Зависимость суточной дозы тестостерон-заместительной терапии от индекса массы тела у трансгендерных пациентов FtM

ОБОСНОВАНИЕ

В настоящее время гендерная дисфория выявляется примерно у 25 млн взрослого населения в мире (около 0,5%), и частота обращений за медицинской помощью трансгендерных пациентов неуклонно растет, что свидетельствует о высокой актуальности данной проблемы. Среди пациентов с данной проблемой около 80% приходится на долю FtM — биологических женщин, идентифицирующих себя с мужским полом [1][2].

Гормональная коррекция пациентам-трансгендерам FtM проводится препаратами андрогенов (тестостерона). Среди обращающихся за помощью — люди разных возрастных групп, антропометрических характеристик, что определяет необходимость разработки более персонифицированного ведения данной клинической группы пациентов с учетом анамнестических, физикальных и прочих данных, сопутствующих заболеваний, возраста [3]. На сегодняшний день нет единого мнения относительно того, какие именно факторы влияют на эффективность одной и той же схемы гормональной коррекции; а также от чего зависит динамика уровня тестостерона и физикальных изменений в сторону противоположного пола. С наибольшей частотой для проведения тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ) в РФ используются эфиры тестостерона (Омнадрен, Сустанон, Небидо). Препараты Сустанон и Омнадрен, которые использовались в данном исследовании, идентичны по составу (смесь 4 эфиров тестостерона: Testosteroni propionatis, phenilpropionatis, isocapronatis, decanoatis) и фармакодинамике: «пик» наступает через 7–10 дней, завершение эффекта на 14–21-й день после инъекции. В соответствии с рекомендациями Европейского общества эндокринологов [4] терапия должна обеспечивать повышение уровня тестостерона до целевого диапазона мужской физиологической нормы (400–700 нг/дл).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовать факторы, влияющие на суточную потребность в смесях эфиров тестостерона у трансгендерных мужчин

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 3», поликлиническое отделение № 2.

Время исследования. Исследование проводилось с сентября 2020 г. по февраль 2021 г.

Изучаемые популяции

Изучалась одна популяция — трансгендерные пациенты FtM.

Критерии включения:

1. возраст от 18 лет и старше;
2. трансгендеры FtM — биологические женщины с мужской половой идентификацией;
3. пациенты, прошедшие психиатрическую комиссию, с установленным диагнозом F64.0;
4. пациенты, начинающие ТЗТ препаратами Омнадрен 250,0 мг 1,0 мл или Сустанон 250,0 мг 1,0 мл.

Критерии исключения:

1. пациенты с абсолютными или относительными противопоказаниями к терапии препаратами тестостерона;
2. пациенты с психическими отклонениями.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Применялся сплошной способ выборки включения в наблюдение.

Дизайн исследования

За последние 2 года в поликлинику обратились 80 пациентов с трансгендерностью FtM, из них 58 пациентов включены в исследование, так как им назначена терапия Омнадреном и Сустаноном, остальные 22 пациента используют Небидо и трансдермальную форму препарата (Андрогель). Данное исследование — наблюдательное «случай-контроль», динамическое, продольное (пациенты наблюдались в течение 6 мес).

Всем пациентам на старте рекомендовался одинаковый интервал — 1 раз в 3 нед ±2 дня при необходимости. После 2-й инъекции у пациентов оценивались уровни тестостерона в средней точке между инъекциями и перед следующей инъекцией. В соответствии c лабораторными данными подбирался интервал между инъекциями, при котором уровень тестостерона был в целевом диапазоне. Затем, изменив интервал, мы еще через 2 инъекции оценили уровень тестостерона и интервал, и часть пациентов достигли целевых значений (часть пациентов достигли их уже на изначально рекомендованном интервале), некоторые пациенты — не достигли.

В качестве вероятных факторов влияния на суточную потребность в тестостероне были оценены возраст старта ТЗТ, ИМТ, исходный уровень тестостерона, наличие патологии печени и почек.

Методы

В данном исследовании применялись формулы расчета суточной дозы тестостерона и ИМТ, также использовались весы и ростомер.

Уровень общего тестостерона определялся электрохемилюминесцентным иммуноанализом (ECLIA), референсный интервал 8,64–29 нмоль/л.

Расчет суточной дозы тестостерона:

Дозировка препарата в 1,0 мл 250,0 мг /число дней, согласно индивидуальной схеме ТЗТ.

