Миокины и адипомиокины: медиаторы воспаления или уникальные молекулы таргетной терапии ожирения?

Миокины были открыты в начале 2000-х гг. и представляют собой белки, синтезируемые скелетными мышцами при их сокращении [1]. Обладая аутокринными и паракринными эффектами, а также возможностью при определенных концентрациях оказывать системное действие через собственные рецепторы в мышцах, жировой ткани, печени, поджелудочной железе, сердце, костной ткани, иммунных клетках и клетках головного мозга, миокины обеспечивают метаболическое взаимодействие между данными органами, тканями и имеют широкий спектр физиологических эффектов.

В настоящее время известно более 1000 миокинов, относящихся к различным структурно-функциональным группам (цитокины, хемокины, семейство простагландинов и др.).

Часть миокинов, помимо клеток скелетной мышечной ткани, синтезируется и секретируется адипоцитами, в связи с чем выделяют миокины и адипомиокины. Соответственно, последние могут оказывать как отрицательное метаболическое воздействие, выступая в роли провоспалительных адипокинов при ожирении, так и положительное, повышаясь в ответ на физические упражнения.

Известно, что ожирение в сочетании с низким уровнем физической активности приводит к избыточному накоплению висцеральной жировой ткани и развитию метаболических осложнений. Патогенетической основой данных изменений является развитие системного воспаления, характеризующегося клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и метаболизма в жировой ткани, а также накоплением в крови таких неспецифических маркеров воспаления, как С-реактивный белок, фибриноген, лейкоциты, уровень которых отражает выраженность процесса [2][3], приводящего к развитию инсулинорезистентности в периферических тканях [4].

Однако повышающиеся в ответ на физическую нагрузку миокины могут уравновешивать провоспалительные эффекты адипокинов. При сокращении мышечные волокна экспрессируют ирисин, интерлейкин-6, фактор роста фибробластов 21 и др., которые оказывают свое воздействие не только локально в мышцах, но и в органах-мишенях, уменьшая развитие воспаления.

Миокины опосредуют связь между мышцами и печенью, жировой тканью, поджелудочной железой, головным мозгом, другими органами. Современные исследования демонстрируют активное участие миокинов в регуляции процессов липолиза, глюконеогенеза, секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы, активации термогенеза [5–7].

Известно, что малоподвижный образ жизни связан с развитием ожирения, сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и ранней смертностью, а регулярные физические нагрузки способствуют профилактике данных состояний [8].

В настоящее время активно изучаются молекулярные механизмы этих взаимодействий, и предполагается, что именно миокины являются основным патогенетическим звеном, обеспечивающим положительное влияние физических упражнений на здоровье.

Адаптируясь к механическим, нервным и гуморальным воздействиям, скелетная мускулатура играет решающую роль в обеспечении физической активности, расходовании энергии и утилизации глюкозы [9]. Физические упражнения и анаболические гормоны, такие как инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1, гормон роста и тестостерон, увеличивают массу скелетных мышц. И наоборот, гиподинамия, развивающаяся вследствие нервно-мышечных заболеваний, старения, хронических заболеваний (почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелый сахарный диабет, гиперкортицизм и др.) приводит к дефициту и атрофии мышц (рис. 1).

Таким образом, мышечная ткань вовлечена в тесное взаимодействие с различными органами и системами, что, с одной стороны, дает понимание патогенетических основ положительного влияния физической нагрузки на организм в целом и профилактику различных ассоциированных с гиподинамией заболеваний, а с другой — возможность узнать молекулярные механизмы развития метаболических осложнений.

Но вместе с тем до настоящего времени остается неясным, как и почему уровни провоспалительных адипокинов, с одной стороны, повышаются в состоянии ожирения, а с другой — оказывают благотворное воздействие на организм после физической нагрузки.

Кроме этого, список предполагаемых миокинов продолжает расти, однако специфические физиологические и патологические эффекты этих молекул у человека малоизучены. Остаются вопросы, является ли скелетная мышца основным или единственным источником данного миокина, как регулируется его локальная и системная концентрация, существуют ли биологические различия между видами и какие конкретные сигнальные механизмы опосредуют биологические эффекты миокина в различных органах.

