Preview

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Синдром Кальмана у монозиготных близнецов как изолированное проявление дефекта гена SOX10

https://doi.org/10.14341/probl12789

Полный текст:

Аннотация

На сегодняшний день известно более 30 генов, дефекты в которых могут приводить к развитию врожденного изолированного гипогонадотропного гипогонадизма (иГГ), роль еще более 10 генов изучается, и, тем не менее, до 50% случаев иГГ все еще не находят молекулярно-генетического объяснения.

В структуре иГГ выделяют ряд синдромальных форм — сочетаний гипогонадизма с нерепродуктивными проявлениями. Так, для дефектов некоторых генов, кодирующих факторы нейрональной миграции, известно сочетание синдрома Кальмана с нейросенсорной тугоухостью, среди пациентов с данным фенотипом чаще других выявляются дефекты в CHD7, SOX10. Однако для дефектов генов факторов нейрональной миграции характерна широкая вариабельность фенотипических проявлений, что связывают с влиянием эпигенетических механизмов. У носителей мутации в пределах одной семьи могут отсутствовать как нерепродуктивные проявления, так и гипогонадизм. В данной статье представлено описание случая синдрома Кальмана у монозиготных близнецов, обусловленного ранее не описанной гетерозиготной мутацией c.462C>G p.I154M в гене SOX10, не ассоциированного с нейросенсорной тугоухостью, унаследованной от отца, имеющего в фенотипе лишь аносмию и не страдающего гипогонадизмом. Мутация выявлена в ходе полноэкзомного секвенирования. Это первое подобное наблюдение в России, указывающее, с одной стороны, на необходимость обследования пациентов с синдромом Кальмана на дефекты SOX10 в числе прочих факторов нейрональной миграции и дифференцировки, с другой стороны — на перспективность проведения полноэкзомного секвенирования в группе пациентов с недифференцированным иГГ.

Для цитирования:


Фролова Е.Б., Петров В.М., Васильев Е.В., Макрецкая Н.A., Пилипенко О.В., Тюльпаков А.Н. Синдром Кальмана у монозиготных близнецов как изолированное проявление дефекта гена SOX10. Проблемы Эндокринологии. 2021;67(5):43-47. https://doi.org/10.14341/probl12789

For citation:


Frolova E.B., Petrov V.M., Vasilyev E.V., Makretskaya N.A., Pilipenko O.V., Tyulpakov A.N. Kalmann syndrome in monozygous twins as an isolated manifestation of the SOX10 gene defect. Problems of Endocrinology. 2021;67(5):43-47. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12789

ВВЕДЕНИЕ

Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм (иГГ) — генетически гетерогенная группа заболеваний, объединенных общей клинической картиной: отсутствие признаков полового развития или незавершенный пубертат к возрасту 18 лет в сочетании с низкими уровнями гонадотропинов и половых стероидов в крови и нормальной продукцией остальных гормонов передней доли гипофиза.

Механизмы развития иГГ можно условно разделить на три группы: нарушение миграции в гипоталамус нейронов, продуцирующих гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), нарушение синтеза или активности ГнРГ и, наконец, резистентность к ГнРГ гонадотрофов передней доли гипофиза. Фенотипически все пациенты с иГГ подразделяются на две группы: с нарушениями обоняния (синдром Кальмана (СК)) и нормосмическим ГГ. ­Фенотип СК ассоциирован с дефектами генов нейрональной миграции [1].

На сегодняшний день известно более 30 генов, дефекты в которых приводят к развитию заболевания, и, тем не менее, до 50% случаев иГГ все еще не находят молекулярно-генетического объяснения [1]. Внедрение в повседневную клиническую практику секвенирования следующего поколения (NGS) положило начало новому этапу в изучении молекулярно-генетической природы иГГ, значительно упростив и ускорив обследование. В группе пациентов с клинической картиной иГГ, не имеющих дефектов генов-кандидатов по NGS, целесообразно продолжение клинического и молекулярно-генетического обследования, в частности — полноэкзомного секвенирования.

