Окончательный рост у дево­чек с синдромом Тернера, получавших лечение гормоном роста. Анализ международной базы данных мониторинга роста фирмы «Каби Фармация» (КИГС)

Завершение роста, определяемого в настоящем исследовании по замедлению скорости роста ниже 1 см в год, наблюдали только у 15 из 640 лечившихся гормоном роста (ГР) девочек с синдромом Тернера (СТ), сведения о которых включены в базу данных КИГС. Больным вводили ГР в дозе, колебавшейся внутри группы в пределах 0,3—1,0 МЕд/кг в неделю, с кратностью от 3 до 7 инъекций в неделю. Результаты исследования были представлены графически для каждой больной. В начале терапии ГР показатель стандартного отклонения (SDS) роста колебался от —2,4 до 1,5 по сравнению с нормативами для больных СТ, разработанных М. Ranke [7]. В начале исследования групповые показатели медианного, максимального и минимального SDS роста составили соответственно 0,3, —2,4 и 1,5, а к моменту достижения окончательного роста было отмечено их повышение до 1,1, —1,8 и 2,7 соответственно. Окончательный рост у девочек с СТ колебался от 132,7 до 161,1 см. По сравнению с прогнозируемым ростом, рассчитанным для каждого больного, изменения окончательного роста при лечении ГР в сочетании с оксандролоном и этинилэстрадиолом варьировали от —0,9 до 11,9 см (медиана — 5,4 см), тогда как при лечении ГР в сочетании с этинилэстрадиолом медианный показатель составил 1,6 см. Для всей группы в целом медиана окончательного роста равнялась 150,4 см, в подгруппе больных, леченных ГР в сочетании с оксандролоном и этинилэстрадиолом, 152,1 см и у девочек, получавших ГР и этинилэстрадиол, 149,3 см.

Ключевые слова: Синдром Тернера, лечение гормоном роста, окончательный рост, оксандролон, этинилэстрадиол.

Лечение человеческим гормоном роста (ГР) девочек с синдромом Тернера (СТ) только в последние годы нашло широкое применение в клинической практике. Ранее использование ГР было ограничено лишь проведением клинических испытаний [1—5]. Накопленный к настоящему времени опыт применения ГР при СТ свидетельствует об улучшении роста во взрослом возрасте [1, 2]. Целью настоящей работы явилось описание окончательных результатов лечения 15 включенных в базу данных КИГС больных, которые первыми достигли конечного роста после лечения ГР.

Больные

Из 640 больных девочек с СТ, участвовавших в КИГС, 15 достигли окончательного роста к моменту написания этой статьи. Характеристика больных до начала терапии представлена в табл. 1. Считали, что больные достигли окончательного роста, если значения скорости роста в течение последнего года были ниже 1 см в год. В связи с небольшим числом (п=15) девочек, достигших окончательного роста, и варьированием режима лечения мы решили представить данные о каждой больной в отдельности и дополнить их информацией о родах, размерах при рождении, кариотипе и режиме терапии (рис. I). Ожидаемый рост вычисляли как среднюю сумму показателей роста матери отца (в см) минус постоянную величину, равную 6,5. Показатели прогнозируемого конечного роста представлены для каждого из 15 больных. В предложенном A. Lyon и соавт. [6] способе прогнозирования конечного роста подразумевается, что показатель стандартного отклонения (SDS) роста взрослого соответствует SDS роста в раннем препубертатном возрасте. Это означает, что рост девочек остается в пределах их ростовой кривой, поэтому мы использовали ростовые нормативы, являющиеся специфическими для СТ, в данном случае стандарты М. Ranke [7].

Таблица 1

Клиническая характеристика 15 девочек с СТ до начала терапии ГР

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: значения приведены в виде медианы в скобках (минимум, максимум). Одна звездочка — Ranke Turner стандарты [7], две звездочки — Tanner нормальные стандарты [8].