И в то же время несомненно, что лучшее понимание действия миокинов может определить новые методы лечения ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых и других заболеваний.

В данном обзоре представлены основные эффекты известных на сегодняшний день миокинов, а также рассмотрены их изменения при разных состояниях у людей.

МИОСТАТИН

Миостатин является первым миокином, открытым в 1997 г. и полученным из мышечной ткани [10].

Миостатин, или фактор роста и дифференцировки 8 (myostatin, growth differentiation factor 8, GDF8), является членом суперсемейства TGF-beta/BMP (трансформирующий фактор роста бета костного морфогенетического белка), взаимодействует с рецепторами ACVR2B (activin type II receptor, активиновый рецептор II типа) и связывается фоллистатин-подобным белком-3 (FSTL3).

Миостатин приводит к снижению роста мышечной ткани путем подавления пролиферации, дифференцировки миоцитов и синтеза белка [11][12], а также оказывает системное воздействие на организм.

Механизм реализации данных эффектов миостатина связан с активацией факторов транскрипции семейства Smad (Smad2 и Smad3), Forkhead Box — FOXO (1, 2 и 3) и ингибированием пути AKT/mTOR [13]. После физических нагрузок отмечается повышение PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha), который стимулирует митохондриальный биогенез, связывается с FOXO и ингибирует его транскрипционную активность [14], тем самым препятствуя распаду мышечных белков.

Инактивирующая мутация гена миостатина (MSTN) приводит к двукратному увеличению всех скелетных мышц (в виде гипертрофии и гиперплазии мышечных волокон). Данная мутация была описана у крупного рогатого скота, овец, собак и человека [15–17]. Напротив, гиперэкспрессия гена миостатина (MSTN) у трансгенных мышей приводит к снижению мышечной массы.

Также стоит отметить, что при физической нагрузке уровень миостатина снижается, тем самым стимулируя процесс роста мышечной ткани. Его концентрация в миоцитах мышей уменьшается после беговой нагрузки, способствуя росту и дифференцировке сателлитных клеток [18–20]. Подобные результаты были получены и у людей [21][22].

Эффекты миостатина не ограничиваются скелетными мышцами. Известно, что мРНК миостатина экспрессируется в жировой ткани, хотя уровень его существенно ниже, чем в скелетной мускулатуре [10]. В исследованиях in vitro показан разный профиль экспрессии компонентов сигнального пути миостатина (ACVR2B, FSTL3) в висцеральной и подкожной жировой клетчатке у мышей [23].

Также отмечена его роль в регуляции роста адипоцитов. Поскольку мышечная и жировая ткань развиваются из одних и тех же мезенхимальных стволовых клеток, в экспериментах in vitro миостатин ингибирует миогенез и стимулирует адипогенез данных клеток, а при действии на преадипоциты, наоборот, препятствует их дифференцировке [24].

Tingqing Guo и соавт. (2009г) исследовали влияние ингибирования передачи сигналов миостатина в скелетных мышцах и в жировой ткани на композиционный состав тела, метаболический профиль [25]. Так, у мышей с делецией гена миостатина (Mstn^-/-) выявлены увеличение мышечной массы и снижение жировой, улучшение показателей углеводного и липидного обмена на нормо- и высококалорийной диете, а также устойчивость к набору веса и развитию инсулинорезистентности, что не наблюдалась при блокировании передачи сигнала миостатина в жировой ткани. У Mstn^-/- мышей отмечались более низкий уровень глюкозы и инсулина натощак, более высокая скорость инфузии глюкозы во время клэмп-теста. Полученные результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, что ведет к увеличению поглощения глюкозы мышечной и жировой тканями, связанному с повышением фосфорилирования серин/треониновой протеинкиназы В (Akt). Позднее (2016 г.) авторы опубликовали результаты исследования композиционного состава тела и обмена веществ. У мышей с дефицитом миостатина были выявлены нормальная скорость основного обмена и более высокий дыхательный коэффициент, что свидетельствует о повышенной скорости окисления углеводов; также отмечено увеличение количества тощей массы и низкое содержание жировой массы за 15 мес наблюдений [26]. В другой работе у мышей с дефицитом миостатина было отмечено повышение чувствительности тканей к инсулину благодаря увеличению активности AMPK в мышцах [27].