В структуре заболевания выделяют ряд синдромальных форм — сочетаний иГГ с нерепродуктивными проявлениями: неврологическими нарушениями (бимануальные гиперкинезы при нарушении развития проводящих путей, врожденные лейкодистрофии), нейросенсорной тугоухостью, аномалиями опорно-двигательного аппарата, агенезией почки и множественными пороками развития (сочетание нескольких пороков развития, обусловленных дефектом одного гена, как и при полной CHARGE-ассоциации, когда все пороки обусловлены дефектом гена CHD7). Наличие в фенотипе таких нерепродуктивных патологий могло бы стать ключом в поиске генов-кандидатов. Так, у 5% пациентов с СК отмечается снижение слуха, а для сочетания нейросенсорной тугоухости с иГГ известно, что в 30% случаев в его основе лежат мутации в гене SOX10 и в 30–40% — в гене CHD7 [2]. У большинства ранее описанных пациентов с дефектами SOX10 отмечено снижение слуха [2–7]. Однако для иГГ характерно отсутствие четкой корреляции генотип/фенотип, велик вклад в развитие фенотипа эпигенетических механизмов, и наличие характерных нерепродуктивных проявлений непостоянно [1]. В данной статье мы описываем случай СК у монозиготных близнецов, обусловленного гетерозиготной мутацией c.462C>G:p.I154M в гене SOX10, не ассоциированного с нарушениями слуха. Мутация выявлена в ходе полноэкзомного секвенирования.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Семейный анамнез по эндокринным заболеваниям не отягощен. Со слов матери, у отца отмечается аносмия.

Пробанды от третьей беременности, данная беременность двойней, протекала без особенностей, роды на 36-й неделе. При рождении масса 2600 г и 2630 г, длина 46 см и 47 см. При рождении у обоих мальчиков яички в мошонке отсутствовали. В раннем возрасте осмотрены урологом, констатирован высокий кремастерный рефлекс с двух сторон.

У обоих пробандов отмечается аносмия.

Впервые обратились к эндокринологу в возрасте 14 лет с жалобами на неудовлетворительные темпы полового развития, по проведенному обследованию: ­пробанд 1: рост 160 см, вес 50 кг, половое развитие Таннер II (G1P2); яички в мошонке по 1 мл, костный возраст 14 лет, лютеинизирующий гормон (ЛГ) 0,1 Ед/л, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 0,4 Ед/л, тестостерон 0,7 нмоль/л, антимюллеров гормон (АМГ) 60,64 нг/мл (3,8–159,8), ингибин В 45,9 пг/мл (35–475).

Пробанд 2: рост 161 см, вес 50 кг, костный возраст 14 лет, объем гонад 1 мл, ЛГ 0,1 ед/л, ФСГ 0,43 ед/л, тестостерон 0,8 нмоль/л, АМГ 52,12 нг/мл (3,8–159,8), ингибин В 44,5 пг/мл (35–475).

Проведена проба с люлиберином, у обоих пробандов в ходе пробы получены допубертатные значения гонадотропинов. Обоим пробандам проведен курс терапии хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) по схеме: ХГЧ 1,5 тыс. Ед 2 раза в неделю N 20. Через 1 мес повторно проведен курс ХГЧ 2 тыс. Ед 2 раза в неделю N10, по завершении второго курса тестостерон пробанда 1 — 0,721 нмоль/л, пробанда 2 — 1,24 нмоль/л, объем гонад 4 мл, что не противоречит диагнозу ГГ. В связи с неудовлетворительным ответом на терапию ХГЧ у обоих братьев начата терапия препаратами тестостерона с наращиванием дозы со 100 мг на введение до 250 мг на введение каждые 28 дней в течение 6 мес, далее 1 год в дозе 250 мг/28 дней, получен ответ в виде прогрессии полового развития до 4-й стадии по Таннеру в течение 12 мес, отмечено увеличение объема тестикул до 8 мл, закрытие зон роста по данным рентгенограммы кисти. Конечный рост пробанда 1 — 172 см, пробанда 2 — 174 см. В дальнейшем семья отказалась от терапии препаратами тестостерона, спустя 12 мес от последней инъекции вновь отмечены допубертатные значения тестостерона и гонадотропинов у обоих пробандов (уровни тестостерона 0,59 и 0,73 нмоль/л у пробанда 1 и 2 соответственно), объем тестикул 4 мл.

Молекулярно-генетическое исследование проведено методом высокопроизводительного параллельного секвенирования. Использовалась разработанная в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» панель праймеров Ion Ampliseq Custom DNA Panel (Life technologies, США), охватывающая кодирующие области следующих генов: CHD7DNMT3LDUSP6FGF17FGF8FGFR1FLRT3GNRH1GNRHRHS6ST1IL17RDINSL3KAL1KISS1KISS1RLHBNELFPOLR3BPROKR2RBM28SEMA3ASPRY4TACR3WDR11, GREAT, TAC3, KAL4, NR0B1, POLR3A, MKRN3. Секвенирование осуществлялось на полупроводниковом секвенаторе PGM (Ion Torrent, Life Technologies, США).

