Нейроэндокринный контроль процессов пубертации у человека и приматов

Попытки специалистов определить понятие «пубертации» до настоящего времени не закончились, и сам процесс не конкретизирован. В настоящее время пубертация рассматривается как период становления, в течение которого формируется сексульная чувствительность, развиваются вторичные половые признаки, впервые появляется менструация у самок. Насколько это сочетание признаков является полным и может быть широко использовано как профессионалами, так и неспециалистами, покажет будущее. Однако, несомненно, что процесс пубертации — явление временное и включает в себя как рост, так и дифференциацию. У человека и приматов нормальный процесс пубертации происходит в период роста и заканчивается после полной дифференциации. Особенностью полового развития у приматов является наличие значительного интервала между моментом рождения и началом пуберта- ционного процесса, начало сперматогенеза или овариального цикла у них наступает во втором десятилетии жизни.

Процесс пубертации у приматов измеряется несколькими годами и характеризуется каскадом морфологических, физиологических и поведенческих процессов, повышением овариальной и тестикулярной активности. Некоторые биологические изменения протекают дискретно и могут быть оценены количественно в этой фазе развития, другие — менее очевидны и их оценка более сложна. Однако большинство исследователей сходятся во мнении, что нет возможности зафиксировать начало и конец пубертационного процесса с определенной степенью достоверности, тем более показать хронологию событий, ибо они рассматриваются как процесс индивидуального развития в ходе пубертации.

Исследователи располагают скудным материалом для построения и испытания моделей, которые могли быть использованы для определения времени начала пубертации у приматов. У нас нет возможности проверить контрольную систему, которая лежит в основе перехода в пубертационное состояние.

Главным компонентом пубертационного процесса является изменение гонадальной активности, о чем стало известно человечеству с того момента, когда оно столкнулось с последствиями кастрации. Более того, уже в XVII веке было известно, что пубертационные изменения активности гонад имеют гуморальную природу. Трансплантация яичников неполовозрелых животных взрослым, в результате чего отмечалась пуберта- ционная активность в трансплантируемых гонадах, позволяла сделать вывод о наличии определенного интервала времени, в течение которого гонады пребывают в состоянии относительного покоя прежде, чем наступит период пубертации [21]. В дальнейшем A. Lipschutz и соавт. [37], опираясь на оригинальные данные С. Foa [21] и ряда других исследователей, сформулировали так называемый «закон пубертации», смысл которого сводится к следующему: начало пубертационных изменений в гонадах определяется созреванием соматических компонентов гораздо чаще, чем созреванием гонад как «таковых. В это же время было сделано предположение о том, что гипофиз также причастен к управлению соматическими компонентами, определяющими пубертацию: так, частичное удаление аденогипофиза в препубертацнонном периоде у собак предотвращало начало полового созревания [16]. Некоторое время спустя были получены более определенные доказательства роли гипофиза в процессе пубертации. В 1927 г. Р. Smith и Е. Engle [67] показали, что имплантация гипофизарных фрагментов взрослых особей неполовозрелым крысам или мышам приводило к преждевременному половому созреванию у этих видов. В дальнейшем с появлением современного понимания нервной регуляции аденогипофизарной функции [28] роль гипофиза в процессе пубертации трансформировалась в роль ассистента мозга. В пользу точки зрения, что неполовозрелый гипофиз не является непосредственной причиной покоя яичников и яичек в ходе препубертатного развития у многих видов млекопитающих, свидетельствуют данные G. Harris и D. Jacobsohn [27], что гипофиз неполовозрелых животных, трансплантированный в область медиальной эминенции их гипофизэктомированных матерей, вызывал начало эстрального цикла гораздо раньше, чем можно было ожидать у доноров, если бы они были интактны. Постнатальная задержка от инфантильности до пубертации в значительной степени зависит от состояния зрелости центральных нервных механизмов, которые способны модулировать секрецию люли- берина гипоталамусом. Клинические данные, связанные с разрушением мозга человека, в частности гипоталамуса и соседних областей, и наступлением преждевременной пубертации у детей, подтверждают ведущую роль центральной нервной системы (ЦНС) в пубертационном процессе [1, 9]. Тем не менее целесообразнее вначале осветить вопросы функционального развития гонад.

