Гипогликемический синдром у пациентов с моноклональными гаммапатиями

Введение

Существует множество причин развития гипогликемии у пациентов, не страдающих сахарным диабетом. Гипогликемия может быть обусловлена наличием инсулиномы, незидиобластоза (трансформация протокового эпителия поджелудочной железы в β-клетки), различных опухолевых заболеваний, секретирующих инсулиноподобный фактор роста-2, синтезом аутоиммунных антител к инсулину или его рецептору, следствием эндокринных заболеваний и полиорганной недостаточности. Гипогликемия нередко индуцирована приемом лекарственных средств, пищевых токсинов. Реже причиной гипогликемии являются врожденные нарушения метаболизма и некоторые генетические аномалии. В данной статье речь пойдет об инсулиновом аутоиммунном синдроме, который наблюдается у пациентов с моноклональными гаммапатиями.

Моноклональные гаммапатии (МГ)

МГ – это гетерогенная группа заболеваний и состояний, при которых наблюдается секреция плазматическими клетками моноклонального белка – парапротеина (M-компонента). В эту группу входят злокачественные заболевания: множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, солитарная плазмоцитома, ряд синдромов: POEMS-синдром, AESOP-синдром, TEMPI-синдром, синдром Шницлера, а также бессимптомно протекающая моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ). Секреция моноклонального иммуноглобулина может определяться у пациентов с лимфомами, миелодиспластическим синдромом, болезнью Гоше. Описаны случаи болезни Виллебранда у пациентов с МГНЗ, а также наблюдения приобретенной гемофилии у больных ММ и МГНЗ [1–3]. Манифестация гаммапатий представлена широким спектром симптомов и синдромов, требующих совместной работы врачей различных специальностей для уточнения диагноза и подбора терапии. Так, МГ могут дебютировать с неврологической симптоматики, изменений кожных покровов, геморрагического синдрома. Системные проявления моноклональных гаммапатий обусловлены химико-физическими свойствами секретируемого моноклонального иммуноглобулина и/или активностью антител, направленных против собственных белков – аутоантигенов.

Вопрос, почему моноклональный иммуноглобулин иногда имитирует аутоиммунное антитело и обладает сродством к эпитопу того или иного нормального белка в организме человека, остается невыясненным до настоящего времени. В патогенезе развития полинейропатии при МГ большая роль отводится наличию моноклональных аутоантител к компонентам миелиновой оболочки (миелин-ассоциированному гликопротеину – MAG, гликолипидам – сульфатидам и ганглиозидам) [4]. Также в литературе представлено описание клинических наблюдений пациентов с моноклональной IgG-гаммапатией и высокими значениями трансферрина при отсутствии гиперферритинемии и признаков перегрузки железом. Авторы полагают, что данные изменения вызваны активностью моноклональных анти-трансферриновых антител [5]. Приобретенная болезнь Виллебранда при множественой миеломе (ММ) характеризуется наличием моноклональных АТ к фактору VIII, а при наличии моноклональных антител к тироксину развивается гипотиреоз [6].

Одним из таких редких ситуаций является спонтанная гипогликемия, обусловленная выработкой моноклональных ауто-АТ к инсулину у пациентов с МГ.

Инсулиновый аутоиммунный синдром (ИАС)

ИАС или болезнь Хирата – это аутоиммунная гипогликемия, возникающая вследствие выработки антител к инсулину. Впервые синдром описан в Японии в 1970 г. доктором Хирата и коллегами [7]. В Восточной Азии (особенно среди японцев) синдром встречается примерно в 10 раз чаще, чем у лиц европеоидной расы. В 1990 г. авторы из Японии суммировали данные, полученные более чем из 2000 клиник за период 1979–1981 гг. и 1985–1987 гг. [8]. Результаты исследований показали, что ИАС является третьей по значимости причиной спонтанной гипогликемии в Японии. Обнаружена закономерность между развитием ИАС и наличием определенного аллеля гена HLA-DRB1. Так, у представителей Японии прослежена ассоциация ИАС с аллелем HLA-DRB1*04:06, а у лиц европеоидной расы описано несколько случаев связи с аллелем HLA-DRB1*04:03 [9]. Антитела к инсулину у лиц японской популяции, как правило, поликлональны. Так, по данным работы из Японии, из 51 случая ИАС только у одного пациента антитела к инсулину были представлены моноклональным белком [10].