В костной ткани миостатин приводит к резорбции, усиливая остеокластогенез и препятствуя остеобластогенезу. Так, у мышей с инактивирующими мутациями гена миостатина отмечалось увеличение плотности костной ткани. Предположительный механизм данного эффекта исследован в работе Y. Qin и соавт. Было показано, что миостатин подавляет экспрессию микроРНК-218 в экзосомах остеоцитов, увеличивает выработку склеростина, RANKL (лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В) и Dickkopf-связанного белка-1 (DKK1), ингибируя сигнальный путь Wnt/β-катенин и ускоряя RANKL-опосредованное образование остеокластов [28].

Таким образом, миостатин оказывает отрицательное действие на рост мышечной ткани и формирование костной массы, углеводный обмен, способствует адипогенезу.

Современные исследования направлены на разработку препаратов, блокирующих сигнальные пути миостатина, и изучение возможностей их применения в терапии нервно-мышечных заболеваний, ожирения, ортопедической патологии, при снижении мышечной массы и мышечной силы.

ДЕКОРИН

Декорин — это белок с молекулярной массой 90–140 кДа, относящийся к семейству богатых лейцином протеогликанов, связанный с фибриллами коллагена во всех соединительных тканях. Ген, кодирующий декорин (DCN), регулирует активность трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF -beta 1), а также клеточный цикл [29].

Декорин секретируется миоцитами и высвобождается в кровь в ответ на сокращение мышечных волокон. Он действует как антагонист миостатина, стимулирует пролиферацию и дифференцировку миобластов [19].

У людей экспрессия мРНК декорина и его уровень в сыворотке повышаются как после однократной физической нагрузки, так и после регулярных тренировок [30].

Известно также, что декорин увеличивает экспрессию фоллистатина — еще одного регулятора роста скелетных мышц. Фоллистатин непосредственно связывает миостатин, блокируя его ингибирующее действие на рост мышечной ткани [31]. В исследованиях in vitro показано, что декорин совместно с фоллистатином уменьшают развитие фиброза скелетных мышц и способствуют дифференцировке мышечных волокон [32].

ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ ЧЕЛОВЕКА 21 (FGF-21)

FGF-21 является членом суперсемейства факторов роста фибробластов — белков, участвующих в пролиферации, росте и дифференцировке клеток.

Первоначально считалось, что он секретируется исключительно клетками печени. В дальнейшем был показан широкий диапазон экспрессии мРНК FGF-21 адипоцитами, мышечной тканью, поджелудочной железой, в головном мозге.

Для осуществления эффектов FGF-21 требуются два компонента: одна из изоформ рецептора FGF (FGFR1c и FGFR3c) и кофактор бета-Klotho (KLB), совместно активирующие последующие сигнальные пути. У людей FGFR1c и FGFR3c экспрессируются повсеместно, тогда как экспрессия KLB ограничена печенью, жировой и костной тканью, головным мозгом, но отсутствует в мышцах [33].

В исследованиях была отмечена роль FGF-21 в активации кетогенеза, глюконеогенеза и β-окисления липидов при голодании [34–36]. У человека выявлено повышение уровня FGF-21 после 7 дней без приема пищи [37]. Повышение уровня свободных жирных кислот во время голодания активирует PPAR-α (Peroxisome proliferator-activated receptor-α), что стимулирует синтез и секрецию FGF-21.

В последние годы исследования показали, что FGF-21 участвует в регуляции углеводного и липидного обмена, рассматривается перспективной терапевтической мишенью для лечения ожирения и метаболических осложнений [38], в том числе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [39][40].

В работе Kharitonenkov A. и соавт. FGF-21 в белой жировой ткани увеличивал экспрессию GLUT-4 и поглощение глюкозы, а у мышей c гипергликемией и инсулинорезистентностью ob/ob и db/db (мыши дикого типа и мыши с дефицитом лептина) инъекция FGF-21 снижала уровень глюкозы и триглицеридов в течение 24 ч [33].