Яичко. У мальчиков первое десятилетие постнатальной жизни характеризуется незначительным ростом яичек; самым же ранним признаком начала мужской пубертации является очень быстрое увеличение размера яичек в возрасте от 9,5 до 13,5 лет. У шимпанзе происходят аналогичные процессы с тем лишь отличием, что фаза пубертационного увеличения яичка начинается приблизительно с 6-летнего возраста. Продукция андрогенов в яичках у обезьян и человека в препубер- татный период минимальная, ввиду низкого содержания в них или даже полного отсутствия клеток Лейдига. В литературе практически нет данных о систематических исследованиях временной связи между ростом яичек, развитием клеток Лейдига и увеличением секреции тестостерона в ходе ранней пубертации. У мальчиков суточный уровень тестостерона в плазме увеличивается сравнительно медленно в первые 10 лет жизни и начинает прогрессивно увеличиваться до 14—15-летнего возраста, достигая уровня, характерного для взрослого мужчины (6 нг/мл) [77].

Исследования, проведенные у людей и обезьян резусов, показывают, что начало активации секреции тестостерона в период ранней пубертации проявляется обычно ночью и происходит за несколько месяцев до проявления дневного пубертационного увеличения секреции этого стероида [49]. Следует, однако, учитывать, что изменение типа секреции от препубертатного во взрослый тип часто носит индивидуальный характер и очень часто такой переход может происходить быстро.

Определение возраста, с которого начинается развитие полноценного сперматогенеза, процесс намного более сложный, чем определение пубертационного начала стериодогенной активности клеток Лейдига. В литературе отсутствуют систематизированные данные относительно созревания семявыносящих канальцев и связи этого процесса с началом функционирования клеток Лейдига. Хотя известно, что если в ходе препубертационного развития стероидогенный компонент у приматов находится в состоянии относительного покоя, то семявыносящие канальцы подвергаются различным морфологическим изменениям в этот период [18]. Рост яичек в ходе ранней пубертации происходит за счет значительного увеличения диаметра и извилистости семявыносящих канальцев, появления клеток Сертоли, а также пролиферации сперматоцитов. Устоявшееся в литературе представление о том, что сперматогенез у мальчиков устанавливается между 12 и 16 годами жизни, не всегда подтверждается, и ряд исследователей обнаруживают начало продукции спермы в самом начале роста яичек (2, 4, 5, 411.

Яичники. В противоположность постнатальному типу роста яичек рост яичников происходит равномерно с момента рождения и до наступления репродуктивного возраста. Таким же образом происходят рост и атрезия овариальных фолликулов в инфантильном и ювенильном состоянии. Увеличение яичников перед пубертацией является результатом увеличения числа и размера антральных фолликулов и массы медуллярной стромы. Следует отметить, что в период препубертатного развития преовуляторные (граафовы) фолликулы не обнаруживаются в яичниках. Фолликулы в препубертатном яичнике обладают стероидогенной активностью, о чем свидетельствует тот факт, что у ювенильных обезьян резусов концентрация эстрадиола в овариальной вене в 3—4 раза выше, чем в периферической крови. Показано также, что у ювенильных обезьян резусов концентрация эстрадиола снижалась после овариэктомии [78]. У девочек 8—10-летнего возраста концентрация эстрадиола в крови утром увеличивается и достигает значений, характерных для взрослых женщин в период ранней фолликулиновой фазы менструального цикла [76]. В этом же возрасте отмечается появление первых клинических признаков пубертации, рост волос на лобке и начало увеличения молочных желез. У самок обезьян концентрация циркулирующего эстрадиола увеличивается в возрасте 2,5—3 лет по мере роста сосков и интенсивности появления пигментации на них [75]. По мере наступления пубертации усиливаются рост фолликулов и процесс стероидогенеза, проявляются вторичные половые признаки и к 12—13 годам жизни отмечается менархе. Данное событие служит маркером женской пубертации у людей и высших приматов. После менархе овуляция не наблюдается иногда в течение 6 мес и регулярно повторяющиеся менструальные циклы устанавливаются только несколько лет спустя. Оплодотворение, наступившее до меп.цм. \ женщин в дальнейшем может привести к нарушению менструального цикла, отличительной особенностью которш. шляется короткая фаза желтого тела.

Состояние гонадотропной функции гипофиза в ходе созревания. Характерной чертой переходного периода к состоянию половозрелости как у мальчиков, так и у девочек является прогрессивно увеличивающаяся активность секреции гипофизарных гонадотропинов. Особое внимание обычно уделяется в этот период ФСГ, ибо предполагается, что пубертационное увеличение секреции ФСГ начинается раньше, чем увеличение секреции ЛГ. Более того, отмечается прогрессивно увеличивающееся соотношение ФСГ/ЛГ в процессе пубертации [64]. Однако единого мнения по данному вопросу нет |2—5].