Значимых изменений последовательности 30 включенных генов не выявлено. Проведено полноэкзомное секвенирование, выявившее гетерозиготную мутацию в гене SOX10, мутация ранее не описана, с неопределенной патогенностью. Эта же мутация выявлена у отца пробандов.

Нарушений пигментации у пробандов нет, снижения слуха по результатам аудиометрии не выявлено.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ген SOX10 кодирует фактор транскрипции, участвующий в развитии нервного гребня и олигодендроцитов, периферических нервов, дифференцировке меланоцитов. Относится к семейству SOX-генов, объединенных идентичным с SRY-геном ДНК-связывающим доменом, известным как HMG (high mobility group).

В 1998 г. V. Pingault и соавт. выделили ДНК гена SOX10, кодирующую 466 аминокислот с высококонсервативным HMG-доменом, и установили, что ген SOX10 состоит из 5 экзонов [8]. Используя нозерн-блоттинг, было показано, что мРНК SOX10 выявляется в головном мозге плода, сердце, мозге, тонкой и толстой кишке взрослого. У мышей экспрессия SOX10 показана в периферической нервной системе, а наиболее выражена в тройничном, коленчатом и акустическом ядрах ствола головного мозга [9–12].

К. Kuhlbrodt и соавт. (1998) клонировали SOX10 крысы и показали, что в ходе развития эмбриона его экспрессия, впервые выявляясь в формирующемся нервном гребне, обеспечивает формирование периферической нервной системы и в конечном итоге — дифференцировку клеток в шванновские клетки. В центральной нервной системе SOX10 экспрессируется в предшественниках глиальных клеток и позднее выявляется в олигодендроцитах мозга взрослого. Белок SOX10 реализует свое действие путем активации фактора транскрипции MITF (melanocyte inducing transcription factor — фактор транскрипции, индуцирующий развитие меланоцитов) в синергизме с фактором транскрипции PAX3 (paired box3).

Известна ассоциация мутаций в гене SOX10 с развитием различных форм синдрома Варденбурга–Шаха (ВШ — сочетание нарушений пигментации с нейросенсорной тугоухостью) [1][8][9][12]. Выделяют тип 4С (ВШ4С), сочетающийся с болезнью Гиршпрунга, а также особый тип, ассоциированный с тяжелой периферической полинейропатией, лейкодистрофией и болезнью Гиршпрунга. Роль SOX10 в дифференцировке нейронов, продуцирующих ГнРГ, описана на животных моделях K. Whitlock [13].

Впервые предположение о возможной связи мутаций в SOX10 с СК возникло в ходе исследования МР-изображений головы, полученных в группе пациентов с фенотипом синдрома ВШ, исследование проводилось в связи с тугоухостью с целью оценки морфологии височных костей. У 16 из 17 обследованных была отмечена аплазия или гипоплазия обонятельных луковиц. У одного из пациентов был ранее установлен диагноз иГГ [3].

V. Pingault и соавт. (2013) исследовали ген SOX10в группе из 17 пациентов с ГГ и аносмией (СК) и как минимум одним симптомом, характерным для синдрома ВШ (нарушение пигментации и/или нейросенсорная тугоухость). В ходе исследования у 6 пациентов были выявлены гетерозиготные мутации в гене SOX10(30% обследованных). Далее ген SOX10 исследован в группе из 86 пациентов с СК, у 20 из которых отмечались различные ассоциированные нерепродуктивные аномалии. У 2 пациентов были выявлены гетерозиготные мутации в SOX10, у одного из пациентов был снижен слух, у второго слух был в норме [3]. Автор отметила, что вероятна гиподиагностика иГГ и аносмии в группе больных с синдромом ВШ, который, как правило, диагностируется в раннем возрасте, и пациенты активно не жалуются на аносмию и задержку полового развития [6][11].

V. Pingault и соавт. (2013) выявили экспрессию SOX10 в предшественниках обонятельных нервов в ходе их развития у мышей и человека. Авторами была показана практически полная аплазия предшественников обонятельных луковиц у SOX10-нокаутных мышей и неправильное развитие нейронов, продуцирующих ГнРГ, что подтверждало связь дефектов SOX10и СК [3][14].