При проведении клэмп-теста у здоровых людей, пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и сахарным диабетом (СД) 2 типа отмечалось повышение уровня FGF-21 в сыворотке и его мРНК в скелетных мышцах, что свидетельствует о стимулирующем влиянии инсулина на секрецию FGF-21. При этом более высокие концентрации FGF-21 имели лица с нарушением углеводного обмена. Так, у пациентов с СД 2 типа и НТГ повышенный уровень FGF-21 положительно коррелировал с глюкозой, инсулином натощак, индексом НОМА, триглицеридами (ТГ) и отрицательно — с уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [41].

Вместе с тем у лиц с СД 2 типа отмечается сниженный уровень биологически активного FGF-21 по отношению к общему количеству FGF-21 в ответ на пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ), что связывают с повышенным уровнем белка, активирующего фибробласты (fibroblast activation protein α, FAP) в сыворотке у данных пациентов [42].

Физические упражнения оказывают стимулирующее влияние на экспрессию FGF-21 и повышают его уровень в сыворотке [5]. Метаанализ 2020 г., включивший семь исследований с участием 125 взрослых пациентов (21–64 года) с нормальной, избыточной массой тела и ожирением, показал, что однократные физические нагрузки (ФН) увеличивают уровень FGF-21 в сыворотке независимо от массы тела. При этом повышенный уровень FGF-21 сохраняется в течение 1 ч и снижается до уровня, близкого к исходным значениям, через 3 ч [43]. Однако у пациентов с СД 2 типа не отмечалось повышения уровня FGF-21 [44].

Таким образом, особенностями экспрессии FGF-21 у лиц с ожирением и нарушением углеводного обмена являются повышенный базальный уровень данного белка, связанный с наличием инсулинорезистентности, а также сниженный ответ FGF-21 после ФН. На сегодняшний день показана роль FGF-21 в активации механизмов получения энергии при голодании, положительном влиянии на углеводный и липидный обмен, в реализации позитивных эффектов физических нагрузок у здоровых людей и лиц с ожирением без нарушений углеводного обмена.

ИРИСИН

Ирисин — миокин-адипокин, открытый в 2012 г. группой исследователей Böstrom Р. и соавт. [45]. Он представляет собой полипептид из 112 аминокислот, который отщепляется от FNDC5 (белка 5, содержащего домен фибронектина III типа) путем протеолиза при стимуляции PGC1-α (коактиватор PPARγ — рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом), а затем секретируется в кровоток. Следует отметить, что протеолитический фермент в настоящее время остается неизвестным. PGC1-α через активацию PPAR-γ повышает экспрессию разобщающего белка 1 — термогенина (UCP1), что приводит к повышению несократительного термогенеза и расхода энергии. Поэтому первоначально ирисин был заявлен главным белком «браунинга» («browning») — превращения белой жировой ткани (БЖТ) в бурую (БурЖТ) и бежевую (БежЖТ), которые отличаются большим количеством митохондрий, высокой скоростью окислительных процессов и являются наиболее активными в процессах термогенеза и рассеивания тепла, что в эксперименте приводило к снижению массы тела и повышению чувствительности тканей к инсулину. Также в исследованиях in vitro и in vivo у животных ирисин повышал экспрессию генов, отвечающих за морфологические особенности и митохондриальную активность БурЖТ [45].

Однако полученные положительные результаты на мышах в отношении «браунинга» в настоящее время не доказаны у людей [46]. Данный факт связывают с несколькими причинами. Так, адипокины, происходящие от разных клеток-предшественников, имеют различный паттерн экспрессии генов, отвечающих за термогенез [47]. Адипоциты, в зависимости от их топографии, по-разному экспрессируют рецептор интегрин αV/β5, участвующий в передаче сигнала ирисина. Помимо этого, эпигенетические факторы, адипокины жировой ткани могут влиять на дифференцировку адипоцитов и сигнальные пути ирисина [49]. В связи с этими и другими причинами использование ирисина в качестве терапии ожирения остается предметом дальнейших исследований, как и сама возможность «браунинга» у людей.