В ходе пубертации гонадотрофы приобретают способность отвечать на стимулирующее действие эстрадиола секрецией ФСГ и ЛГ. Этот феномен обычно отмечается после менархе. Повышенная секреция гонадотропинов в ходе пубертации является главной причиной активации гонад в это время, что находит свое прямое подтверждение в клинической практике, когда овуляция и сперматогенез, отмеченные у детей, являются результатом гонадотропной стимуляции гонад, а задержка начала пубертации связывается с низкой концентрацией циркулирующих гонадотропинов [55]. Блокада секреции гонадотропинов у больных с преждевременным половым созреванием вызывает овариальную или тестикулярную стабилизацию, тогда как хроническая стимуляция секреции гонадотропинов у больных с задержкой пубертации в случае гипогонадотропного гипогонадизма приводила к пубертатоподобной активации яичников и яичек, а иногда и к оплодотворению. Факт относительного покоя гонад до

пубертации у человека и приматов нельзя объяснить неполо- возрелостыо яичек и яичников, так как стимуляция гонад у препубертатных особей экзо- или эндогенными гонадотропинами вызывает быструю овуляцию и начало сперматогенеза [38].

Таким образом, можно считать вполне обоснованным положение о том, что гипогонадотропный статус, которым характеризуются неполовозрелые особи приматов и человека, является первейшей причиной, лежащей в основе длительной фазы относительного покоя гонад в период от инфантильности до пубертации у этих видов. Однако понимание физиологических механизмов, которые регулируют время пубертации, требует строгой оценки других контрольных систем, управляющих секрецией гонадотропинов. В первую очередь это касается нейроэндокринных контрольных систем: а именно, гипоталамо-гипофизарного звена.

Состояние гипоталамо-гипофизарного комплекса в ходе созревания. В настоящее время доказано, что единый комплекс, состоящий из гипоталамуса и гипофиза, координирует процесс секреции гонадотропинов у приматов и представляет собой уникальную систему организации нейроэндокринной активности еще до начала пубертации.

У взрослых особей первичный стимул для запуска секреции гонадотропинов из гипофиза берет начало в структурах ЦНС, в частности в гипоталамусе, передается в гонадотрофы гипофиза через гипофизарную портальную систему крови в виде прерывистого гормонального сигнала, носителем которого является гипоталамический гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ). Нервные механизмы, ответственные за пуск гонадо- либерина, определены в литературе как пульсовой гипоталамический генератор, или «черный ящик». Исходя из принципа обратных связей, очень четко прослеживаемых в работе системы гипоталамус—гипофиз—гонады, в регуляции выделения гонадотропинов у взрослых особей активную роль играют половые гормоны с их отрицательным воздействием как непосредственно на гонадотрофы гипофиза, меняя их ■ чувствительность к действию гонадолиберина, так и косвенно, на уровне внегипофизарного локуса, модулируя частоту и (или) амплитуду пульсового генератора гонадолиберина. Если в организме отсутствуют такие негативные влияния, то наступает хроническая гиперсекреция и ЛГ и ФСГ, проявляющаяся в устойчивом увеличении (на порядок) концентрации циркулирующих гонадотропинов по сравнению с интактными особями. В этой ситуации гипоталамический пульсовой генератор гонадолиберина как у самцов, так и у самок приматов работает с частотой около 1 пульса в час. Такой тип прерывистого выделения ГнРГ, который находит свое выражение в циркадном выбросе ЛГ. наблюдается у самцов и самок обезьян резусов, кастрированных постпубертатно, а также у женщин после овариэктомии и постменопаузе и у мужчин с гипогонадизмом [51].

У особей женского пола характерным признаком менструального цикла является относительная стабильность базальной концентрации циркулирующих гонадотропинов в ходе большой части фолликулиновой и лютеиновой фаз цикла, прерываемой в середине цикла массивным и резким пиком концентрации ЛГ и ФСГ, что свойственно соответственно тоническому и циклическому типам секреции. Определяющим моментом в развитии тонического характера секреции гонадотропинов является тормозное действие эстрогенов по принципу обратной связи.

Хорошо известно и положительное действие эстрадиола на секрецию ЛГ и ФСГ, который является главным пусковым элементом для преовуляторного выброса гонадотропинов у людей и приматов в момент, когда концентрация этого стероида достигает пороговой величины 200—300 пг/мл и сохраняется приблизительно 36 ч. Проявляется ли этот положительный эффект эстрадиола на уровне гипофиза или гипоталамуса у человека и приматов, неясно [1, 59]. Бесспорным остается мнение, что нейроэндокринный компонент контрольной системы, лежащий в основе преовуляторного выброса гонадотропинов у высших приматов, включает те же элементы, которые определяют базальную секрецию гонадотропинов, а именно — гипоталамический пульсовой генератор гонадолиберина и гонадотрофы гипофиза. Повреждение гипоталамического пульсового генератора, обычно приводящее к снижению тонической секреции ЛГ и ФСГ, одновременно сопровождается дефицитом положительного влияния эстрадиола в системе обратной связи.