роды на 37= й неделе дере- менности, дез патологии 200г

данные акушерского анамнеза отсутствуют

200\- * ^У

МТ- 2700г

ДТ: 97см КТ: мозаичный ГР: 0,1МЕ/кг в день

С12,5лет

ЭЭ: с 16,7года ОР'- 159,0см ПКР-137,5см

КР: 190,2СМ

180-

160-

Э- +2SD

~—2SD

МТ: 2790г

ДТ- 99см

КТ- 05, X

ГР : 0,1 МЕ/кг в „

день с 13,6 года

Ту : с 12,0лет

ЭЭ: С 11 лет

ОР- 156,0см

ПКР: 150, Зсм

КР- 155,ОСМ

180

100

160

—2SD

+2SD

0 2 9 6 в 1012191618 20

3

МТ: 2600г

ДТ ■ данные. отсутствуют

КТ: 95, X

ГР: 0,3 МЕ/кг в неделю (Зраза В неделю с 12,9 года и 7раз в неделю с 15,6 года

ЭЭ '■ с 13,9 года

ОР: 156, Осм

ПКР: 131, 7см

КР'- 132,7см

Роды на 39=й неделе деременности,дез патологии

9 МТ: 2&56г ДТ--данные _D

отсутствуют

КТ: неспецисрический _J6D ГР ■- 09МЕ/кгв неделю

(зраза в неделю с , ю,5годами по0,1МЕ/кг

6 день с 19,9 года ЭЭ: с 13,9 года ОР: 166,3 см ПКР: 197,ВСМ КР '- 198, ЗСМ

_с Роды на 90= й неделе деременности, дез патологии 200V-

180

190

120

100

80

60

90

--2SD

'lui I I I I I I I I I 0 2 9 6 8101219161820

5

МТ: 2990г

ДТ: сведения отсутствуют

К Т-- неспецисрический ~

ГР: 0,5 МЕ/кг 6 неделю 160 (Зраза 6 неделю)с

19,9 года и по 0,15 iyn МЕ/кгвдень с16,9года

ЭЭ - с 18,5го да

ОР: 150,0 см

ПКР: 191,9см

КР: 150,9 см

Роды на 38=и неделе деременности, дез патологии 200\-

Роды на 90=й неделе беременное ти 200г

180

120

100

80

E--2SD

А—

I I I I

+2SD

МТ: 2720г

180

ДТ: 96см

760 К Т-- неспецисрический

ГР'- 0,15МЕ/кг в день (6 дней в неделю) с 15,6 года

ОР: 170,6СМ                     100

60-

90 L_l

0 2

ПКР: 151,9см

КР: 153,6 см

МТ: 282О г

ДТ: сведения отсутствуют

КТ: мозаичный

ГР : 0,15 МЕ/кг в день (- - ■ ^п - с 15,2 года

ОР- 766,8см

ПКР: 151,9 СМ

КР: 150,5 см Спонтанный пубертат

200\~

180

160

_____ , 190

(бднеи в неделю) с 15 2 гпда              120

mo

80

82

9 6 8 10 12 19161820

Роды на 90=й неделе деременности

Спонтанный

пудертат

О

С

190

120

2 9 6 8 10121916 18 20

2-+2SD

'--2S D

/

60

90

0 2 9 6 8 101219161820

И- 1 I l I L

в

МТ: 3175г

.и, Т •' сведения отсутствуют

КТ. неспецисрический

ГР: 05МЕ/кг в неделю

(зраза в неделю с

19,7года и 7раз в . неделю с 1/,5года)

ЭЭ: с 15,8года

ОР: 160,6 см

ПКР :191,6СМ

КР: 192,5СМ

Данные акушерского анамнеза отсутствуют 200Р

⁹                                           Данные акушерского анам-

Отсутствуют сведения 200~

180-

160-

190-

незо отсутствуют

О показателях, мт и ДТ

КТ мозаичный.

ГР- 0,7 МЕ/кг в день с 15лет

ЭЭ- с 15,9 года ОК '■ с 15,9года ОР: отсутствует ПКР: 198,2 см

ОР: 152,1см

Роды на 39=и неделе деременности без патологии 200-

180-

—2SD

-+2SD

120

ЮО

80

60

90

0296 8 101219161820

//

МТ: 1970Г

ДТ: 95см

КТ: 95, X.

ГР: 0,1 МЕ/кг в день с 15,1 года

7^ ■■ с 15,9 года

ОК : с 15,9 года

ЭЭ- с 16,1 года

ОР: 160,5 см

ПКР: 139,1 см

КР: 195,0см

Роды на 90=и неделе деременности, дез патологии 200\г

180-

0 2 9 6 8 101219161820

МТ- 2650г

ДТ: 95 см

К Т: неспецифическии 190

ГР 01 МЕ/кг в день с _;

/2лет                          '

ОК'-с 12лет

ЭЭ: с 13,6 года

ОР'- 157,5см

ПКР-199,6 см

КР- 195, 9СМ

Спонтанный пудертат

160

120

100

80

d>

,-+2SD

--~2SD

60 -

901................................... ...... i i I I

О 2 9 6 8 10 12191618 20

12

МТ: 3350Г

ДТ: 52см

КТ: 95, X

ГР '- 0,1 МЕ/кг в день с 15,9 года

Ту ’■ с 19,7 года

ОК : с 19,1 года

ЭЭ: с 15,3года

ОР: 168,0 см

■ КР: 155,7см

КР: 161, 1СМ

Роды на 90=и неделе беременности, без патологии 200-

180-                                          К

60-

9ПЪ i i i i I i I i i i

О 2 9 6 8 101219161820

13

МТ- 2250г

ДТ: 99 см

КТ: 95, X

ГР - 0,1 МЕ/кг в день с 13,8 года

ОК'- с 19,8года

ЭЭ'- с 14лет

ОР- данные отсутствуют

ПКР: 199,5см

КР: 195,5см

200

Роды на 32=и неделе деременности

180

0 2 9 6 8 101219161820

Рис. 1. Информация о каждой больной с СТ.

