Опыт использования генно-инженерного гормона роста SAISEN для лечения детей с соматотропной недостаточностью: результаты клинической апробации в России

Соматотропный гормон роста человека (СТГ) используется для лечения гипофизарного нанизма более 30 лет. За этот период произошла значительная эволюция в методах получения и синтеза СТГ, что является отражением развития фундаментальных направлений в экспериментальной эндокринологии и других науках.

Первый этап использования в клинической практике СТГ человека относится к 1958 —1985 гг., когда применялся экстрактный СТГ из гипофизов трупов. Второй этап, с 1985 г. по настоящее время, включает использование рекомбинантных СТГ человека.

SAIZEN (ARES-SERONO) представляет собой рекомбинантный СТГ человека новой генерации, полученный методом генной инженерии с использованием клеток млекопитающих.

В настоящей статье представлены результаты многоцентрового международного исследования по одногодичной клинической апробации SAIZEN.

Целью исследования явилось изучение эффективности и безопасности применения SAIZEN при лечении детей с дефицитом гормона роста, имеющих препубертатный костный возраст.

Исследование проводилось в детском терапевтическом отделении (зав. — проф. В.А.Петеркова) Института клинической эндокринологии Эндокринологического научного центра (дир.— акад. РАМН И.И.Дедов) РАМН.

Спонсором исследования являлась компания ARES-SERONO.

Материалы и методы

В клиническое исследование SAIZEN было включено 30 детей с дефицитом гормона роста, отвечающих всем критериям протокола исследования.

Критерии включения больных в исследование: 1) рост ниже среднего значения для данного хронологического возраста более чем на 2 стандартных отклонения; 2) скорость роста менее 4 см в год в возрасте 6—12 лет, или менее среднего значения для данного хронологического возраста по крайней мере на 2 стандартных отклонения; 3) костный возраст при изолированном дефиците СТГ, не превышающий 12,9 года у мальчиков и 11,9 года у девочек, при пангипопитуитаризме не более 14 лет; 4) отношение показателя костного возраста к хронологическому не более 0,9; 5) необходимость периода “вымывания” нс менее 6 мес для пациентов, ранее получавших лечение СТГ (“трансферные”); 6) скорость роста в период, предшествующий СТГ- терапии, не менее 5 см в год.

Критерии исключения из исследования: 1) хромосомная патология (синдром Шерешевского-Тернера, болезнь Дауна и др.); 2) сахарный диабет; 3) тяжелые сопутствующие хронические заболевания; 4) противоопухолевая терапия (цитостатики, облучение) менее чем за 2 года до начала исследования; 5) облучение спинного мозга в дозе, превышающей 1000 Рад; 6) лечение анаболическими стероидами менее чем за 6 мес до начала испытания; 7) лечение психотропными средствами.

Гормональная диагностика дефицита СТГ проводилась на основании стимуляционных проб с инсулином (VELASULIN HUMAN, NOVO NORDISK, 0,1 ЕД/кг, внутривенно) и клофе- лином (0,15 мг на 1 м² поверхности тела, per os) с диагностически значимым уровнем СТГ крови менее 8 нг/мг. У всех детей выявлен полный дефицит СТГ — выброс гормона на обеих пробах не превышал 4 нг/мл.

СТГ в сыворотке крови определялся с использованием РИА- наборов BIODATA (ARES-SERONO DIAGNOSTICS INC., ФРГ).

Клиническое обследование детей включало изучение анамнеза жизни и заболевания, антропометрию (рост стоя как средний из трех измерений на ростомере фирмы HOLTAIN LIMITED, Англия; окружность головы), рентгенографию кистей с лучезапястными суставами с определением костного возраста по Greulich и Pyle (1959), рентгенографию черепа, электрокардио-, электроэнцефало-, эхоэнцефалографию (по показаниям), компьютерную томографию или ядерно-магнитно-резонансную томографию черепа (по показаниям), ультразвуковое исследование щитовидной железы, органов малого таза, консультации окулиста, невропатолога, гинеколога, общий и биохимический анализы мочи и крови (тест-полоски Combur-Test, Mannheim Boehringer). Гликемия во время стимуляционных проб определялась с помощью полосок GLUCOSTIX (MALES, Англия) на аппарате GLUCOMETER (AMES).

SAIZEN назначался в дозе 12 ЕД на 1 м² поверхности тела в неделю (0,6 ЕД/кг/нед), подкожно, ежедневно, в 20 ч. Первые инъекции препарата осуществлялись в условиях клиники, дальнейшее лечение проводилось в амбулаторных условиях.

Дети с множественным гормональным дефицитом получали, помимо SAIZEN, заместительную терапию тиреоидными препаратами (L-тироксин), адиуретином — SD, половыми стероидами (1 мальчик).

Обследование детей проводилось до начала лечения SAIZEN и через 3, 6, 9 и 12 мес лечения.