До настоящего времени исследователи не располагают исчерпывающей информацией о динамике концентрации циркулирующих ЛГ и ФСГ в период внутриутробного развития у приматов. Однако было показано, что у плодов секреция гонадотропинов повышается с середины эмбрионального развития, достигая пика между 100-м и 150-м днем. Величина этого пика может достигать значений, сопоставимых с величинами гонадотропинов, наблюдаемых у кастрированных взрослых особей. Наиболее четко выраженное увеличение концентрации ЛГ и ФСГ у плодов отмечается у особей женского пола, более низкую концентрацию ЛГ и ФСГ у самцов-плодов можно объяснить более сильным ингибиторным действием андрогенов на уровне гипоталамус — гипофиз. Этот факт экспериментально подтвержден в исследованиях J. Resko, W. Ellinwood [58], которые показали, что кастрация плодов-самцов в интервале 98—104 дня развития обезьян вызывает быстрое увеличение циркулирующих концентраций ЛГ и ФСГ в течение 3 нед. Наблюдения у интактных плодов-самок сопоставимого возраста после овариэктомии на этой стадии развития не показали изменений уровня секреции гонадотропинов, хотя были отмечены изменения соотношения ФСГ/ЛГ в сторону увеличения по сравнению с таковыми у самцов. Понять и объяснить эти половые различия в постнатальном развитии сегодня весьма затруднительно. К концу беременности концентрация ЛГ и ФСГ у плодов снижается, и к моменту рождения отмечается низкий уровень гонадотропинов. Аналогичное угнетение секреции гонадотропинов в ходе последней стадии развития плода отмечается у обезьян резусов, хотя у этих видов повышенная концентрация ЛГ и ФСГ весьма устойчива в течение относительно длительного фетального периода, прежде чем наступит внезапное снижение к концу беременности [57].

Вопрос о нейроэндокринных механизмах, лежащих в основе онтогенетического развития секреции гонадотропинов плода у высших приматов, обсуждается давно, и имеющиеся данные литературы допускают ту возможность, что принципиальным стимулом для гонадотрофов плода, так же как и для взрослых, является прерывистый характер выброса ГнРГ гипоталамусом. Структурная основа для такого допущения имеется — у людей к середине беременности происходят полная дифференцировка основных гипоталамических ядер и формирование гипофизарной портальной циркуляции [32]. Более того, в гипоталамусе плодов человека на ранней стадии развития обнаруживаются иммунореактивный гонадолиберин, показана локализация пе- рикарионов гонадолиберина и их проекций, доказана полная иммуноцитохимическая идентификация гонадолиберина плодов и взрослых людей [8, 43]. Гонадотропные клетки гипофиза у плодов человека и обезьян способны реагировать на стимуляцию экзогенного люлиберина. Тип секреции гонадотропинов, особенно ЛГ, у плодов отличен от такового у взрослых особей и, по-видимому, определяется эпизодическим выделением гонадолиберина гипоталамическим пульсовым генератором мозга плода. До настоящего времени факторы, ответственные за особый тип секреции гонадотропинов в ходе развития плодов у людей, неясны. Имеются определенные предположения, наиболее значимым из которых является допущение М. Grumoach [9] о том, что дифференциация гипофизарных гонадотрофов и начало гипофизотропного влияния на эти клетки у плода наступают значительно раньше, чем способность этого нейроэндокринного комплекса реагировать на ингибиторные воздействия половых гормонов гонад и плаценты при выделении ЛГ и ФСГ. Иными словами, в первой половине развития плода секреция гонадотропинов как бы неуправляема и уровень их может увеличиваться до таких пределов, которые отмечаются у взрослых животных в отсутствие гонад. По-видимому, гипоталамо-гипофизарный комплекс у плода на данном этапе развития приобретает способность реагировать на действие половых стероидов и уже во второй половине развития плода уровень циркулирующих ЛГ и ФСГ начинает снижаться по мере увеличения содержания эстрогенов и прогестерона в плаценте. Ограничение секреции гонадотропинов у плодов приматов в последней трети беременности под воздействием тормозного влияния стероидов плаценты подтверждено наблюдениями, когда после родов, т. е. когда снято влияние плаценты, циркулирующий уровень ЛГ и ФСГ существенно увеличивается и превышает уровень, отмеченный в препубертатном периоде [24].

