Синдром Клайнфельтера: обзор литературы по использованию современных методов вспомогательных репродуктивных технологий

В статье представлен обзор научных работ, посвященных проблеме репродуктивного здоровья мужчин с синдромом Клайнфельтера (СК) с позиции патогенеза, возможности обеспечения биологического отцовства и риска возникновения хромосомных аномалий у потомства. Освещены известные на сегодняшний день обстоятельства развития патологического состояния гонад с внутриутробного периода развития.
Несмотря на то что СК является одной из наиболее частых причин мужского бесплодия, ассоциированного с хромосомными аномалиями, ввиду вариабельности клинических проявлений данного заболевания до широкого внедрения неинвазивного пренатального тестирования доля пациентов, выявленных до наступления пубертата, не превышала 10%. Cогласно приведенным в статье результатам исследований, репродуктивный потенциал у мужчин с СК зачастую снижен уже в период раннего детства, что целесообразно учитывать при выборе дальнейшей тактики ведения пациентов.
В литературе имеются данные о единичных случаях наступления спонтанной беременности от мужчин с СК, в связи с чем обеспечение биологического отцовства у данной группы пациентов зачастую возможно лишь путем применения хирургических методов экстракции сперматозоидов и вспомогательных репродуктивных технологий. В статье подробно рассмотрены такие методы, как хирургическая экстракция сперматозоидов (testicular sperm extraction, TESE) и микрохирургическая экстракция сперматозоидов (microdissection testicular sperm extraction, mTESE) с позиции их эффективности и безопасности для пациента, а также представлены факторы, потенциально способные повлиять на исход операции. Оптимальным периодом проведения названных манипуляций является возраст пациента от 18 до 30 лет, а применение перечисленных хирургических методов у подростков вызывает бурные дискуссии.
Проанализированные в статье результаты исследований позволяют предположить, что риск передачи хромосомных аномалий потомству является, скорее, низким, что, однако, не исключает необходимости проведения медико-генетического консультирования, а также предимплантационной или внутриутробной диагностики.

1. Сафина Н.Ю, Яманди Т.А., Черных В.Б., и др. Генетические факторы мужского бесплодия, их сочетания и спермиологическая характеристика мужчин с нарушением фертильности. Андрология и генитальная хирургия. — 2018. — Т. 19. — №2. — С. 40-51. doi: https://doi.org/10.17650/2070-9781-2018-19-2-40-51

2. Yoshida A, Miura K, Shirai M. Cytogenetic Survey of 1,007 Infertile Males. Urol Int. 1997;58(3):166-176. doi: https://doi.org/10.1159/000282975.

3. Foresta C, et al. Analysis of meiosis in intratesticular germ cells from subjects affected by classic Klinefelter’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3807-3810. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.84.10.6029

4. Aksglaede L, et al. 47,XXY Klinefelter syndrome: clinical characteristics and age-specific recommendations for medical management. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2013;163c(1):55-63. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31349

5. Groth KA, et al. Clinical review: Klinefelter syndrome — a clinical update. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):20-30. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2382

6. Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(2):622-626. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2002-021491

7. Herlihy AS, McLachlan RI. Screening for Klinefelter syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015;22(3):224-229. doi: https://doi.org/10.1097/med.0000000000000154

8. Klinefelter H, et al. Syndrome Characterized by Gynecomastia, Aspermatogenesis without A-Leydigism, and Increased Excretion of Follicle-Stimulating Hormone. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1942;2(11):615-627. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-2-11-615

9. Gravholt CH, et al. Body composition, metabolic syndrome and type 2 diabetes in Klinefelter syndrome. Acta Paediatr. 2011;100(6):871-877. doi: https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2011.02233.x

10. Ross JL, et al. Cognitive and motor development during childhood in boys with Klinefelter syndrome. Am J Med Genet A. 2008;146a(6):708-719. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32232

11. Bojesen A, Gravholt CH. Morbidity and mortality in Klinefelter syndrome (47,XXY). Acta Paediatr. 2011;100(6):807-813. doi: https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2011.02274.x

12. Coerdt W, et al. Quantitative histology of human fetal testes in chromosomal disease. Pediatr Pathol. 1985;3(2-4):245-259.