Расчет ИМТ:

Статистический анализ

В таблицах представлены результаты в виде медианы (Ме) и LQ; UQ — межквартильный размах. В данной статье 2 группы пациентов, разделенных по ИМТ, не связаны между собой, поэтому для определения достоверности различий между медианами групп применен критерий Манна–Уитни. Также применялся критерий Краскела-Уоллиса для установления различия между медианами суточной дозы тестостерона всех 4 подгрупп. Для определения взаимосвязи ИМТ и суточной дозы препарата тестостерона в 2 группах применялась корреляция Спирмена.

Этическая экспертиза

Этический комитет федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Заключение: Конфликт интересов отсутствует. Постановили одобрить проведение научного исследования (номер протокола 21.10.21, дата подписания 04.10.2021).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В соответствии с критериями отбора в исследование были включены 58 пациентов FtM. Основные характеристики включенных пациентов, до начала ТЗТ, представлены в табл. 1.

У пациентов, включенных в исследование, значимой патологии печени и почек не выявлено, также не выявлено взаимосвязей между параметрами, отражающими их состояние, и суточной дозой тестостерона. Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от ИМТ.

I. Без избытка массы тела.

Подгруппа 1 — с дефицитом ИМТ (<18,5), n=20 (34%).

Подгруппа 2 — с нормальным ИМТ (≥19 и ≤24), n=18 (31%).

II. С избытком массы тела.

Подгруппа 3 — с избыточным весом (ИМТ от 25 до 29), n=14 (24%).

Подгруппа 4 — с ожирением (ИМТ от 30 до 35), n=6 (11%).

В итоге мы имеем пациентов с дефицитом и нормальным ИМТ — 65% и пациентов с избыточной массой тела и ожирением 1-й степени — 35% общего числа.

Всем пациентам стартовая терапия была назначена в режиме 1 мл Омнадрена/Сустанона 250 мг в 3 нед, соответственно, суточная доза тестостерона была сопоставимой во всех подгруппах — median 13,15 [ 11,9; 17,8], р=0,76 (критерий Манна–Уитни) (рис. 1).

Для каждого пациента проведены расчеты суточной дозы тестостерона исходя из индивидуальной схемы ТЗТ.

Через 2 инъекции от старта терапии проведена оценка уровня общего тестостерона в анализах крови для всех пациентов на пике действия препарата эфиров тестостерона и перед инъекцией. В итоге в период ТЗТ в точке между инъекциями медиана уровня тестостерона для всех пациентов составляла 33,00 нмоль/л [ 27,20; 39,40], а медиана уровня тестостерона перед инъекцией для всех пациентов составляла 18,95 нмоль/л [ 16,50; 23,90], при этом медиана суточной дозы препарата смеси эфиров тестостерона для всех пациентов составляла 14,88 [ 11,90; 17,80].

Также через 3 мес после старта ТЗТ проведен анализ уровня тестостерона в сыворотке крови в 2 группах на пике и перед следующей инъекцией «на спаде». Полученные результаты представлены в табл. 2.

Из таблицы видно, что группы значимо различались по показателям уровня тестостерона в период ТЗТ на пике (р=0,0002) и перед следующей инъекцией (р<0,0001) и уровень тестостерона в обеих точках был значимо выше у пациентов с нормальной массой тела. Данные различия проиллюстрированы на рис. 2 и 3. В I группе «на пике» действия препарата эфиров тестостерона отмечается повышенный уровень тестостерона, выходящий за верхнюю границу физиологической мужской нормы, в связи с чем для данных пациентов проводилась коррекция схемы ТЗТ. Таким образом, имеются значимые различия в суточной потребности доз препарата тестостерона у пациентов 2-й подгруппы I группы. Для этих пациентов чаще проводится коррекция схемы ТЗТ, чем для пациентов II группы. В результате длительность подбора интервала между инъекциями, позволяющего поддерживать уровни тестостерона в целевом диапазоне, составила 2 мес для пациентов II группы, 3–4 мес — для пациентов I группы.

Для определения зависимости между ИМТ и суточной дозой препарата эфиров тестостерона проведен корреляционный анализ Спирмена. В I группе корреляции между ИМТ и суточной дозой тестостерона не было обнаружено. В 4-й подгруппе II группы пациентов с ожирением обнаружена значимая положительная умеренная корреляция Спирмена: Rs=0,46, р=0,04 (рис. 4).