Синдром может развиться у пациентов, получавших препараты, содержащие сульфгидрильные группы. Это широкий спектр лекарств, куда входят тиреостатические средства – метимазол, пропилтиоурацил, ингибитор АПФ – каптоприл, противотуберкулезный препарат – изониазид, антиоксидант – α-липоевая (тиоктовая) кислота, антиаритмик – прокаинамид, иммунодепрессант – пеницилламин. Механизм развития синдрома обусловлен тем, что сульфгидрильные группы лекарственных средств расщепляют дисульфидные связи инсулина, в результате чего иммунная система синтезирует антитела к его молекуле. Как правило, синтезируемое антитело имеет поликлональную природу. Но в случае МГ секретируемый моноклональный иммуноглобулин имитирует ауто-антитело, которое связывается с молекулой человеческого инсулина. Инактивация инсулина антителом приводит к ранней постпрандиальной гипергликемии. Это сопровождается реактивным повышением секреции инсулина и последующим падением концентрации глюкозы. Через несколько часов происходит диссоциация инсулина из комплекса антиген-антитело (АГ-АТ), в результате чего в несколько раз повышается концентрация свободного инсулина и, как следствие, возникает клиника гипогликемии. Для ИАС, как правило, характерны признаки тяжелой гипогликемии – нейрогликопенические симптомы: судороги, зрительные, речевые, поведенческие нарушения, потеря сознания, кома.

Таким образом, при ИАС наблюдается постпрандиальная гипогликемия, однако в связи с непредсказуемым временем диссоциации комплекса АГ-АТ гипогликемия может развиваться значительно позже после приема пищи. Приступы гипогликемии быстро купируются приемом высокоуглеводной пищи или введением глюкозы, а профилактика, соответственно, включает в себя частое дробное питание.

Лабораторное обследование во время приступа гипогликемии при ИАС выявляет очень высокую концентрацию инсулина с непропорциональным повышением С-пептида или нормальным его значением и наличие антител к инсулину.

Если ИАС вызван приемом лекарственных препаратов, отмена последних может уменьшить частоту приступов гипогликемии. Для синдрома характерны спонтанные ремиссии, даже на фоне продолжения терапии препаратом, вызвавшим синтез ауто-антител.

Феномен приобретенного ИАС у пациентов с МГНЗ и ММ – литературные данные

Первое упоминание о спонтанной гипогликемии у пациентки с ММ относится к 1972 г. У больной 61 года заболевание дебютировало эпизодами нарушения сознания без какой-либо сопутствующей неврологической патологии. В клинике зафиксировано 2 эпизода потери сознания с левосторонним параличом, концентрация глюкозы в это время составляла 1,0 и 1,9 ммоль/л, симптомы купированы введением глюкозы. Последующее обследование выявило наличие у больной ММ IgA-типа. Однако эпизоды гипогликемии расценены как следствие метаболических нарушений при ММ [11].

Через 14 лет в 1986 г. в Нидерландах зафиксирован первый случай гипогликемии, ассоциированный с антителами к инсулину при МГ у 63-летнего мужчины [12]. В течение пяти лет отмечались приступы головокружения, повышенного потоотделения, головной боли и ухудшения зрения. Также у пациента фиксировались эпизоды потери сознания, однако он научился их избегать, принимая богатую углеводами пищу при первых признаках ухудшения состояния. Тщательное обследование больного выявило наличие в сыворотке моноклонального белка – IgGk, в костном мозге содержалось до 10% плазматических клеток, но признаков симптомокомплекса CRAB (гиперкальциемия, поражение почек, анемия, остеодеструкция) не отмечалось. Таким образом, диагностирована МГНЗ. Методом радиоиммуноэлектрофореза установлено, что антитела к инсулину представлены моноклональным IgGk. Во время глюкозотолерантного теста выявлены высокие концентрации инсулина, конъюгированного с моноклональным АТ. Моноклональный иммуноглобулин обладал очень высокой способностью связывать инсулин. С целью ингибирования высвобождения инсулина β-клетками проводилась терапия диазоксидом, с последующей химиотерапией для уменьшения клона плазматических клеток, продуцирующих моноклональный белок, однако проводимая терапия не увенчалась успехом.