Основными источниками ирисина у человека являются скелетная мышечная ткань (СМТ) и белая жировая ткань [50]. У человека высокая экспрессия FNDC5 отмечается в СМТ, а также в других органах, содержащих мышечную ткань (сердце, язык, прямая кишка), более низкая — в печени и поджелудочной железе [51]. При этом экспрессия гена FNDC5 в миоцитах в 200 раз выше, чем в адипоцитах [50].

Помимо «браунинга», описаны многочисленные положительные метаболические эффекты ирисина у животных. В СМТ он стимулирует поглощение глюкозы миоцитами и окисление свободных жирных кислот (СЖК), обеспечивая необходимым энергетическим субстратом работающие мышцы, а в печени ингибирует глюконеогенез и стимулирует гликогенолиз [52]. Механизм утилизации глюкозы миоцитами связан со снижением внутриклеточного уровня АТФ, последующим фосфорилированием АМПК (5’АМФ-активируемой протеинкиназы), активирующей MAPK (митоген-активируемую протеинкиназу p38), которая стимулирует процесс транслокации GLUT-4 в мембраны клеток [53].

Исследования на животных показали, что ирисин повышает толерантность к глюкозе и снижает инсулинорезистентность (ИР) [54]. Также ирисин стимулирует липолиз с помощью гормончувствительной липазы (HSL, hormone sensitive lipase) и ингибирует липогенез в адипоцитах мышей [55], что способствует снижению количества жировой ткани.

В работе Miyamoto-Mikami E. и соавт. у здоровых взрослых после 8 нед тренировок на выносливость повышение уровня циркулирующего ирисина положительно коррелировало со снижением жировой массы [56].

Ирисин также оказывает противовоспалительное действие в адипоцитах и макрофагах, повышает их способность к фагоцитозу, подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов, что также способствует снижению количества жировой ткани. Более того, антиоксидантные и противовоспалительные эффекты ирисин оказывает на гепатоциты, что могло бы быть полезно в снижении активности стеатогепатита [57].

Отдельного внимания заслуживают особенности секреции ирисина у пациентов с ожирением и СД 2 типа. В большинстве исследований сообщается, что при избытке массы тела уровень ирисина положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) [7][51][52][58–61]. Так, более высокие концентрации ирисина в сыворотке отмечаются у людей с ожирением, а пациенты с нервной анорексией имеют на 15% более низкие уровни ирисина в сыворотке по сравнению с нормальным весом и на 30% — по сравнению с морбидным ожирением. Кроме того, ирисин положительно коррелирует с количеством жировой ткани, окружностью талии, соотношением талии и бедер [7][58][61][62], мышечной массой [7][51], а также с глюкозой натощак и индексами инсулинорезистентности [51][63–65], при этом индекс НОМА и количество безжировой ткани являются основными предикторами высокого уровня ирисина. Это вполне объяснимо, так как при ожирении наряду с повышением массы жировой ткани увеличивается и «тощая» (безжировая) масса. Однако существует и другая точка зрения [66]. Предполагается, что при ожирении основным источником ирисина становятся адипоциты, и увеличение жировой массы стимулирует его продукцию, чтобы противодействовать нарушению энергетического баланса при избытке массы тела. Кроме этого, повышение уровня ирисина может быть компенсаторным механизмом в ответ на развитие резистентности к нему и способствует повышению чувствительности тканей к инсулину [66].

Предполагается, что ирисин играет важную роль в поддержании функции β-клеток поджелудочной железы. Он повышает экспрессию В-трофина — гормона, способствующего пролиферации и снижению апоптоза β-клеток поджелудочной железы [54]. При развитии СД 2 типа данный механизм нарушается.

Разные профили ирисина в сыворотке отмечаются у пациентов с СД 1 и 2 типов. При СД 1 типа у пациентов с нормальной массой тела уровень ирисина выше, чем в контроле [67][68]. А при СД 2 типа отмечаются более низкие уровни ирисина по сравнению с контрольной группой [64][69–71]. Также более низкие уровни ирисина отмечаются у пациентов с предиабетом [72]. Кроме того, низкий уровень ирисина ассоциирован с микрососудистыми осложнениями: диабетической нефропатией, ретинопатией.