Для определения суточной дозы с учетом ИМТ, что позволило бы ускорить период подбора адекватной схемы, пациенты каждой группы были поделены на 2 подгруппы — с уровнем тестостерона в целевом диапазоне в обеих точках контроля и с уровнем тестостерона вне целевого диапазона, и была оценена среднесуточная доза в обеих подгруппах.

В группе I среднесуточная доза ТЗТ не различалась существенно между подгруппами, и медиана интервала между инъекциями составила 18 дней. В группе II медиана интервала между инъекциями составила 14 дней, и уровень тестостерона был значительно ниже, чем в группе I.

В группе II у пациентов уровень тестостерона был значительно ниже, чем в I группе. При этом в группе I среднесуточная доза тестостерона ТЗТ в подгруппе с целевыми уровнями составила 17,2 мг/сут (интервал между инъекциями 14–15 дней), а в подгруппе с уровнями тестостерона выше целевого диапазона в средней точке — 12,53 мг/сут (интервал 19–20 дней).

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Оценить репрезентативность выборки по отношению к общей популяции не представляется возможным, поскольку формирование выборки проводилось сплошным методом из пациентов, наблюдавшихся только в городской поликлинике.

Сопоставление с другими публикациями

Избыточная масса тела и ожирение у пациентов с трансгендерностью FtM требуют особого внимания, так как накопление жировой ткани, особенно висцеральной, является не только фактором риска атеросклероза и инсулинорезистентности, усугубляющей в данной когорте риски, ассоциированные с формируемой гиперандрогенией у генетических женщин [5], но и создает дополнительные сложности в гормональной коррекции у трансгендерных пациентов. По мере увеличения количества жировой ткани возрастает активность ароматазы, что вызывает усиление превращения тестостерона в эстрадиол [6]. Это может объяснять обнаруженную нами взаимосвязь между ИМТ и уровнем тестостерона в сыворотке крови на одинаковых дозах (схемах) ТЗТ. Это необходимо учитывать при ведении трансгендерных пациентов, особенно с избыточной массой тела и ожирением.

На сегодняшний день имеется большое количество статей, показывающих взаимосвязь дефицита тестостерона и высокого ИМТ [7][8], однако в доступной литературе мы не нашли публикаций в которых было бы описано влияние ИМТ на суточную потребность в ТЗТ. Учитывая, что многие другие гормоны назначаются с учетом массы тела (тироксин, инсулин и т.д.), а также учитывая, что по мере увеличения количества жировой ткани возрастает активность ароматазы, которая вызывает усиление превращения тестостерона в эстрадиол, было бы логично предположить наличие связи ИМТ с суточной потребностью тестостерона.

Ограничения исследования

Ограничениями исследования являются проблемы с репрезентативностью выборки в отношении общей популяции (сформирована только из пациентов, обратившихся в СПб ГБУЗ ГП 3 ПО 2) и ее небольшой объем.

Направления дальнейших исследований

Изучить дополнительные факторы, влияющие на суточную потребность тестостерона для пациентов с дефицитом, нормальной массой тела и ожирением. На данный момент мы можем лишь предполагать, что на суточную потребность влияет активность ароматазы, поэтому необходимы исследования с оценкой ее активности для уточнения механизмов выявленных различий. Еще одним важным фактором, который может способствовать повышению массы тела [9] и повышать потребность в ТЗТ, является полиморфизм AR CAGn [10][11].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам исследования установлена взаимосвязь между ИМТ и среднесуточной дозой тестостерона у пациентов с избыточной массой тела и ожирением — чем выше ИМТ, тем выше потребность в суточной дозе тестостерона, необходимой для достижения целевого уровня тестостерона в крови.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Сергеева Л.Ю. — по 1 и 2 критериям — личный и основной вклад в написание всей статьи, концепцию и дизайн исследования, а также получение и анализ данных, интерпретацию результатов, составление таблиц, рисунков и графиков, по 3 критерию — оформление финальной версии, по 4 критерию — согласна нести ответственность за все аспекты работы; Бабенко А.Ю. — по 1 критерию существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, по 2 критерию — внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи, 3 критерий — одобрение финальной версии рукописи, 4 критерий — согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.