/—8: группа А: терапия ГР в сочетании с ЭЭ, применяемым преимущественно для индуцирования пубертата.

9—15-. группа Б: лечение ГР в сочетании с ОК и ЭЭ, применяемыми преиму- Ц1ественно для индукции пубертата.

О — рост отца, Q — рост матери, пунктирная прямая, параллельная оси абсцисс,— ожидаемый рост, Ц —ОК, ▲ — ЭЭ, ★ — начало пубертата, 0 — ГР. МТ — масса тела при рождении, ДТ — длина тела при рождении, КТ — кариотип, Л — тироксин, ОР — ожидаемый рост, ПКР — прогнозируемый конечный рост, КР— конечный рост. По оси ординат — рост (в см); по оси абсцисс—хронологический возраст (в годах).

19

МТ- Э710Г

ДТ- 51см

КТ: мозаичный

ГР : 0,1 МЕ/кг в день с 15,6 года

ОК'■ с 19,6 года

ЭЭ~-с 15,9 года

ОР: 166,5см

ПКР-197, 7см

КР: 159,0 см

15

МТ: 2930г

ДТ' 98см

КТ: мозаичный

ГР '- 0,1 МЕ/кг в день с 13,3 года

ОК '■ с 13,3 года

ЭЭ: с 19,6года

ОР: 179,5см

ПКР-192,1см

КР: 159,0см

Роды на 39=и неделе беременности, без патологии 200\-

180

160

190

120

'юо

80

200-

180

+2SD

—-2SD

ь—

6-Ё

2 9 6 8 1012191618 20

Роды на 91= и неделе беременное ти

80

60

—2SD

90^- I I I I I I i I                                              l—L

О 2 9 6 8 701219161820

?

- +2SD

Таблица 2

Режим терапии 15 больных с СТ, достигнувших конечного роста

Режим терапии ГР варьировал, недельная доза ГР колебалась от 0,3 до 1 МЕ/кг, частота введения — от 3 до 7 в неделю. Дополнительно проводили лечение оксандро- лоном (ОК) и этинилэстрадиолом (ЭЭ; табл. 2). Соответственно режимам лечения больные были разделены на 2 группы: группу А составили больные, получавшие ГР в сочетании с ЭЭ, назначаемым преимущественно для индуцирования пубертата, группу Б — больные, леченные ГР в сочетании с ОК. и ЭЭ, применяемыми для индуцирования пубертата.

Сведения о группе больных с СТ

В начале лечения. Клиническая характеристика 15 больных СТ девочек в начале лечения приведена в табл. 1. Индивидуальные данные роста больных в начале лечения ГР отражены на рис. 2, а в соответствии со специфическими для СТ ростовыми стандартами [7]. Медиана (минимум, максимум) возраста больных в начале лечения соответствовала 14,4 (10,5, 15,6) года.

Режим терапии. Режим терапии ГР изменялся, как следует из индивидуальных описаний больных. В табл. 2 приведена информация об усредненной схеме лечения в группе А (ГР+ЭЭ) и группе Б (ГР-|-ЭЭ+ОК; табл. 3).

ПО

150

130

ПО

90

70

Рис. 2. Показатели роста у 15 девочек с СТ в начале терапии ГР (а) и после достижения окончательного роста (б) в сравнении с нормативами М. Ranke для больных СТ [7].

По оси ординат — рост (в см); по оси абсцисс — хронологический возраст (в годах).

Окончательные результаты исследования. Индивидуальные показатели окончательного роста больных представлены на рис. 2,6 в соответствии со специфическими для СТ ростовыми стандартами. В целом в группе в начале лечения ГР медиана SDS роста соответствовала —0,3 (—2,4, 1,5) по сравнению с нормативами М. Ranke

• и повышалась до 1,1 (—1,8, 2,7) ко времени достижения окончательного роста. На рис. 3 для двух терапевтических групп больных, А и Б, приведены показатели медиан роста в начале лечения ГР и для окончательного роста. Медиана SDS базального роста равнялась —3,7 при сравнении со стандартами Tanner [8] и повышалась до —2,0 ко времени достижения окончательного роста.

Конечный рост колебался от 132,7 до 161,1 см. В группе в целом медиана конечного роста девочек соответствовала 150,4 см, у больных, леченных ГР в сочетании с ОК,— 152,1 см (увеличилась на 5,4 см), а в группе больных, получавших ГР в сочетании с ЭЭ,— 149,4 см (возросла на 1,6 см). Различие между окончательным ростом и прогнозируемым окончательным ростом у каждой отдельной больной варьировало от —0,9 до 11,9 см (рис. 4, а), или от 0,2 до 2,4 SDS.

