, у остальных 6 больных содержание гормона колебалось от 23,2 до 36,6 ЕД/л. У больных 2-й и 3-й групп содержание ЛГ не носило такого однородного характера и колебалось в более широком диапазоне. Во 2-й группе высокий уровень 6ЛГ выявлен у 2 (40 %) из 5 больных, в 3-й группе — у 3 (50 %) из 6. Отсутствие достоверной разницы в содержании 6ЛГ и иЛГ между группами, возможно, обусловлено малым числом больных в группах, а также большими вариациями в содержании гормона.

Рис. 3. Содержание половых и гонадотропных гормонов, соотношение ЛГ/ФСГ в 3 группах у больных с СПЯ и здоровых женщин.

По оси ординат — содержание гормонов в соответствующих единицах и соотношение ЛГ/ФСГЕ; по оси абсцисс номера групп больных и группа здоровых женщин (//).

Соотношение иЛГ/ФСГ у больных отдельных групп не отличалось от нормы. Однако величина эта была максимальной в 1-й группе. Аналогичная закономерность наблюдается в соотношении 6ЛГ/ФСГ, и эта разница у больных 1-й группы достоверна по сравнению с нормой.

Таким образом, в результате исследований установлено, что у больных с СПЯ и текоматозом в условиях пробы с ГнРГ наблюдаются резкие различия по величине прироста, динамике секреции и соотношению секретируемых 6ЛГ и иЛГ. Характер секреции ЛГ в условиях пробы с люли- берином имеет связь с клиническим течением заболевания, обусловленным нарушением функции яичников и состоянием гипоталамо-гипофизарной системы.

Выводы

1. У больных с СПЯ в условиях пробы с люли- берином секреция ЛГ неоднородна как по величине прироста, динамике,, так и по соотношению бЛГ/иЛГ.
2. У больных с СПЯ и текоматозом в условиях пробы с люлиберином изменяется соотношение секретируемых 6ЛГ и иЛГ в сторону уменьшения уровня 6ЛГ, что может служить диагностическим критерием в диагностике текоматоза.

У больных с СПЯ без текоматоза соотношение 6ЛГ и иЛГ при пробе с люлиберином не изменяется.