Клинические рекомендации "Синдром поликистозных яичников"

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД — артериальное давление
АКТГ — адренокортикотропный гормон
ВРТ — вспомогательные репродуктивные технологии
ДЭАС — дегидроэпиандростерона сульфат
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
ИСА — индекс свободных андрогенов
КОК — комбинированные оральные контрацептивы
ЛГ — лютеинизирующий гормон
МКБ-10 — международная классификация болезней 10 пересмотра
МРТ — магнитно-резонансная томография
нВДКН — неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников
НТГ — нарушение толерантности к глюкозе
ОТ — окружность талии
ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест
ПКЯ — поликистозные яичники
СД — сахарный диабет
СОАС — синдром обструктивного апноэ сна
СПЯ — синдром поликистозных яичников
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны
ТТГ — тиреотропный гормон
УДД — уровень достоверности доказательств
УЗИ — ультразвуковое исследование
УУР — уровень убедительности рекомендаций
ФСГ — фолликулостимулирующий гормон
17ОНР — 17-оксипрогестерон
ХГЧ — хорионический гонадотропин человека
ASRM — American Society for Reproductive Medicine
ESHRE — European Society of Human Reproduction and Embryology
HOMA — Homeostasis model assessment

1. СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (СПЯ) — ПОЛИГЕННОЕ ЭНДОКРИННОЕ РАССТРОЙСТВО, ОБУСЛОВЛЕННОЕ КАК ГЕНЕТИЧЕСКИМИ, ТАК И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ. В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПЕРИОДА ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ РАЗЛИЧНЫ. СПЯ ИМЕЕТ КОМПЛЕКС РЕПРОДУКТИВНЫХ, МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ [1].

СПЯ является одним из наиболее частых эндокринных расстройств у женщин репродуктивного возраста. СПЯ является фактором риска развития бесплодия, андрогензависимой дермопатии (акне, гирсутизма, алопеции), нарушений углеводного обмена (нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), сахарного диабета (СД) 2 типа), дислипидемий, сердечно-сосудистой патологии, гиперпластических процессов эндометрия, нарушений психологического статуса (например, депрессии, тревожных расстройств, нарушений настроения), онкологических заболеваний (рака эндометрия, некоторых форм рака молочной железы), чему в значительной степени способствует наличие у 40–85% женщин с СПЯ избыточной массы тела или ожирения [2–4][98–100].

Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени так и не удалось сформулировать единую концепцию патогенеза и этиологии СПЯ. В патогенезе заболевания условно можно выделить нарушения в 4 различных отделах нейроэндокринной системы, каждое из которых может претендовать на стартовую роль. Это нарушения на уровне гипоталамо-гипофизарной системы, яичников, надпочечников и периферических инсулинчувствительных тканей.

1.1. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В общей популяции женщин репродуктивного возраста распространенность синдрома составляет от 8 до 21%. Показатели распространенности СПЯ зависят от особенностей популяционной выборки [5].

1.2. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Дисфункция яичников (E28):

E28.2 Синдром поликистоза яичников.

1.3 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Европейским обществом репродукции (European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) и эмбриологии человека и Американским обществом репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine, ASRM) (Роттердам, 2003) [6] выделены основные критерии СПЯ: олигоановуляция, гиперандрогенемия (клиническая или биохимическая), поликистозная морфология яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ). Согласно ASRM/ESHRE (2003), International PCOS Network (2018), наличие любых 2 из 3 основных критериев определяет наличие определенного вида (фенотипа) СПЯ [1][5][7] (табл. 1).

2. ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ СОСТОЯНИЯ (ГРУППЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ СОСТОЯНИЙ), МЕДИЦИНСКИЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ

Диагностика СПЯ основана на результатах клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, оценке менструальной, овуляторной функции, а также морфологического строения яичников с помощью УЗИ.

Диагностические подходы отличаются у подростков и женщин репродуктивного возраста. У подростков СПЯ диагностируется при наличии клинической гиперандрогении и нерегулярного менструального цикла, при этом ультразвуковые критерии практически не используются. Также в этом разделе будут рассмотрены диагностические критерии сопутствующей патологии СПЯ, которая может возникать чаще, чем в общей популяции, а также являться следствием СПЯ.