У особей мужского пола обезьян и человека фаза, характеризующаяся повышенной секрецией гонадотропинов в ходе неонатального развития, связывается с повышенной секрецией тестостерона, которая отмечается у новорожденных по сравнению с взрослыми. Этот факт также наводит на мысль, что гипоталамо-гипофизарный комплекс, контролирующий функцию яичек, в неонатальной стадии развития является вполне зрелым. Длительное введение неполовозрелым самцам аналогов ГнРГ приводило к полному угнетению гипофизарно-тестикулярной оси по аналогии с взрослыми особями и подтверждает мнение, что секреция гонадотропинов на этой стадии развития обеспечивается секрецией гонадолиберина из гипоталамуса. Двусторонняя кастрация на первой неделе жизни увеличивает посткастрационное увеличение секреции ЛГ и ФСГ в значительно большей степени, чем эта же процедура у зрелых обезьян. Более того, у неонатально кастрированных животных секреция ЛГ проявляет пульсирующий характер, присущий типу секреции ЛГ у животных, кастрированных во взрослом состоянии, а именно: 1 импульс в час [47. 48]. Все это свидетельствует о том, что гипоталамический ГнРГ-пульсовой генератор неполовозрелых самцов- обезьян работает в режиме взрослых животных и имеет прерывистый тип секреции гонадолиберина.

Гипоталамо-гипофизарный комплекс у особей женского пола обезьян и человека тоже проявляет максимальную активность в ходе раннего неонатального развития, оставаясь однако недостаточно зрелым. Это допущение подтверждается наблюдениями, когда у инфантильных девочек концентрация ФСГ в крови сохраняется на более высоком уровне в течение нескольких лет и этот уровень часто превышает концентрацию, наблюдаемую у взрослых особей в ходе фолликулиновой фазы менструального цикла, а иногда и сопоставимо' с уровнем ФСГ кастрированных взрослых особей. Уровень же ЛГ у этих субъектов имеет тенденцию к постепенному увеличению его по мере созревания и адекватен типу, характерному для инфантильных подростков. Эти половые различия в секреции гонадотропинов в ходе развития человека и приматов, а именно разное соотношение ФСГ/ЛГ, трудно объяснимы. Одно из возможных предположений — гипоталамический ГнРГ-пульсовой генератор у инфантильных самок работает с другой частотой, чем у взрослых особей, а у самцов — с той же. Нельзя исключить и особую роль в функционировании гипоталамуса в ходе онтогенетического развития действия мужских половых гормонов на структуры ЦНС.

Однако следует обратить внимание на тот факт, что если даже потенциал нейроэндокринной контрольной системы, которая управляет функцией гонад полностью реализовывается в ходе инфантильного развития у самцов и частично у самок, непосредственный переход от этого взрослоподобного состояния активности к состоянию половой зрелости не наблюдается. Главным препятствием к дальнейшему увеличению активности гипоталамо-гипофизарного комплекса являются тормозные влияния со стороны половых гормонов или потеря стимуляторных входов на нейроэндокринный комплекс. В результате снижается секреция гонадотропинов, наступает период относительного покоя гонад. Спустя некоторое время гипоталамо-гипофизарный комплекс возбуждается и начинается процесс пубертации.

Результатом имеющихся в литературе противоречий и неопределенностей в отношении механизма пубертатного развития стало появление концепции пубертатного гонадо- стата, в основе которой лежит принцип сниженной чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к половым гормонам в системе отрицательной обратной связи, приводящим в итоге к повышенному выделению ЛГ и ФСГ в определенной фазе развития. В этой связи понятие «чувствительность» приобретает некую определенность и рассматривается как снижение концентрации гонадотропинов, вызываемое в ответ на единицу повышенной концентрации половых стероидов. Впервые идею об изменении чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса к тормозному влиянию половых гормонов при переходе в пубертатное состояние ■ высказали М. Dohrn и W. Hohlweg [19]. Они показали, что дозы эстрогенов, необходимые для предотвращения цитологических изменений в аденогипофизе неполовозрелых животных, вызванных кастрацией, являются меньшими, чем дозы, необходимые взрослым. В дальнейшем эти данные были подтверждены другими исследователями [12, 29, 34, 53, 66].

Следует, однако, отметить, что идея гонадостата в отношении приматов и человека не срабатывает — кастрация приматов в любой фазе препубертатного развития не вызывает значительного и быстрого посткастрационного увеличения секреции ЛГ и ФСГ. Эта же мысль подтверждается и наблюдениями за динамикой секреции гормонов у женщин с дисгенезией гонад, женщин, больных синдромом Тернера, и рядом других случаев.