Таким образом, у пациентов с ожирением отмечается компенсаторное повышение уровня ирисина в сыворотке, а при развитии СД 2 типа, несмотря на сохраняющееся ожирение, отмечаются низкие уровни данного белка. Это может быть связано со снижением экспрессии PGC-1a, который воздействует на FNDC5 и синтез ирисина в скелетных мышцах у данных пациентов [73]. Кроме этого, у пациентов с СД 2 типа значительно снижены экспрессия гена FNDC5 в мышцах и уровень мРНК FNDC5 [50].

Поскольку одним из ключевых факторов, влияющих на экспрессию PGC1-α, усиливающего термогенез за счет повышения UCP-1, является физическая нагрузка (ФН), во многих исследованиях изучалось ее влияние на секрецию ирисина.

При исследовании у животных отмечалось выраженное повышение уровня ирисина в сыворотке и уменьшение количества жировой массы после ФН [74][75] . Кроме того, регулярные физические упражнения значимо повышали уровни экспрессии PGC-1-α и FNDC5 в скелетных мышцах животных при нормокалорийном питании и диете с повышенным содержанием жиров по сравнению с контролем [76].

В большинстве исследований у людей отмечено повышение уровня ирисина в сыворотке после однократных аэробных и силовых упражнений. В работе Huh J.Y. и соавт., включившей 117 здоровых взрослых женщин, отмечено повышение уровня сывороточного ирисина через 30 минут после однократных интенсивных аэробных упражнений в ответ на снижение уровня аденозинтрифосфата в мышцах, тогда как после регулярных физических нагрузок (в течение 8 нед) его уровень значимо не повышался [51]. В работе Löffler D. и совт. у подростков с ожирением уровень ирисина в сыворотке увеличивался на 60% после 45-минутной аэробной тренировки, но не менялся значимо при регулярных тренировках через 6 нед; однако через год ФН отмечено его повышение [7]. В работе Bluher S. и соавт., включившей 65 детей 7–18 лет (54% мальчики) с ожирением, отмечалось повышение концентрации ирисина (на 12% [6][17], р=0,00003) при снижении веса после одного года регулярных ФН и сбалансированного питания, однако корреляции между ирисином и SDS ИМТ, адипокинами, маркерами воспаления не отмечалось [77]. Учитывая, что главным предиктором уровня ирисина считается количество мышечной ткани, ее увеличение на фоне регулярных ФН может объяснять полученные результаты.

Помимо ФН, на уровень FNDC5 и ирисина также влияет изменение уровня лептина. В работе Rodríguez A. и соавт. инъекции лептина у мышей вызывали повышение экспрессии FNDC5 скелетных мышц и уровня ирисина, тем самым стимулируя миогенез (повышая экспрессию генов мионектина и миогенина, снижая мРНК миостатина) и увеличение количества мышечной массы, при этом было отмечено снижение экспрессии FNDC5 в подкожножировой клетчатке, а также стимулированной ирисином экспрессии генов БурЖТ (Ucp1 и Cidec) и БежЖТ (Tmem26), что препятствует процессу «браунинга» [78]. У людей уровень ирисина положительно коррелирует с уровнем лептина и отрицательно — с адипонектином как у лиц с ожирением, так и с нормальным весом [79].

Интересно отметить, что концентрация ирисина в сыворотке не изменяется в течение суток и после приема пищи. При этом его уровень уменьшается с возрастом и имеет гендерные различия: у мужчин он выше, чем у женщин, что также можно объяснить физиологическими особенностями композиционного состава тела [7].

Ирисин также положительно влияет на костную ткань как у людей, так и у животных [80][81]. Было показано повышение минеральной плотности костной ткани (МПК) за счет активации костных остеобластов и снижения ингибиторов остеобластогенеза [82][83].