В 1989 г. описан 2 случай моноклональной гаммапатии, являющейся причиной аутоиммунного инсулинового синдрома у 64-летнего мужчины [13]. Клинически отмечались эпизоды повышенного потоотделения, сонливости, учащенного сердцебиения, реже развивался судорожный синдром. Во время очередного приступа зафиксирована гипогликемия менее 2 ммоль/л, после внутривенного введения глюкозы состояние больного быстро нормализовалось. При электрофорезе белков сыворотки выявлен моноклональный белок – IgGλ, дальнейшее обследование позволило исключить ММ. Антитела к инсулину состояли из моноклонального IgGλ.

Моноклональные ауто-антитела к инсулину обладают низкой аффинностью (то есть низкой прочностью связывания с АГ), но высокой способностью к связыванию. Низкая аффинность способствует диссоциации комплекса АГ-АТ, в результате чего «освобождается» свободный инсулин, индуцирующий позднюю гипогликемию.

В 1990 г. опубликовано клиническое наблюдение эпизодов гипогликемии у 53-летнего мужчины, страдающего ММ с новообразованием крестца [14]. Клинически приступы проявлялись повышенным потоотделением, тремором, чувством голода и наблюдались несколько раз в неделю. По данным иммунохимического исследования крови выявлена секреция моноклонального белка – IgGκ. Биопсия опухоли крестца выявила плазмоклеточную природу новообразования. Противоопухолевое лечение включало проведение локальной лучевой терапии на область мягкотканого компонента крестца с последующей терапией мелфаланом и преднизолоном. Авторы указали, что при достижении ремиссии ММ, когда парапротеин Gκ не определялся в сыворотке крови, прекратились и эпизоды гипогликемии.

В 1992 г. описан случай тяжелых приступов гипогликемии (с развитием судорог, нарушения сознания) у 73-летнего мужчины, купируемых введением глюкозы [15]. Диагностирована постпрандиальная гипогликемия с очень высокой концентрацией инсулина по данным радиоиммунного анализа. Дальнейшее обследование выявило инфильтрацию костного мозга плазматическими клетками, секрецию моноклонального парапротеина Gλ-типа в сыворотке, наличие признаков симптомокомплекса CRAB; таким образом, установлен диагноз ММ. В сыворотке больного выявлены АТ к инсулину, представленные моноклональным парапротеином Gλ. Авторы подчеркнули, что АТ обладали низкой аффинностью к инсулину, но высокой способностью к его связыванию.

В тот же год немецкие авторы представили наблюдение за 78-летним мужчиной, у которого отмечались эпизоды поздней постпрандиальной гипогликемии и высокие титры иммунореактивного инсулина [16]. У больного обнаружили наличие АТ к инсулину и установили диагноз ИАС. Позже заподозрена ММ, обследование выявило моноклональную секрецию IgGk, наличие инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, CRAB-синдром, что позволило подтвердить диагноз. С учетом вновь выявленных данных, врачи исследовали секретируемые АТ к инсулину и доказали их моноклональную природу.

В 1993 г. авторами из Швеции опубликован случай ИАС, ассоциированного с МГ у женщины 48 лет [17]. Симптомы появились за 6 мес до обращения за медицинской помощью, включали в себя потливость, тремор, потерю сознания и возникали через 2–3 ч после еды. Пациентка старалась избегать синкопальных состояний, вовремя принимая высокоуглеводную пищу при подозрении на ухудшение состояния. В связи с экстренной госпитализацией в клинику после очередного приступа, сопровождавшегося потерей сознания, больная была тщательно обследована. Глюкозотолерантный тест выявил нормальные цифры глюкозы натощак, гипергликемию после приема глюкозы и длительную позднюю гипогликемию. Концентрация как инсулина, так и проинсулина натощак были значимо повышенной. По данным инструментальных методов исследования (УЗИ и КТ брюшной полости), заподозрена опухоль поджелудочной железы. Выполнена резекция поджелудочной железы, но инсулинома не обнаружена. У пациентки продолжались гипогликемические приступы, несмотря на удаление 90% поджелудочной железы. Дальнейшее обследование позволило выявить секрецию моноклонального IgG, однако данные за симптоматическую миелому получены не были, диагностирована МГНЗ. При проведении комбинированного электрофореза в агарозном геле в сочетании с авторадиографией показано, что моноклональный IgG связывает инсулин – доказана моноклональная природа антитела.