За прошедшие с первого описания ассоциации СК с дефектами SOX10 7 лет выявлено более 20 мутаций в гене SOX10, приводящих к развитию гипогонадизма. У большинства описанных пациентов отмечается нарушение слуха (уни- или билатеральное снижение слуха, чаще — на высоких частотах) [2–7].

Интересен тот факт, что среди пациентов со всеми типами синдрома ВШ гипогонадизм описан всего в нескольких случаях. Вероятно, это связано с гиподиагностикой этого состояния, отчасти объяснимой возрастом пациентов на момент постановки диагноза. Однако в ходе исследований на мышиных моделях установлено, что при мутациях, характерных для синдрома ВШ, в гетерозиготном положении у особей, сформировавших фенотип синдрома ВШ (аганглиоз кишки и нарушения пигментации), не отмечалось проявлений СК. И только у гомозигот по мутантному аллелю отмечена гипоплазия обонятельных луковиц [11].

В 2016 г. впервые описан случай спонтанного стойкого (по крайней мере в течение 10 лет) восстановления синтеза гонадотропинов у мужчины с мутацией в SOX10 [6].

W. Dai и соавт., проведя полноэкзомное секвенирование в смешанной группе из 145 пациентов с ГГ, 60% из которых имели фенотип СК, обнаружили 3 новых мутации в экзоне 2 гена SOX10, у одного из пробандов — в гомозиготном положении, и провели функциональное исследование выявленных мутаций. Степень нарушений слуха варьировала от полной глухоты (у носителя гомозиготной мутации) до нормального слуха (у носителя гетерозиготной мутации с остаточной активностью фермента 30%). У третьего пробанда с гетерозиготной мутацией с полной утратой функции продукта мутантного аллеля отмечалось унилатеральное снижение слуха. Авторами выдвинуто предположение о связи остаточной активности фермента с наличием тугоухости [7].

У наших пациентов выявлена гетерозиготная миссенс-мутация c.462C>G:p.I154Mунаследованная от отца, который страдает аносмией. В литературе есть описания случаев гипогонадизма, при которых у родителей отмечаются лишь нерепродуктивные проявления дефекта SOX10 [3]. В качестве объяснения такой вариабельности фенотипа при одной и той же мутации предложен вклад эпигенетических механизмов [3].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами представлен клинический случай ранее не описанной гетерозиготной мутации c.462C>G:p.I154M в гене SOX10 у монозиготных сибсов с СК. Данное наблюдение демонстрирует вариабельность фенотипа при синдромальных формах ГГ, которые могут проявляться лишь отдельными клиническими компонентами (в нашем случае: гипогонадизм и аносмия без других проявлений синдрома ВШ), и подчеркивает роль полноэкзомного секвенирования в диагностике редких вариантов ГГ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Информация о финансировании. Работа выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ».

Конфликт интересов Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Согласие пациента. Добровольные информированные согласия пациентов и их законных представителей на публикацию в журнале «Проблемы эндокринологии» получены.

Участие авторов: Фролова Е.Б. — анализ полученных данных, написание текста статьи; Пилипенко О.В. — сбор материала; Макрецкая Н.А. — анализ полученных данных; Васильев Е.В. — проведение молекулярно-генетического исследования; Петров В.М. — проведение молекулярно-генетического исследования; Тюльпаков А.Н. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, проведение молекулярно-генетического исследования.

Благодарности. Выражаем благодарность Фонду поддержки и развития филантропии «КАФ» за помощь в проведении исследования.

Список литературы

1. Boehm U, Bouloux P, Dattani M, et al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism — pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology. 2015;11(9):547-564. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.

2. Vaaralahti K, Tommiska J, Tillmann V, et al. De novo SOX10 nonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome and hearing loss. Pediatr Res. 2014;76(1):115-116. doi: https://doi.org/10.1038/pr.2014.60

3. Pingault V, Bodereau V, Baral V, et al. Loss-of-Function Mutations in SOX10 Cause Kallmann Syndrome with Deafness. The American Journal of Human Genetics. 2013;92(5):707-724. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.03.024

4. Suzuki E, Izumi Y, Chiba Y, et al. Loss-of-Function SOX10 Mutation in a Patient with Kallmann Syndrome, Hearing Loss, and Iris Hypopigmentation. Horm Res Paediatr. 2015;84(3):212-216. doi: https://doi.org/10.1159/000436965

5. Pingault V, Faubert E, Baral V, et al. SOX10 mutations mimic isolated hearing loss. Clin Genet. 2014;88(4):352-359. doi: https://doi.org/10.1111/cge.