Для характеристики динамики роста использовали следующие показатели: SDS роста (коэффициент стандартного отклонения для данного хронологического возраста и пола), разница в SDS до и через 12 мес лечения (ДЗЩА), скорость роста (в см/ год), прибавка роста (в см). Хронологический возраст в деци- мелях определялся согласно TABLE of Decimals of year (Tanner, Goldstein, Whitehouse, Institute of Child Heath, London, 1983). SDS роста вычислялся по формуле: SDS=X - X /SD, где X — рост пациента; X — средний рост для данного хронологического возраста; SD — стандартное отклонение.

Статистическая обработка материала проведена с использованием пакетов прикладных программ: Fox Pro, Statgraphics, Harvard Graphics.

Результаты и их обсуждение

Клинико-гормональная оценка полученных результатов проводилась в общей группе детей, а также в группах больных, разделенных в соответствии со следующими параметрами (рис. 1): отсутствие

зо

а.               46,7%     14)

53.3/(п-16)

б                 46.7’/о(п-М)

53,3’/'(п= 16)

в                46.7/ (п--14)

Рис. 1. Структурная характеристика детей с гипофизарным нанизмом при включении в испытание SAIZEN.

а - “нативные” пациенты (светлая часть круга), “трансферные “ пациенты (темная); б -изолированный дефицит СТГ (светлая часть круга), множественная гормональная недостаточность (темная); в - 5-10 лет (штриховка), 10-14 лет (темная часть круга), старше 14 лет (светлая).

(“нативные” пациенты) или наличие (“трансферные” пациенты) в анамнезе курсов лечения СТГ (экстрактные и/или рекомбинантные формы) (см. рис. 1, а); степень выраженности дефицита тропных гормонов гипофиза (группы с изолированным дефицитом СТГ и множественным дефицитом гормонов гипофиза) (см. рис. 1, б); возрастной ценз (см.рис. 1, в). В данной статье приводятся результаты, полученные для общей, “нативной” и “трансферной” групп больных.

“Нативных” пациентов было 14 (46,7%) человек, “трансферных” — 16 (53,3%). Из 16 человек с множественным гормональным дефицитом 14 (87,5%) имели сочетание СТГ-дсфицита с гипотиреозом, 3 (18,7%) мальчика имели гипогонадизм, 1 мальчик (6,2%) — сочетание нанизма, гипотиреоза и гипогонадизма и 1 мальчик — сочетание нанизма с несахарным диабетом в исходе удаленной краниофарингиомы. Идиопатический дефицит СТГ отмечался у 26 (86,7%) детей, из них осложнения в родах и раннем перинатальном периоде (травма и асфиксия в родах, наложение щипцов, вакуум-экстракция, ложное или ягодичное предлежание) имели 7 (26,9%), семейную форму - 4 (15,4%).

Клиническая характеристика больных при включении в исследование представлена в табл. 1.

В изучаемой группе преобладали мальчики — коэффициент мальчики/девочки составлял 2,3 в общей группе, 1,8 в группе “нативных” пациентов и 3,0 в группе “трансферных”. Показатели хронологического и костного возраста, коэффициента костный возраст/хроиологический возраст (КВ/ХВ), SDS роста и скорости роста до начала лечения между группами “нативных” и “трансферных” пациентов не различались (р>0,05).

Все 30 детей, включенных в исследование, закончили 12-месячный курс лечения SAIZEN. Анализ полученных результатов выявил значительную положительную динамику в клиническом статусе пациентов.

Так, в процессе- лечения значительно возросла скорость роста. В общей группе детей этот показатель увеличился с 2,0±0,2 см/год до начала лечения до 11,4±0,4 см/год по окончании полного курса лечения (р< 0,0001). У “нативных” пациентов скорость роста возросла с 1,6±0,2 до 12,6±0,4 см/год

Таблица 1

Клиническая характеристика больных с гипофизарным нанизмом до начала лечения SAIZEN в зависимости от предшествующей терапии СТГ (Л/±т)

Примечание. Достоверность различий между показателями "нативных" и "трансферных" пациентов: />>0,05. Здесь и в табл. 2—5 в скобках — пределы колебаний.

Рис. 2. Динамика скорости роста (см/год) у детей с дефицитом СТГ на фоне лечения SAIZEN (М+т)

1 — “нативные” пациенты; 2— “трансферные” пациенты. Звездочка — р от исходного < 0,0001.

(р<0,0001; рис. 2), у “трансферных” — с 2,4±0,4 до 10,4±0,5 см/год (/<0,0001).

Скорость роста как в целом за год (/>=0,001), так и в первый (/=0,001), второй (/=0,006) и третий (/=0,03) триместры лечения была выше у детей, ранее не леченных препаратами СТГ, чем уже у получавших их (/=0,001).