13. Winge SB, et al. Transcriptome profiling of fetal Klinefelter testis tissue reveals a possible involvement of long non-coding RNAs in gonocyte maturation. Hum Mol Genet. 2018;27(3):430-439. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddx411

14. Van Saen D, et al. When does germ cell loss and fibrosis occur in patients with Klinefelter syndrome? Hum Reprod. 2018;33(6):1009-1022. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/dey094

15. Shiraishi K, Matsuyama H. Klinefelter syndrome: From pediatrics to geriatrics. Reprod Med Biol. 2019;18(2):140-150. doi: https://doi.org/10.1002/rmb2.12261

16. Lahlou N, et al. Inhibin B and anti-Mullerian hormone, but not testosterone levels, are normal in infants with nonmosaic Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(4):1864-1868. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2003-031624

17. Aksglaede L, et al. High normal testosterone levels in infants with non-mosaic Klinefelter’s syndrome. Eur J Endocrinol. 2007;157(3):345-350. doi: https://doi.org/10.1530/eje-07-0310

18. Wikstrom AM, et al. Klinefelter syndrome in adolescence: onset of puberty is associated with accelerated germ cell depletion. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2263-2270. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2003-031725

19. Selice R, et al. Spermatogenesis in Klinefelter syndrome. J Endocrinol Invest. 2010;33(11):789-793. doi: https://doi.org/10.3275/6935

20. Jiang YT, et al. Sperm retrieval from patients with nonmosaic Klinefelter’s syndrome by semen cytology examination. Genet Mol Res. 2014;13(1):1848-1854. doi: https://doi.org/10.4238/2014.March.17.12

21. Staessen C, et al. PGD in 47,XXY Klinefelter’s syndrome patients. Hum Reprod Update. 2003;9(4):319-330.

22. Tachdjian G. Reproductive genetic counselling in non-mosaic 47,XXY patients: implications for preimplantation or prenatal diagnosis: Case report and review. Hum Reprod. 2003;18(2):271-275. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/deg070.

23. Rives N, et al. The feasibility of fertility preservation in adolescents with Klinefelter syndrome. Hum Reprod. 2013;28(6):1468-1479. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/det084

24. Rohayem J, et al. Age and markers of Leydig cell function, but not of Sertoli cell function predict the success of sperm retrieval in adolescents and adults with Klinefelter’s syndrome. Andrology. 2015;3(5):868-875. doi: https://doi.org/10.1111/andr.12067

25. Hagenas I, et al. Clinical and biochemical correlates of successful semen collection for cryopreservation from 12-18-year-old patients: a single-center study of 86 adolescents. Hum Reprod. 2010;25(8):2031-2038. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/deq147

26. Nahata L, et al. Sperm Retrieval in Adolescents and Young Adults with Klinefelter Syndrome: A Prospective, Pilot Study. J Pediatr. 2016;170:260-265.e261-262. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2015.12.028

27. Dabaja AA, Schlegel PN. Microdissection testicular sperm extraction: an update. Asian J Androl. 2013;15(1):35-39. doi: https://doi.org/10.1038/aja.2012.141

28. Ramasamy R, Yagan N, and Schlegel PN. Structural and functional changes to the testis after conventional versus microdissection testicular sperm extraction. Urology. 2005;65(6):1190-1194. doi: https://doi.org/10.1016/j.urology.2004.12.059

29. Schlegel PN. Testicular sperm extraction: microdissection improves sperm yield with minimal tissue excision. Hum Reprod. 1999;14(1):131-135. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/14.1.131.

30. Amer M, Ateyah A, Hany R, Zohdy W. Prospective comparative study between microsurgical and conventional testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia: follow-up by serial ultrasound examinations. Hum Reprod. 2000;15(3):653-656. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/15.3.653.