6. Maione L, Brailly-Tabard S, Nevoux J, et al. Reversal of congenital hypogonadotropic hypogonadism in a man with Kallmann syndrome due to SOX10 mutation. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;85(6):988-989. doi: https://doi.org/10.1111/cen.13231

7. Dai W, Wu J, Zhao Y, et al. Functional analysis of SOX10 mutations identified in Chinese patients with Kallmann syndrome. Gene. 2019;702:99-106. doi: https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.03.

8. Pingault V, Bondurand N, Kuhlbrodt K, et al. SOX10 mutations in patients with Waardenburg-Hirschsprung disease. Nat Genet. 1998;18(2):171-173. doi: https://doi.org/10.1038/ng0298-

9. Bondurand N, Dastot-Le Moal F, Stanchina L, et al. Deletions at the SOX10 Gene Locus Cause Waardenburg Syndrome Types 2 and 4. The American Journal of Human Genetics. 2007;81(6):1169-1185. doi: https://doi.org/10.1086/522090

10. Southard-Smith E, Kos L, Pavan W. SOX10 mutation disrupts neural crest development in Dom Hirschsprung mouse model. Nat Genet. 1998;18(1):60-64. doi: https://doi.org/10.1038/ng0198-60

11. Truch K, Arter J, Turnescu T, et al. Analysis of the human SOX10 mutation Q377X in mice and its implications for genotype-phenotype correlation in SOX10-related human disease. Hum Mol Genet. 2018;27(6):1078-1092. doi: https://doi.org/10.1093/hmg/ddy029

12. Pingault V, Girard M, Bondurand N, et al. SOX10 mutations in chronic intestinal pseudo-obstruction suggest a complex physiopathological mechanism. Hum Genet. 2002;111(2):198-206. doi: https://doi.org/10.1007/s00439-002-0765-8

13. Whitlock K. A role for foxd3 and sox10 in the differentiation of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) cells in the zebrafish Danio rerio. Development. 2005;132(24):5491-5502. doi: https://doi.org/10.1242/dev.0215

14. Barraud P, St John J, Stolt C, et al. Olfactory ensheathing glia are required for embryonic olfactory axon targeting and the migration of gonadotropin-releasing hormone neurons. Biol Open. 2013;2(7):750-759. doi: https://doi.org/10.1242/bio.20135249


Об авторах

Е. Б. Фролова
Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей
Россия

Фролова Елена Борисовна.

Ломоносовский пр-т, д. 2, стр. 1, 119296, Москва.

eLibrary SPIN-код: 5457-5541


Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.



В. М. Петров
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Петров Василий Михайлович - кандидат химических наук, старший научный сотрудник.

Москва.

eLibrary SPIN-код: 4358-2147


Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.



Е. В. Васильев
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Васильев Евгений Витальевич - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник.

Москва.

eLibrary SPIN-код: 5767-1569


Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.



Н. A. Макрецкая
Медико-генетический научный центр им. Н.П. Бочкова
Россия

Макрецкая Нина Алексеевна - кандидат медицинских наук.

Москва.

eLibrary SPIN-код: 4467-7880


Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.



О. В. Пилипенко
Детская городская клиническая больница №1
Россия

Пилипенко Оксана Вадимировна.

Новосибирск.

eLibrary SPIN-код: 5302-6281


Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.



А. Н. Тюльпаков
Медико-генетический научный центр им. Н.П. Бочкова; Республиканская детская клиническая больница
Россия

Тюльпаков Анатолий Николаевич – доктор медицинских наук.

Москва.

eLibrary SPIN-код: 8396-1798


Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.



Дополнительные файлы

Для цитирования:


Фролова Е.Б., Петров В.М., Васильев Е.В., Макрецкая Н.A., Пилипенко О.В., Тюльпаков А.Н. Синдром Кальмана у монозиготных близнецов как изолированное проявление дефекта гена SOX10. Проблемы Эндокринологии. 2021;67(5):43-47. https://doi.org/10.14341/probl12789

For citation:


Frolova E.B., Petrov V.M., Vasilyev E.V., Makretskaya N.A., Pilipenko O.V., Tyulpakov A.N. Kalmann syndrome in monozygous twins as an isolated manifestation of the SOX10 gene defect. Problems of Endocrinology. 2021;67(5):43-47. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12789

Просмотров: 103


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)