Обсуждение

Мы привели результаты обследования 15 девочек с СТ, включенных в базу данных КИГС, которые первыми достигли окончательного роста в результате лечения ГР. Несмотря на то что приведенные в статье клинические данные являются типичными, мы сочли необходимым представить эту информацию в связи с малочисленными литературными сведениями о показателях окончательного роста у девочек с СТ.

Почти у всех 15 девочек с СТ, за исключением одной, окончательный рост превышал прогнозируемый конечный рост. Разброс прироста был достаточно значительным, от —0,9 до 11,9 см; показатели окончательного роста колебались от 132,7 до 161,1 см с медианой 150,4 см (152,1 см для группы девочек, леченных ГР в сочетании с ОК и ЭЭ, и 149,3 см для группы девочек, получавших ГР в комбинации с ЭЭ). Эти ростовые показатели интересно сравнить с ростом

Характеристика больных при достижении окончательного роста

взрослых нелеченых девочек с СТ, у которых по результатам исследования A. Lyon и соавт. [6], показатель среднего роста был равен только 143 см. В то же время М. Ranke [7] определил среднее значение роста взрослого больного СТ, соответствующее 146,9 см, которое было позже подтверждено как датским [8], так и совместным немецко-шведско-датскими исследованиями [9]. Другие исследователи обнаружили разные показатели роста взрослых больных: 147,4 см в США [10], 143,8 см в Германии [11], 142,5 см в Италии [12] и 137 см в Японии [13]. Подобные колебания показателей роста (от 137 до 147,4 см), вероятно, обусловлены различиями между странами или отбором показателей при анализе ростовых данных, необходимых для вычисления ростовых нормативов, или сочетанием этих факторов.

Несмотря на ограниченное число обследованных больных и разные варианты лечения, были сделаны интересные наблюдения относительно режима лечения ГР, а именно дозы и кратности введения, добавления ОК и раннего введения ЭЭ.

В целом, лучший ростовой эффект наблюдали при назначении более высоких доз ГР и частом его введении. Напротив, назначение недельной дозы ГР в таких малых количествах, как 0,3 МЕ/кг, не вызывало увеличения окончательного роста по сравнению с прогнозируемым конечным ростом. Раннее дополнительное введение ОК, начиная с 9-летнего возраста, способствует еще более выраженному увеличению окончательного роста, тогда как ранняя терапия ЭЭ приводит к меньшему возрастанию окончательного роста. Показано, что лечение ГР в комбинации с ОК вызывает ускорение скорости роста, что ведет к увеличению окончательного роста [1, 2]. Результаты настоящего исследования соответствуют этим данным. Лечение ГР было начато в достаточно позднем возрасте у девочек с СТ, которые достигли окончательного роста в процессе проведения КИГС. Средний возраст начала терапии у 15 девочек с СТ в настоящем исследовании соответствовал 14,4 года. Частично по этой причине с началом терапии ГР совпало лечение ЭЭ, назначенным для индукции пубертата. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что дополнительное назначение низких доз эстрадиола способствует, по-видимому, ускоренному созреванию костной ткани, что приводит к уменьшению прибавки окончательного роста [2, 3, 15, 16]. У девочек с СТ было обнаружено подобное действие спонтанного пубертата на окончательный рост [13, 14]. Влиянием эстрогенов на созревание костной ткани можно объяснить плохую прибавку окончательного роста у некоторых девочек в нашем исследовании.

В заключение можно отметить, что у всех 15 девочек с СТ, кроме одной, после терапии ГР наблюдали увеличение окончательного роста по сравнению с прогнозируемым конечным ростом. Обнаружен большой разброс степени прироста

Рис. 3. SDS роста (по вертикали) 8 девочек с СТ, леченных

ГР+ЭЭ (группа А) и ГР+ОК+ЭЭ (группа Б), в начале терапии ГР (/) и после достижения окончательного роста (//). Приведены значения медиан, а также показатели 10-й и 90 й перцентилей.

Рис. 4. Индивидуальный рост больных в см (а) и SDS роста (б) в начале терапии ГР (/) и после достижения окончательного роста (//).

от —0,9 до 11,9 см. Различие параметров, по- видимому, частично обусловлено возрастом начала лечения, режимом терапии ГР (дозой и частотой введения), дополнительным назначением ОК, временем начала заместительной терапии ЭЭ и ростом родителей. Данные, приведенные в статье, свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований с целью установления оптимального возраста для начала терапии ГР, когда и как добавлять анаболические стероиды, и выбора оптимального времени и режима заместительной терапии эстрогенами.