Ультрасонографические критерии поликистозных яичников:

2.1 Физикальное обследование

При наличии клинической гиперандрогении (акне, избыточный рост волос на теле и лице, выпадение волос на волосистой части головы) необходимо провести определенные оценочные методики.

• Рекомендуется подсчет гирсутного числа женщинам с жалобами на избыточный рост волос на лице и теле для оценки степени выраженности гирсутизма по модифицированной шкале Ферримана–Голлвея (приложение Г1, рис. 1) [5][8–11].

Уровень убедительности рекомендаций (УУР) — С (уровень достоверности доказательств (УДД) — 5).

Комментарии: Распространенность гирсутизма при классическом фенотипе СПЯ достигает 75%.

Согласно последним рекомендациям, о гирсутизме, как правило, свидетельствует сумма баллов по модифицированной Шкале Ферримана–Голлвея ≥4–6, однако имеются расовые особенности оценки гирсутизма [1].

У некоторых представительниц европеоидной и негроидной рас патогномоничным является повышение значения суммы баллов по указанной шкале ≥8. У представительниц Юго-Восточной Азии диагностически значимо повышение суммы баллов по данной шкале ≥3 [12]. Более выраженный гирсутизм характерен для женщин Ближнего Востока, Латинской Америки и Средиземноморья [1]. Однако степень гирсутизма при СПЯ не всегда коррелирует со степенью избытка андрогенов. Тяжелый гирсутизм может наблюдаться при незначительном повышении уровня андрогенов в сыворотке крови, а значительное повышение показателей не всегда сопровождается гирсутизмом. Это несоответствие между уровнем гормонов и степенью выраженности гирсутизма отражает разную индивидуальную чувствительность ткани-мишени к этим гормонам.

• Рекомендуется консультация врача дерматолога-венеролога при наличии жалоб на акне и выпадение волос для выявления причины этих патологических состояний [10][13].

УУР — С (УДД — 5).

Комментарии: Нет валидированных оценочных шкал для определения степени тяжести угревых высыпаний. Шкала Людвига предпочтительна для оценки степени выраженности алопеции.

Наличие акне и алопеции не является надежным критерием гиперандрогении.

У подростков в качестве клинического признака гиперандрогении рассматривается только выраженное акне.

• Рекомендуется проводить физикальное обследование с оценкой наличия черного акантоза при СПЯ [13–15].

УУР — С (УДД — 4).

Комментарии: К клиническим маркерам инсулинорезистентности (ИР) у пациенток с СПЯ относится черный акантоз (папиллярно-пигментная дистрофия кожи в виде локализованных участков бурой гиперпигментации в области кожных складок, чаще шеи, подмышечных впадин, паховой области, которые гистологически характеризуются гиперкератозом и папилломатозом).

• Рекомендуется всем женщинам с подозрением на СПЯ проводить измерения роста и массы тела с вычислением ИМТ для диагностики избыточной массы тела или ожирения (приложение Г2) [1][7][17][18][19][20][109] УУР — А (УДД – 2).

Комментарии: ИМТ вычисляется по формуле:

Повышение ИМТ при СПЯ встречается чаще, чем в общей популяции, что в 4 раза увеличивает риск СД 2 типа в этой популяции [90].

Ожирение при СПЯ:

• дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний;
• фактор риска рака эндометрия (который встречается в 2–6 раз чаще в сравнении с женщинами без СПЯ);
• усугубляющий фактор риска депрессивных и тревожных состояний;
• фактор, влияющий на процент рождаемости, ответ на восстановление репродуктивной функции и исходы беременности.

• Рекомендуется всем женщинам с подозрением на СПЯ проводить измерение окружности талии (ОТ) для диагностики абдоминального (висцерального) ожирения (приложение Г2) [17–20].

УУР — С (УДД– 5).