Таким образом, ирисин имеет широкий спектр физиологических эффектов на организм. Он обеспечивает энергетическим субстратом сокращающиеся скелетные мышцы, участвует в процессе миогенеза, оказывает противовоспалительное действие, повышает МПК и расход энергии, улучшает углеводный обмен, в связи с чем в настоящее время остается предметом многочисленных исследований.

ИНТЕРЛЕЙКИН-6 (ИЛ-6)

ИЛ-6 относится к подсемейству цитокинов, включающему также ИЛ-11, онкостатин, ингибирующий лейкемию фактор, цилиарный нейротрофический фактор, кардиотрофин-1 и кардиотрофиноподобный цитокин. Эти цитокины характеризуются общим использованием рецептора gp130 (также известного как IL-6rβ, или CD130) как сигнальной субъединицы.

В качестве миокина ИЛ-6 известен с 2000 г., и сегодня очевидно, что физическая активность и интенсивные мышечные сокращения индуцируют его синтез миоцитами скелетных мышц, а максимальный пик секреции наблюдается спустя 1–3 ч после нагрузки. Так, по данным B.K. Pedersen и M.A. Febbraio, в сыворотке человека при езде на велосипеде в течение 2 ч концентрация ИЛ-6 увеличивается в 8–11 раз, а при 3-часовой нагрузке — в 30 раз, достигая значений 25 пг/мл. Авторы отмечают, что в ходе интенсивного и длительного бега уровень ИЛ-6 может повышаться в 100 раз, что сравнимо с увеличением содержания данного цитокина при сепсисе [6]. Однако при сепсисе повышение ИЛ-6 ассоциировано с увеличением циркулирующего фактора некроза опухоли (ФНО)-α, чего не наблюдается во время ФН.

При ожирении базальный уровень ИЛ-6 повышается, так как жировая ткань является вторым по величине источником ИЛ-6 в состоянии покоя после клеток иммунной системы [84][85].

Степень повышения ИЛ-6 при ожирении коррелирует с выраженностью инсулинорезистентности в исследованиях in vivo и in vitro [86].

Величина, на которую увеличивается сывороточный уровень ИЛ-6 при физической нагрузке, определяется ее интенсивностью и продолжительностью. При физических нагрузках мышечные волокна I и II типов экспрессируют ИЛ-6, который оказывает свое действие как местно (ауто- и паракринно), так и системно. Так, на уровне скелетной мускулатуры ИЛ-6 активирует АМФ-киназу и/или фосфатидилинозитол-3-киназу через рецептор gp130rβ/IL-6Ra, что приводит к увеличению поглощения глюкозы и окислению жирных кислот, обеспечивая энергетическим субстратом сокращающиеся мышцы.

Системное действие циркулирующего ИЛ-6 реализуется преимущественно на уровне жировой ткани и печени, а также направлено на мобилизацию энергетических ресурсов организма. Так, исследования, проведенные на культурах адипоцитов человека, демонстрируют, что ИЛ-6 проявляет липолитический эффект за счет повышения активности липопротеинлипазы [87][88].

Кроме того, ИЛ-6 оказывает угнетающее влияние на действие инсулина в адипоцитах и гепатоцитах за счет подавления образования субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) и трансмембранного транспортера глюкозы GLUT-4, что проявляется в уменьшении инсулинстимулированного усвоения глюкозы [89].

В гепатоцитах ИЛ-6 способствует высвобождению глюкозы, стимулирует расщепление гликогена (за счет активации гликогенфосфорилазы) и тормозит его синтез [90–92].

Молекулярный механизм угнетающего влияния ИЛ-6 на действие инсулина в печени заключается в синтезе SOSC-3 (suppressor of cytokine signaling), который ретроградно отвечает за сигнальный путь цитокина. SOSC-3 может связываться и угнетать активность как мембранного рецептора инсулина, так и IRS-1, и препятствовать проведению инсулинового сигнала [93].

Таким образом, ИЛ-6 способствует формированию инсулинорезистентности в жировой ткани и гепатоцитах при ФН для более эффективной мобилизации глюкозы и жирных кислот в качестве источников энергии.