В процессе лечения наблюдалась тенденция снижения скорости роста по мере увеличения срока терапии. Так, если в первый и второй триместры лечения скорость роста не различалась в обеих группах (/>0,05), то в группе “нативных” пациентов в третий (/=0,03) и в четвертый (/<0,0001) триместры она снизилась по сравнению с первым триместром (14,6±0,9 vs 12,0±0,7 и 9,6±0,7 см/год соответственно). В группе “трансферных” детей снижение скорости роста было недостоверным (р>0,05).

Характеризуя показатели абсолютной прибавки роста у детей за каждый триместр лечения, следует отметить, что их динамика в процессе терапии и достоверность различий внутри групп и между группами соответствовали тенденциям, характерным для показателей скорости роста за год (табл. 2).

Показатели SDS роста имели устойчивую тенденцию к увеличению в течение всего срока лечения SAIZEN (рис. 3).

До начала терапии SDS роста в общей группе детей составлял — 4,29±0,27 (от -1,88 до -9,67), через 12 мес лечения — -3,28±0,25 (от -0,99 до -7,77); /=0,007). Достоверный прирост SDS отмечен уже через 9 мес лечения: -3,46±0,25 (от -1,24 до -8,15; р=0,03).

При сравнении динамики SDS роста у “нативных” и “трансферных” детей выявлено, что на всех этапах обследования отсутствовало различие в степени отставания роста между этими группами (/>0,05). Достоверный прирост SDS от исходного уровня через год лечения отмечался лишь в группе “нативных” детей (с -4,76±0,43 до -3,45±0,39; /=0,03). В группе “трансферных” детей увеличение SDS с

Таблица 2

Динамика прибавки роста (в см; ЛГ+m) у детей в зависимости от предшествующей терапии СТГ на фоне лечения SAIZEN

Примечание. Достоверность различий показателей внутри групп и в сравнении с 9—12 мес лечения (отмечено звездочкой) /КО,05.

-3,88±0,31 до лечения до -3,13±0,31 в конце курса терапии было недостоверным (/>0,05).

Прирост SDS роста за год лечения (&SDS) составил в анализируемых трех группах в среднем

роста

12 3                         12            3              12           3               1 2          3              12 3

-1

-2

б'---------- ¹------------------- ¹------------------- ¹------------------- ¹------------------- ¹---------

О                                    3                              6                              9                             12

месяцы лечения

Рис. 3. Показатели SDS роста у детей с дефицитом СТГ до и в процессе лечения SAIZEN (М+т).

1 — общая группа больных ; 2 — “нативные” пациенты;

3 — “трансферные” пациенты.

Таблица 3

Показатели костного возраста (в годах; М±т) у детей с гипофизарным нанизмом на фоне лечения SAIZEN

Примечание. Здесь и в табл.4: р>0,05 внутри групп и между группами на всех этапах обследования.

1,02±0,09, 1,31±0,12 и 0,77±0,12, т.е. преобладал в группе “нативных” детей (/=0,003).

Динамика костного возраста и коэффициента КВ/ ХВ в процессе лечения характеризовалась их увеличением у всех пациентов (табл. 3, 4). Тем не менее в каждой клинической группе увеличение костного возраста через 12 мес терапии в сравнении с исход- *■           ным было недостоверным (р>0,05). Имеющееся ис

ходно отсутствие достоверного различия в показателях костного возраста и коэффициента КВ/ХВ между группами сохранялось через 6 и 12 мес лечения.

Помимо динамики представленных показателей, нами отмечено, что в процессе лечения SAIKEK у детей повысился аппетит, общий тонус. Все дети переносили ежедневные подкожные инъекции хорошо, без отрицательных эмоций, многие делали инъекции самостоятельно.

Исследования через каждые 3 мес лечения SA1- ZEN в течение года не выявили каких-либо отклонений в лабораторных показателях крови и мочи, выходящих за пределы нормальных значений. Вместе с тем у ряда биохимических и общеклинических параметров крови отмечалось достоверное изменение уровня от исходных (табл. 5). Так, концентрация белка, мочевины, холестерина тотального и р- холестерина снизилась (/<0,05). Уровень фосфора, У изначально ниже нормы (1,14±0,05 ммоль/л), возрос до нормальных значений (1,37±0,09 ммоль/л). Значительно увеличился уровень щелочной фосфатазы крови (с 355,0±19,1 до 620,2±33,1 ед/л). Отмечено повышение концентрации гемоглобина.

В течение всего курса лечения у детей отсутствовали какие-либо побочные реакции на введение пре-

Таблица 5

Динамика показателей крови у детей с гипофизарным нанизмом в процессе лечения SAIZEN (М±т)

парата — как местные, так и общие.

Таким обрзом, препарат SAIZEN фирмы ARES- SERONO является эффективным и безопасным препаратом генно-инженерного гормона роста человека, обладает значительной ростовой активностью у детей с дефицитом СТГ, имеющих препубертатный костный возраст. 12-месячный курс лечения препаратом SAlZEN сопровождался увеличением скорости роста в 3—4 раза.

Показатели коэффициента КВ/ХВ у детей в процессе лечения (М±т)