Комментарии: Показателем абдоминального (висцерального или мужского) типа ожирения (с которым и связаны более высокие риски нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний) у женщин является ОТ>80 см. В Японии используют значения 85 см для мужчин и 90 см для женщин [101]. Женщины с СПЯ чаще имеют абдоминальное ожирение, которое ассоциировано с метаболическими заболеваниями. Абдоминальное ожирение напрямую связано с ИР. Измерение ОТ — информативный и простой антропометрический метод, позволяющий выявить метаболические нарушения, поскольку этот показатель прямо коррелирует с количеством абдоминального жира.

2.2 Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется всем женщинам с подозрением на СПЯ исследование уровня свободного тестостерона в крови расчетным методом, используя индекс свободных андрогенов (ИСА), или биодоступного тестостерона для оценки наличия биохимической гиперандрогении [1][2][4][7][21–23][120].

УУР — В (УДД — 2).

Комментарии: ИСА — это показатель соотношения общего тестостерона к глобулину, связывающему половые гормоны (ГСПГ). Для расчета ИСА используют формулу:

ИСА = общий тестостерон (нмоль/л) / ГСПГ(нмоль/л) х 100.

Нормальное значение ИСА у женщин репродуктивного периода — 0,8–11%.

Для расчета биодоступного тестостерона необходимо, наряду с тестостероном, определение уровня альбумина сыворотки крови.

• Для оценки наличия биохимической гиперандрогении (исследование уровней общего и свободного тестостерона в крови) у пациенток с подозрением на СПЯ рекомендуется жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (Liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS), газовая хроматография с масс-спектрометрией (gas chromatography-tandem mass spectrometry, GC-MS), а также радиоиммунологическое исследование (РИА) с экстракцией органическими растворителями с последующей хроматографией [1][2][4][7][21–23][119].

УУР — В (УДД — 3).

Комментарии: При интерпретации показателей тестостерона необходимо руководствоваться референсными интервалами, используемыми лабораторией.

• Не рекомендуется использовать прямые методы определения свободного тестостерона, основанные на иммуноферментном и радиометрическом анализах в связи с их низкой чувствительностью и специфичностью [1][2][4][7][21–23].

УУР — C (УДД– 5).

• Рекомендуется исследование уровня дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС) и андростендиона в крови в случае, когда уровни общего и свободного тестостерона не повышены, хотя эти маркеры представляют ограниченную дополнительную информацию в диагностике СПЯ [1][2][4][7][21–23].

УУР — C (УДД– 5).

Комментарии: Данные показатели являются вспомогательными маркерами биохимической гиперандрогении при СПЯ и не должны использоваться на первом этапе диагностики.

• Не рекомендуется оценка биохимической гиперандрогении у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы (КОК; по анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) — Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания)) или иные гормонсодержащие препараты, влияющие на уровни тестостерона вследствие возможного получения ложных результатов (по АТХ — спиронолактон, антиандрогены) [1][2][4][7][21–23].

УУР — C (УДД — 5).

Комментарии: Если необходимо проведение диагностических проб, то нужно отменить препараты на 3 мес. На время отмены КОК (по АТХ — Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания)) женщинам, не планирующим беременность, необходимо рекомендовать негормональные методы контрацепции.

• Рекомендуется оценка гликемического статуса при первичном обследовании каждой пациентки с СПЯ. Для оценки гликемического статуса используются: исследование уровня глюкозы в крови натощак, проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) или исследование уровня гликированного гемоглобина в крови [118].

УУР — В (УДД — 2).

УУР — C (УДД — 5).

Комментарии: У женщин репродуктивного возраста с СПЯ чаще, чем в общей популяции, развиваются нарушения углеводного обмена (в 5 раз — в Азии, в 4 раза — в США и в 3 раза — в Европе), независимо от ожирения, но усугубляются его наличием.

Оценку показаний к проведению ПГТТ у пациенток с СПЯ необходимо проводить на первичной консультации, на этапе прегравидарной подготовки и в период беременности между 24 и 28-й неделями (при отсутствии прегестационного сахарного диабета).