Если в адипоцитах и гепатоцитах ИЛ-6 снижает чувствительность к инсулину, то в мышечных клетках, наоборот, усиливает его эффекты. Показано, что в присутствии ИЛ-6 улучшается действие инсулина на изолированные мышечные клетки: стимулируется усвоение глюкозы и синтез гликогена [94]. Исследования последних лет позволяют предположить, что степень повышения секреции ИЛ-6 при физической активности в первую очередь зависит от содержания гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция цитокина [95][96].

Секреция ИЛ-6 при сократительной деятельности скелетных мышц определяется доступностью энергоносителей, а дефицит гликогена в скелетной мускулатуре стимулирует секрецию ИЛ-6. Причем эффекты ИЛ-6 на энергетический обмен могут реализовываться без участия других регуляторных систем. Так, введение ИЛ-6 в течение 3 ч здоровым добровольцам повышало липолиз, окисление жирных кислот без изменения концентрации в крови адреналина, инсулина или глюкагона в крови [97].

Таким образом, основными функциями ИЛ-6 в условиях физической активности являются мобилизация энергетических субстратов в печени и жировой ткани и обеспечение их усвоения и утилизации в скелетных мышцах.

ОСТЕОКАЛЬЦИН

Мышечная и костная ткань тесно взаимосвязаны. Сигнальные молекулы, секретируемые костной тканью, — остеокины также оказывают системное действие на ряд органов и тканей, главным образом на мышцы. Наиболее изученным является остеокальцин (ОСК). Он представляет собой белок костного матрикса, связывающий кальций и гидроксиапатиты, синтезируется остеобластами в процессе минерализации костной ткани. Под воздействием остеокластов и при участии витамина К ОСК высвобождается в кровь. Наиболее известен как биохимический маркер костного ремоделирования.

Кроме этого, ОСК способствует пролиферации β-клеток поджелудочной железы, повышает поглощение глюкозы периферическими тканями, а также стимулирует секрецию инсулина за счет прямого действия на β-клетки и стимуляции глюкагоноподобного пептида -1 кишечника [98]. Он также увеличивается после ФН [99–101], повышает мышечную силу и способствует гипертрофии мышечных волокон. Мыши с дефицитом ОСК имеют более низкую мышечную массу [102].

Недавние исследования установили перекрестную взаимосвязь между ОСК и ИЛ-6. Так, в экспериментах на мышах показано, что после ФН отмечалось повышение концентрации обеих молекул, но при дефиците ИЛ-6 уровень ОСК не изменяется. Инъекция ИЛ-6 приводила к увеличению концентрации ОСК, что доказывает наличие перекрестной взаимосвязи между данными цитокинами [103]. Подобные исследования у людей единичны. Было показано, что при ФН увеличение ОСК зависит от секреции ИЛ-6. Применение препарата тоцилизумаба (антитела к ИЛ-6) после 12-недельного режима тренировок на выносливость приводило к подавлению продукции ОСК [103].

Таким образом, остеокальцин положительно влияет на углеводный обмен, повышая чувствительность тканей к инсулину, а также участвует в росте мышечной массы, увеличиваясь после ФН.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние 20 лет большое внимание уделяется изучению эндокринной функции мышечной ткани. Особые сигнальные молекулы — миокины синтезируются миоцитами и высвобождаются в кровоток в ответ на сокращение мышечных волокон, взаимодействия с другими органами, в первую очередь жировой тканью, печенью и головным мозгом. Наиболее изученными на сегодняшний день являются миостатин, ирисин, ИЛ-6, декорин, FGF-21. Миокины играют роль в реализации многочисленных процессов, таких как миогенез, остеогенез, термогенез, липолиз, повышение чувствительности тканей к глюкозе. Изучение миокинов поможет ответить на важные вопросы, ведущие к пониманию механизмов, лежащих в основе ожирения и метаболических осложнений, а также последствий малоподвижного образа жизни. В перспективе сигнальные молекулы мышечной ткани могут стать терапевтическими мишенями при данных состояниях. Учитывая, что миокины стимулируются сокращением мышц, их изучение раскрывает механизмы реализации положительных эффектов физической активности.