31. Seo JT, Park YS, Lee JS. Successful testicular sperm extraction in Korean Klinefelter syndrome. Urology. 2004;64(6):1208-1211. doi: https://doi.org/10.1016/j.urology.2004.07.013

32. Plotton I, et al. Preliminary Results of a Prospective Study of Testicular Sperm Extraction in Young Versus Adult Patients With Nonmosaic 47,XXY Klinefelter Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):961-967. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-3083

33. Sabbaghian M, et al. Comparison of sperm retrieval and intracytoplasmic sperm injection outcome in patients with and without Klinefelter syndrome. Urology. 2014;83(1):107-110. doi: https://doi.org/10.1016/j.urology.2013.09.021

34. Ozer C, Caglar Aytac P, Goren MR, et al. Sperm retrieval by microdissection testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm injection outcomes in nonobstructive azoospermic patients with Klinefelter syndrome. Andrologia. 2018;50(4):e12983. doi: https://doi.org/10.1111/and.12983

35. Mehta A, et al. Successful testicular sperm retrieval in adolescents with Klinefelter syndrome treated with at least 1 year of topical testosterone and aromatase inhibitor. Fertil Steril. 2013;100(4):970-974. doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.06.010

36. Schiff JD, et al. Success of testicular sperm extraction [corrected] and intracytoplasmic sperm injection in men with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):6263-6267. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-2322

37. Damani MN, Mittal R, and Oates RD. Testicular tissue extraction in a young male with 47,XXY Klinefelter’s syndrome: potential strategy for preservation of fertility. Fertil Steril. 2001;76(5):1054-1056. doi: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(01)02837-0

38. Sciurano RB, et al. Focal spermatogenesis originates in euploid germ cells in classical Klinefelter patients. Hum Reprod. 2009;24(9):2353-2360. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/dep180

39. Oates R. Adolescent Klinefelter syndrome: is there an advantage to testis tissue harvesting or not? F1000Res. 2016;5(2):1595. doi: https://doi.org/10.12688/f1000research.8395.1

40. Ramasamy R, et al. Successful fertility treatment for Klinefelter’s syndrome. J Urol. 2009;182(3):1108-1113. doi: https://doi.org/10.1016/j.juro.2009.05.019

41. Bakircioglu ME, et al. Klinefelter syndrome: does it confer a bad prognosis in treatment of nonobstructive azoospermia? Fertil Steril. 2011;95(5):1696-1699. doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.01.005

42. Arshad MA, Majzoub A, Esteves SC. Predictors of surgical sperm retrieval in non-obstructive azoospermia: summary of current literature. Int Urol Nephrol. 2020;52(11):2015-2038. doi: https://doi.org/10.1007/s11255-020-02529-4

43. Chen W, Bai MZ, Yang Y, et al. ART strategies in Klinefelter syndrome. J Assist Reprod Genet. 2020;37(9):2053-2079. doi: https://doi.org/10.1007/s10815-020-01818-2

44. Madgar I. Prognostic value of the clinical and laboratory evaluation in patients with nonmosaic Klinefelter syndrome who are receiving assisted reproductive therapy. Fertil Steril. 2002;77(6):1167-1169. doi: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(02)03092-3.

45. Витязева И.И, Боголюбов С.В., Мун Т.В., и др. Собственные результаты лечения пациентов с немозаичной формой синдрома Клайнфельтера в программе ЭКО-ИКСИ-микро-ТESE // Проблемы репродукции. — 2017. — Т. 23. — №5. — С. 65-72. doi: https://doi.org/10.17116/repro201723565-72

46. Chen X, et al. Comparison and outcomes of nonobstructive azoospermia patients with different etiology undergoing MicroTESE and ICSI treatments. Transl Androl Urol. 2019;8(4):366-373. doi: https://doi.org/10.21037/tau.2019.04.08

47. Corona G, et al. Sperm recovery and ICSI outcomes in Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2017;23(3):265-275. doi: https://doi.org/10.1093/humupd/dmx008