• Рекомендуется повторное проведение ПГТТ каждые 1–3 года в зависимости от наличия факторов риска развития нарушений углеводного обмена (например, при наличии центрального (висцерального) ожирения, прибавки массы тела и/или симптомов развития диабета) [1][24–30].

УУР — С (УДД — 5).

• Не рекомендуется исследование уровня антимюллерова гормона (АМГ) в крови в качестве диагностического критерия СПЯ у женщин с подозрением на СПЯ [1][31–34][117].

УУР — В (УДД — 2).

• Не рекомендуется рутинное исследование уровня инсулина плазмы крови у пациенток с подозрением на СПЯ или при верифицированном СПЯ [1][24–30][35]. УУР — C (УДД — 5).
• Рекомендуется использовать методы непрямой оценки ИР с помощью индексов Homeostasis model assessment (HOMA) и Caro [1][24–30][35].

УУР — C (УДД — 5).

Комментарии: Золотым стандартом диагностики ИР является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест с внутривенным введением инсулина и одновременной инфузией глюкозы для поддержания стабильного уровня гликемии. Упрощенной моделью клэмп-теста является внутривенный глюкозотолерантный тест, основанный на многократном определении гликемии и инсулина крови. Однако эти методы являются инвазивными, трудоемкими и дорогостоящими, что не позволяет широко использовать их в клинических исследованиях. Значения индексов HOMA и Caro существенно зависят от применяемого метода определения концентрации инсулина. Индекс HOMA-IR (в норме менее 3,9) определяется по формуле:

Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) х Уровень инсулина натощак (мЕд/л)/22,5.

Индекс отношение глюкозы (в ммоль/л) к инсулину (в мкМЕ/мл) в плазме крови натощак. Нормальное значение ≥,33.

2.3. Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза пациенткам с СПЯ или при подозрении на него для верификации диагноза [1][7][38–41][116].

УУР — А (УДД — 2).

Комментарии: Рекомендовано использовать ультрасонографические критерии поликистозных яичников:

При наличии желтого тела, кист или доминантных фолликулов УЗИ выполняется повторно, после спонтанной или индуцированной менструации.

• Не рекомендуется использовать ультразвуковые признаки поликистозных яичников у подростков с подозрением на СПЯ в течение 8 лет после наступления менархе в качестве диагностического критерия в связи с высокой частотой мультифолликулярного строения яичников в этом возрасте [1][38][39][102].

УУР — С (УДД — 5).

• Рекомендуется использование трансвагинального доступа при УЗИ органов малого таза у сексуально активных женщин с подозрением на СПЯ или с СПЯ, при сохранном менструальном цикле — в фолликулярной фазе, а при олиго/аменорее — либо независимо от менструации, либо на 3–5-й дни после менструации, индуцированной прогестероном (проба с прогестероном) [1][7][38].

УУР — С (УДД — 5).

Комментарии: Данные критерии не следует применять у женщин, получающих КОК.

2.4 Иные диагностические исследования

• Рекомендуется использовать следующие критерии диагностики нерегулярного менструального цикла у женщин репродуктивного периода:

• продолжительность цикла более 35 дней или менее 8 менструальных циклов в год у женщин;
• продолжительность цикла менее 21 дня [1]. УУР — C (УДД — 5).

• Рекомендуется использовать следующие критерии нерегулярного цикла у подростков [1]:

• продолжительность >90 дней для любого цикла на первом году после менархе;
• <21 или >45 дней в период от 1 до 3 лет после менархе;
• первичная аменорея к 15-летнему возрасту или после 3 лет после телархе;
• <21 или >35 дней или <8 циклов в год в период от 3 лет после менархе.

УУР — C (УДД — 5).

• Рекомендуется исследование уровня прогестерона в крови на 6–8-й день после овуляции для верификации овуляторной дисфункции у женщин репродуктивного периода [1][7][38].

УУР — C (УДД — 5).

Комментарии: При регулярных менструальных циклах возможна оценка овуляторной функции яичников по данным УЗИ органов малого таза на 21–22-й день менструального цикла. Уровень прогестерона <3 нг/мл в середине лютеиновой фазы свидетельствует об отсутствии овуляции, <10 нг/мл или сумма измерений в 3 последовательных циклах <30 нг/мл может свидетельствовать о неполноценной лютеиновой фазе менструального цикла.