Сообщение из Новой Зеландии появилось в 2004 г. о диагностике гипогликемии у 83-летней женщины [18]. У нее отмечены эпизоды неадекватного вождения автомобиля, головокружения, дисфории, купирующиеся приемом еды. После автомобильной аварии, случившейся по ее вине, госпитализирована в клинику. Обследование во время очередного приступа выявило тяжелую гипогликемию, очень высокую концентрацию общего и свободного инсулина и высокие титры ауто-АТ к инсулину. По данным иммунохимии, в сыворотке обнаружена секреция моноклонального белка – IgGk, в миелограмме – 3% плазматических клеток. Продолжался онкопоиск, однако не отмечено поражения костей, вовлечения почек, анемии или гиперкальциемии – характерных признаков миеломы; установлен диагноз МГНЗ. Меченный радиоактивным йодом инсулин (¹²⁵I-инсулин) связался с секретируемым моноклональным белком Gk (АТ), при этом моноклональные АТ обладали низкой аффинностью и высокой способностью к связыванию инсулина.

В табл. 1 представлены данные по концентрации инсулина, глюкозы, АТ к инсулину, С-пептида у больных во время приступа гипогликемии. Как видно из таблицы, во время эпизода гипогликемии многократно повышена концентрация иммунореактивного инсулина при нормальных (околонормальных) значениях С-пептида; критериями диагноза ИАС служит обнаружение антител к инсулину, высокой концентрации инсулина во время эпизода гипогликемии.

Таблица 1. Показатели инсулина, глюкозы, С-пептида, анти-инсулиновых АТ у пациентов во время приступа гипогликемии

В 2007 г. опубликован очередной клинический случай необычного дебюта ММ у мужчины 72 лет [19]. Пациент поступил в клинику с генерализованными судорогами, нарушением сознания. Во время приступов зафиксирована гипогликемия (глюкоза крови: 1,4–2,4 ммоль/л), в несколько сот раз превышено содержание инсулина при относительно низкой концентрации С-пептида. Выполнено КТ исследование брюшной полости, исключена опухоль поджелудочной железы, однако выявлен деструктивный процесс в костях. При дальнейшем обследовании в сыворотке обнаружена моноклональная секреция Ak, доказана инфильтрация костного мозга плазматическими клетками, диагностирована ММ. В крови выявлены АТ к инсулину, представленные моноклональным белком Аk. Моноклональные АТ обладали низкой аффинностью к инсулину, но высокой способностью к связыванию. Было начато противоопухолевое лечение ММ препаратами винкристин + циклофосфан + адриамицин + дексаметазон. После 6 курсов терапии достигнута полная ремиссия миеломы, моноклональный белок не идентифицировался, а эпизоды гипогликемии не повторялись. Спустя 4 мес противоопухолевый ответ был утерян и вновь начались нейрогликопенические симптомы. Дальнейшее лечение мелфаланом, преднизолоном, талидомидом не привело к успеху, и пациент скончался вследствие прогрессии миеломы.

В 2011 г. появилось сообщение из Польши о пациенте, страдающим ИАС, симптомы которого развились задолго до диагностики мегалобластной анемии, болезни Грейвса и ММ. Авторы акцентируют внимание на том, что пациентов с рецидивирующей гипогликемией неясной этиологии следует тщательно дообследовать для исключения МГ или аутоиммунного заболевания [20].

В 2012 г. исследователи из США представили клиническое наблюдение за мужчиной 63 лет, у которого наблюдались приступы нечеткого зрения, потливости, нарушения сознания через 4–8 ч после еды, купирующиеся приемом пищи богатой углеводами [21]. Пациент обследован во время приступа, констатирована гипогликемия, отмечалось значительное повышение содержания инсулина, выявлены АТ к инсулину; патология поджелудочной железы исключена. Пациенту установили диагноз ИАС. В то же время в лабораторных данных выявлено повышение активности печеночных трансаминаз, дальнейшее обследование включало вирусологическое исследование крови, биопсию печени, в результате чего диагностирован гепатит С. При электрофорезе белков сыворотки выявлена моноклональная секреция Gk и, кроме того, секреция λ-свободных легкий цепей (СЛЦ). Врачи расценили наличие моноклональной секреции в сыворотке больного как проявление иммунной реактивности при активном гепатите С. Через несколько месяцев появился болевой синдром в ребрах, обследование выявило остреодеструкции в костях скелета, заподозрен парапротеинемический гемобластоз. Гистологическое исследование биоптата ребра подтвердило плазмоклеточную инфильтрацию опухоли, в миелограмме более 10% плазматических клеток, установлен диагноз ММ. Дальнейшее обследование подтвердило моноклональную природу АТ к инсулину (показано, что инсулин связывает как тяжелая цепь IgG, так и СЛЦ λ). В данном клиническом примере приступы гипогликемии начались за год до диагностики ММ.