В последнее время гипотеза гонадостата подвергается существенному пересмотру в связи с отсутствием убедительных данных, подтверждающих снижение чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к тормозному действию половых гормонов. Более убедительны данные, свидетельствующие о том, что у приматов начало пубертации связывается с увеличением продукции гонадотропинов [33]. Нам же представляется, что оба описанных выше допущения о механизме наступления пубертации причастны к процессу пубертатного развития. Например, как можно объяснить тормозное влияние эстрадиола на выделение гонадотропинов в период между менархе и первой овуляцией [35], если не изменением чувствительности нейроэндокринного комплекса. Аналогичные данные были получены в исследованиях у девочек-подростков с гонадальной дисгенезией, когда им для угнетения выделяемых с мочой ЛГ и ФСГ требовались значительно меньшие дозы эстрогенов, чем для женщин в постменопаузе [54]. По-видимому, стероидная блокада секреции гонадотропинов не дает возможности проявиться положительному эффекту действия эстрогенов на секрецию гонадотропинов в ходе этой фазы пубертатного развития. Начало положительного эффекта эстрогенов у кастрированных обезьян наблюдается в связи с началом пубертатного увеличения тонического выделения гонадотропинов [70].

Данные, которыми на сегодняшний день располагают исследователи и клиницисты по вопросу о механизмах полового созревания, не позволяют прийти к какой-либо универсальной идее, лежащей в основе этого процесса. Сложность этого процесса в том, что отсутствуют как прямые методы определения чувствительности гипоталамо-гипофизарного комплекса в системе обратных связей с половыми стероидами, так и возможности определять продукцию гонадотропинов в период пубертации. Прорыв в методическом подходе к анализу исследуемой системы даст возможность ответить на многие сложные вопросы, что уже сделано в отношении лабораторных животных [1, 6].

При освещении вопросов полового созревания возникает еще один интересный аспект данной проблемы о природе препубертатного перерыва секреции гонадотропинов. Причиной данного феномена могут быть две возможности — это или снижение способности гонадотрофов реагировать на гипофизотропное воздействие, или снижение стимулирующего влияния со стороны люлиберинпродуцирующих систем. Нельзя исключить и их комбинированного влияния.

Исследователи не располагают данными о прямом измерении содержания ГнРГ, выделяемого гипоталамусом в ходе развития, однако имеются косвенные доказательства в поддержку той точки зрения, что гипоталамическая секреция ГнРГ существенно снижается в интервале между инфантильным периодом и пубертацией [38], у пременархоидальных обезьян спонтанный овуляторный менструальный цикл может быть вызван прерывистым введением ГнРГ в течение длительного периода времени [38], аналогичная процедура у неполовозрелых самцов способствует повышенной секреции тестостерона и развитию сперматогенеза [38], а также увеличению продукции обоих гонадотропинов [25]. Эти данные являются прямым доказательством необходимости участия гипоталамических структур в процессе пубертации и что не гипофиз ограничивает начало пубертации [61]. Люли- беринпродуцирующие нейроны в гипоталамусе в период между инфантильным состоянием и пубертацией находятся в состоянии пробуждения, и они могут быть активизированы .нейрохимическими агентами [10, 25, 63]. Содержание ГнРГ в гипоталамусе неонатально орхидэктомированных обезьян не снижается в ходе препубертатной фазы развития. Так, введение метил DL-аспартата — одного из наиболее активных нейромедиаторов ЦНС — неполовозрелым самцам может вызывать прерывистое выделение ГнРГ с амплитудой, сходной с амплитудой, генерируемой гипоталамусом взрослых особей [13, 25]. Однако не следует думать, что гипоталамическое выделение ГнРГ полностью прекращается в этот период препубертатного развития: пульсирующий характер циркулирующего в крови ЛГ у детей препубертатного возраста свидетельствует о соответствующем типе выделения ГнРГ [30]. Этот факт подтверждается и при анализе у детей соотношения циркулирующего уровня гонадотропинов в крови и экскреции их с мочой в дневное и ночное время. Гипоталамический ГнРГ-пульсовой генератор может модулироваться другими циркадными факторами как эндогенного, так и экзогенного происхождения в ходе препубертатного развития.