48. Vicdan K, et al. Outcome of intracytoplasmic sperm injection using fresh and cryopreserved-thawed testicular spermatozoa in 83 azoospermic men with Klinefelter syndrome. J Obstet Gynaecol Res. 2016;42(11):1558-1566. doi: https://doi.org/10.1111/jog.13090

49. Витязева И.И, Боголюбов С.В., Брагина Е.Е., и др. Возможность получения сперматозоидов у мужчин с немозаичной формой синдрома Клайнфельтера в программах экстракорпорального оплодотворения. Обзор литературы и описание случая // Андрология и генитальная хирургия. — 2014. — Т. 15. — № 3. — С. 16-25. doi: https://doi.org/10.17650/2070-9781-2014-3-16-25

50. Yamamoto Y. Morphometric and cytogenetic characteristics of testicular germ cells and Sertoli cell secretory function in men with non-mosaic Klinefelter’s syndrome. Hum Reprod. 2002;17(4):886-896. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/17.4.886.

51. Franik S, et al. Klinefelter syndrome and fertility: sperm preservation should not be offered to children with Klinefelter syndrome. Hum Reprod. 2016;31(9):1952-1959. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/dew179

52. Davis SM, et al. Effects of Oxandrolone on Cardiometabolic Health in Boys With Klinefelter Syndrome: A Randomized Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(1):176-184. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-2904

53. Samango-Sprouse C, et al. Positive effects of early androgen therapy on the behavioral phenotype of boys with 47,XXY. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2015;169(2):150-157. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31437

54. Martinez C, et al. Testosterone treatment and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. Bmj. 2016;355:5968. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i5968

55. Palermo GD, et al. Births after intracytoplasmic injection of sperm obtained by testicular extraction from men with nonmosaic Klinefelter’s syndrome. N Engl J Med. 1998;338(9):588-590. doi: https://doi.org/10.1056/nejm199802263380905

56. Zhang H-L, Zhao L-M, Mao J-M, et al. Sperm retrieval rates and clinical outcomes for patients with different causes of azoospermia who undergo microdissection testicular sperm extraction-intracytoplasmic sperm injection. Asian J Androl. 2020;9(7):719. doi: https://doi.org/10.4103/aja.aja_12_20

57. Friedler S, Raziel A, Strassburger D, Schachter M, Bern O, Ron-El R. Outcome of ICSI using fresh and cryopreserved–thawed testicular spermatozoa in patients with non-mosaic Klinefelter’s syndrome. Hum Reprod. 2001;16(12):2616-2620. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/16.12.2616.

58. Kyono K, et al. Seven pregnancies and deliveries from non-mosaic Klinefelter syndrome patients using fresh and frozen testicular sperm. J Assist Reprod Genet. 2007;24(1):47-51. doi: https://doi.org/10.1007/s10815-006-9079-4

59. Madureira C, et al. Treatment by testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm injection of 65 azoospermic patients with non-mosaic Klinefelter syndrome with birth of 17 healthy children. Andrology. 2014;2(4):623-631. doi: https://doi.org/10.1111/j.2047-2927.2014.00231.x

60. Ron-El R. A 47,XXY fetus conceived after ICSI of spermatozoa from a patient with non-mosaic Klinefelter’s syndrome: Case report. Hum Reprod. 2000;15(8):1804-1806. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/15.8.1804.

61. Estop AM, Munne S, Cieply KM, et al. Meiotic products of a Klinefelter 47,XXY male as determined by sperm fluorescence in-situ hybridization analysis. Hum Reprod. 1998;13(1):124-127. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/13.1.124.

62. Levron J, Aviram-Goldring A, Madgar I, et al. Sperm chromosome analysis and outcome of IVF in patients with non-mosaic Klinefelter’s syndrome. Fertil Steril. 2000;74(5):925-929. doi: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(00)01556-9.

63. Reubinoff BE, Abeliovich D, Werner M, et al. A birth in non-mosaic Klinefelter’s syndrome after testicular fine needle aspiration, intracytoplasmic sperm injection and preimplantation genetic diagnosis. Hum Reprod. 1998;13(7):1887-1892. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/13.7.1887.