Следующий случай ИАС, который развился за 2 года до диагностики ММ, был представлен в 2016 г. авторами из Бразилии [22]. Приступы гипогликемии у 59-летней пациентки характеризовались потливостью, судорогами, эпизодами спутанного сознания. Больная не страдала сахарным диабетом и лекарственных средств, содержащих сульфгидрильные группы, не получала. Поводом для подробного обследования послужила манифестация миеломы с прогрессирующего болевого синдрома в костях, патологического перелома бедренной кости. По данным обследования выявлена секреция парапротеина Gλ, анемия (гемоглобин 50 г/л), повреждение почек (креатинин крови 370 мкмоль/л), плазмоклеточная инфильтрация костного мозга, установлен диагноз ММ. Пока пациентка находилась в клинике, участились приступы гипогликемии. При обследовании во время эпизода судорог выявлена гипогликемия, повышенная концентрация инсулина (300 мкЕД/мл при норме 2–17 мкЕД/мл), нормальная концентрация С-пептида (6,7 нг/мл), анти-инсулиновый IgG (103,6 ЕД/мл, при норме <10,0 ЕД/мл). Таким образом, диагностирован ИАС, обусловленный секрецией патологического моноклонального белка Gλ. Противоопухолевое лечение включало курсы химиотерапии по схеме VCD с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови. После 3 курсов химиотерапии по данным электрофореза белков сыворотки секреция парапротеина Gλ не определялась, что способствовало нормализации концентрации инсулина и анти-инсулиновых АТ. Однако через 6 мес после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у пациентки развился рецидив миеломы, что привело к возобновлению гипогликемического синдрома.

В 2016 г. авторы из Японии опубликовали работу, в которой прослежена динамика за состоянием пациента, диагноз ИАС которому установлен в 1981 г. (наблюдение длилось 32 года) [23]. На момент диагностики пациенту было 48 лет. В 2005 г. отмечено повышение титра моноклональных антител, диагностирована МГ. В 2012 г. констатирована трансформация МГ в ММ. Антитела к инсулину в 2005 г. составляли 75,4% (парапротеин IgG 11,4 г/л), в 2013 г. – 78,8% (IgG 37,6 г/л). Учитывая ассоциацию ИАС у лиц японской популяции с определенным аллелем гена HLA, данному больному выполнялось генотипирование, однако аллель HLA-DRB1*04:06 не выявлен.

В табл. 2 представлена характеристика пациентов с наличием ИАС и МГ.

Таблица 2. Характеристика пациентов с инсулиновым аутоиммунным синдромом, ассоциированным с моноклональными гаммапатиями

Примечание. СЛЦ – свободные легкие цепи; ХТ – химиотерапия; ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; курсы: МР – мелфалан, преднизолон; Rd – леналидомид; дексаметазон; PAD – бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон; VCD – бортезомиб, циклофосфан, дексаметазон.

Заключение

Итак, при МГ иногда парапротеин выступает в качестве ауто-АТ, связывающего инсулин, моделируя тем самым ИАС. Основными признаками этого синдрома являются повторяющиеся эпизоды гипогликемии (наиболее часто протекающие в тяжелой форме), быстрый ответ на прием высокоуглеводной пищи или введение глюкозы, высокая концентрация иммунореактивного инсулина плазмы и АТ к инсулину при отсутствии предшествующего лечения экзогенным инсулином. При достижении ремиссии миеломы, когда секреция моноклонального белка минимальна или же не определяется, нормализуются и показатели инсулина, глюкозы, антител. Напротив, при прогрессии опухолевого заболевания крови вновь рецидивируют и приступы гипогликемии.

Как правило, при ИАС с наличием поликлональных АТ клинические проявления купируются спонтанно через несколько месяцев после начала заболевания. Длительная персистенция эпизодов гипогликемии неясного генеза диктует необходимость исключения моноклональной природы АТ к инсулину.

Многообразие неспецифических клинических проявлений моноклональных гаммапатий требуют комплексного подхода к диагностике и взаимодействия врачей различных специальностей. Выявление ИАС, индуцированного моноклональным белком, может способствовать установлению диагноза парапротеинемического гемобластоза и своевременному началу противоопухолевой терапии. Гипогликемический синдром в дебюте заболевания может рассматриваться в качестве нового критерия симптоматической ММ, диктующего необходимость начала специфической терапии.