Попытки идентифицировать нейромедиаторные системы, ответственные за работу гипоталамического ГнРГ-генератора в период от инфантильного состояния до пубертации, не привели к конкретным результатам. Наиболее приемлемым кандидатом на роль ингибитора гипоталамического ГнРГ в этот период могут рассматриваться опиоидные пептиды, блокирующее действие которых на выделение гонадотропинов у взрослых особей хорошо известно. Однако это предположение не нашло своего подтверждения в клинике — длительное введение опиоидных антагонистов — налоксона или налтрексона, было не в состоянии увеличить секрецию ЛГ у детей препубертатного возраста. В настоящее время отсутствуют также данные, которые свидетельствовали бы о снижении тонуса синаптических структур, определяющих активацион- ны.й характер деятельности ГнРГ-нейронов за счет утилизации стимулирующих нейромедиаторов. В то же время можно отметить наличие высокоамплитудного выброса ГнРГ, что находит свое проявление в большой амплитуде пульса ЛГ в ночное время у детей пубертатного возраста [40]. Это позволило ряду авторов допустить, что во время сна пульсовая амплитуда ГнРГ является одинаковой как у взрослых мужчин, так и у мальчиков [15].

В поисках причин пубертатного перерыва секреции гонадотропинов следует обсудить и наличие препубертатного перерыва секреции ГнРГ. Теоретически можно предложить две контрольные системы, которые могут определять физиологическое состояние «покоя» препубертатного пульсового генератора активности ГнРГ у высших приматов. Одна из них, включающая центральный нервный механизм, способный отсчитывать возрастные изменения, запрограммирована на работу входной системы в период от инфантильного состояния до пубертации и ведет или -к прямому торможению ГнРГ-пуль- сового генератора, или к нейтрализации стимуляторного водителя этой нейросекреторной структуры. Вторая — это также центральный нервный механизм, но следящий за одним или несколькими параметрами роста, т. е. соматомер. Эта контрольная система требует положить в основу своего существования факт, что созревание должно происходить при определенных параметрах роста, а точнее, размера тела или композиции. И эти факторы могут обеспечить триггер для начала пубертации. Вначале внимание было привлечено к анализу корреляции между возрастом наступления менархе и скоростью скелетного созревания. В дальнейшем R. Frisch и соовт. [22] скооррлииоввл ссвзь между меенрхе и 'средней массой тела в пределах 47 кг. Предполагалось, что достижение массы тела критической величины вызывает изменение скорости метаболизма, результатом которого является снижение чувствительности гипоталамуса к эстрогенам, а также изменение состояния пульсового генератора ГнРГ в гипоталамусе. В дальнейшем эти же авторы [23] модифицировали свою идею о «критической массе» для начала пубертации, обратив особое внимание на установление определенной пропорции жира в теле к моменту наступления менархе. Эта идея, несмотря на ее серьезную критику со стороны специалистов, до сих пор сохраняет притягательную силу. Исследователи вносят свои поправки, например, R. Steiser .и ссов-г. [28] преддооожили, что сннжении ссер^р- ции ГнРГ в период от инфантильности до рубеетации есть ооедствле снижения содержания определенных метаболитов гормонов или других субстратов, обычно отмечаемых у больных анорексией невроза [39]. Запуск пyбeроациоиного процесса может быть осуществлен активацией пульсового гипоталамического генератора ГнРГ за счет усиления обмена веществ в нем [79]. В противоположность усилению обмена веществ, снижение его, являясь следствием ограничения приема пищи, или повышенные энергетические потребности, связанные с значительными нагрузками, сопровождаются ослаблением выделения ГнРГ, что приводит к аменорее или даже олигоаменорее [17].

Обращает на себя внимание и тот факт, что многие короткоживущие - метаболиты — глюкоза, ряд аминокислот, инсулин — имеют более низкую концентрацию в крови у ювенильных особей по сравнению с взрослыми. Мнение, что инсулин может служить метаболическим триггером для начала пубертации, основано на причастности гипо-таламуса к регуляции аппетита, а также более высоким уровнем инсулина у агонадальных детей [80]. Роль активирующего фактора в пробуждении пульсового генератора ГнРТ могут выполнять и другие гормоны, такие, как гормон роста и соматомедин-С [38, 80]. Ряд исследователей обращают внимание на связь между онтогенезом пульсового гипоталамического генератора ГнРГ и становлением соееолдогеннвй функции надпочечников, так называемом адренархе [45, 72]. Этот процесс обычно наблюдается в 7-леонем возрасте у мальчиков и девочек и проявляется увеличением концентрации дегидроэпиандростерона и андростендиона [85]. У детей с врожденной адреналовой гиперплазией могут проявляться признаки истинного преждевременного полового созревания [-14]. В литературе также достаточно широко обсуждается вопрос о роли эндогенных биологических часов в запуске процесса пубертации. ЦНС обеспечена системным часовым «механизмом», способным следить за циркадными и годичными циклами и принимать участие в управлении гипоталамическим ГнРГ-гене- ратором [44, 71]. Имеются доказательства, правда, полученные не в опытах на приматах, что такие функции выполняют супрахиазматические ядра гипо-таламуса [71]. Что касается экспериментов, . проведенных на обезьянах, по уточнению роли отдельных структур гипоталамуса в механизме пубертации, то они не дали определенных результатов [42]. Если

Н.   Bauer [ [ 1 ] ооом-чл зьдeежко првлвoвo cовьееваия у людее, вплоть до развития гипогонадизма после повреждения переднего гипоталамуса, то другие исследователи такого процесса не наблюдали [73]. Разрушение заднего гипоталамуса способствовало наступлению менархе в первой овуляции [89]. Однако большая часть исследователей рассматривают структуру гипоталамуса, лежащую между серым бугром и мамиллярными телами на вентральной поверхности гипоталамуса, как причастную у приматов к развитию процесса пубертации [31, 52]. Хирургическое устранение этого образования в годовалом возрасте у инфантильного самца с преждевременным половым развитием приводило к прекращению полового развития [52].

В течение многих лет при изучении механизма пубер- тации исследователи уделяют большое внимание пинеальной железе — эпифизу. Она является важным компонентом временного механизма, который управляет ежегодными изменениями в функции гонад [56]. Еще в начале века была установлена взаимосвязь преждевременного полового созревания и наличия опухоли в эпифизе [7, 50]. Относительно роли эпифиза в процессах пубертации идут длительные дебаты, центральное место в них занимает вопрос о механизме реализации ее действия как блокатора наступления пубертации. Предполагаемых вариантов много: или это блокада гипоталамического пульсового генератора ГнРГ, или, как в случае опухоли эпифиза, она сама может неоеетиеовать гонадотропины, или оказывать влияние на свседиие области гипоталамуса и через них влиять на процесс преждевременного полового созревания. В пользу всех вышеперечисленных предположений свидетельствуют данные о том, что у детей nрепубeетативго возраста концентрация гормона эпифиза - мелатонина, более высокая, чем у взрослых [28, 48, 82].

Обращает на себя внимание и ряд "экстероцептивных сигналов в различных модификациях на процесс пубертации, наиболее значимым из которых является фотопериодичнооть, определяющая процесс спаривания и время наступления родов. У приматов овуляция обычно происходит во время сна или отдыха, а роды обычно происходят весной. По-видимому, сезонные изменения вызывают количественные изменения в организме в процессе созревания, с наступлением менархе, а также первой овуляции. В этом процессе гипоталамический пульсовой генератор ГнРГ рассматривается как релейная станция в передаче влияния сезонных изменений на процесс пубертации. Это нашло подтверждение в опытах, когда спокойное состояние яичек во время нecпaривающегвоя сезона может быть нарушено путем экзогенного введения ГнРГ [74]. В этой связи возникает вопрос о следовых реакциях, проявляющихся только в следующий сезон от импульсов, поступивших в течение весны и лета, вновь возбуждая гипоталамический пульсовой генератор ГнРГ.

Важную роль в развитии процесса пубертации исследователи отводят социальным факторам, например, моногамные семьи ряда видов обезьян, состоящих из взрослых пар и их потомства, врределядm рост семейства поведением родителей, так как спаривающаяся самка угнетает способность ее взрослых дочерей к репродуктивной деятельности за счет ингибиции овуляции [20]. Поведенческие и нейроэндокринные механизмы, втвеmотвенные за эту взаимосвязь социальной доминанты и нейроэндокринной оси управляемой репродуктивной функции, неизвестны, хотя ясно, что пульсовой гипоталамический ГнРГ-генератор включается в эту систему.

Имеющиеся в нашем распоряжении данные о механизмах процесса пубертации у людей и приматов свuдетельнmвудт о каооадиости проявления физиологических и поведенческих процессов, которые запускают «дремлющий», но явно зрелый, гипоталамический пульсовой генератор ГнРГ. У самцов нервные временные механизмы, которые управляют пульсирующей секрецией ГнРГ, созревают в ходе пренатального развития, а у самок развитие этой системы не ограничивается только внутриутробным развитием, но продолжает развиваться и после рождения. Физиологические модели с центральной хронометражной системой и роотстимулирудщим устройством, предлагаемые для объяснения времени наступления пубертации, механизмы, которые определяют задержку и повторную активацию гипоталамического пульсового генератора ГнРГ в ходе постнатальной жизни, остаются фундаментальными проблемами в нейробиологии развития.