• Рекомендуется выявлять у пациенток с СПЯ и избыточным весом или ожирением симптомы, характерные для синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) (храп, дневная сонливость и повышенная утомляемость), и при их наличии производить полисомнографическое исследование [1][117].

УУР — B (УДД — 2).

Комментарии: Пациентки с диагностированным СОАС направляются в специализированное лечебное учреждение.

ОЦЕНКА РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ССЗ) У ЖЕНЩИН С СПЯ

• Рекомендуется проводить измерение АД ежегодно, при необходимости и наличии жалоб чаще всем пациенткам с СПЯ в связи с повышенным риском ССЗ [1][7][46–51][113].

УУР — С (УДД– 3).

• Рекомендуется проводить измерение ОТ и расчет ИМТ при каждом визите у всех женщин с СПЯ в связи с повышенным риском ССЗ [1][7][46–51][113].

УУР — С (УДД — 3).

• Рекомендуется проводить оценку липидного профиля (анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический) на первичной консультации в связи с повышенным риском ССЗ, а далее частота исследования зависит от выявленной патологии [1][7][46–51][113].

УУР — С (УДД — 3).

Комментарии: К группе риска относят женщин с СПЯ при наличии хотя бы одного из следующих факторов: ожирение (особенно абдоминальное), курение, гипертензия, гиподинамия, дислипидемия, субклинический атеросклероз, нарушение толерантности к глюкозе, семейный анамнез по ранним ССЗ (менее 55 лет у родственников мужского пола, менее 65 лет — у родственниц женского пола).

• Рекомендуется проводить скрининг на наличие тревожно-депрессивных расстройств у всех пациенток с СПЯ в связи с повышенным риском данных нарушений [1][7][46][52–55].

УУР — В (УДД 2)

3. ЛЕЧЕНИЕ, ВКЛЮЧАЯ МЕДИКАМЕНТОЗНУЮ И НЕМЕДИКАМЕНТОЗНУЮ ТЕРАПИИ, ДИЕТОТЕРАПИЮ, ОБЕЗБОЛИВАНИЕ, МЕДИЦИНСКИЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

Цели лечения: устранение проявлений андрогензависимой дерматопатии, нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений, регуляция менструального цикла для профилактики гиперплазии эндометрия, восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности, предупреждение поздних осложнений СПЯ. Индивидуальный план ведения пациентки составляется с учетом основных жалоб, репродуктивных установок, наличия риска сердечно-сосудистых заболеваний и прочих факторов.

КОК, метформин и другие фармакологические препараты при СПЯ используются off label (без официальных показаний в инструкции), однако имеется множество исследований, подтверждающих их эффективность. Врачи должны информировать пациенток и обсуждать эффективность, возможные побочные эффекты и последствия терапии для выработки персонализированной тактики ведения.

3.1. Консервативное лечение

• Рекомендуется использовать у пациенток с СПЯ модификацию образа жизни, включающую физические упражнения и рациональное сбалансированное питание, для достижения и поддержания нормальной массы тела, общего состояния здоровья и качества жизни на протяжении всей жизни [56–58].

УУР — А (УДД — 1).

Комментарии: Достижимые цели, такие как потеря веса на 5–10% в течение 6 мес у пациенток с избыточным весом, приводят к значительным клиническим улучшениям. Снижение массы тела на фоне модификации образа жизни у пациенток с СПЯ способствует нормализации менструальной функции и улучшению ряда метаболических показателей (преимущественно — углеводного обмена), однако ответ имеет индивидуальный характер. При СПЯ недостаточно доказательств предпочтения какой-либо конкретной диеты. Важно адаптировать диетические изменения в пищевых привычках пациентки с применением гибкого и индивидуального подхода по снижению калорийности питания и избегать излишне ограничительных и несбалансированных диет. Физическая активность у взрослых 18–64 лет должна составлять минимум 150 минут в неделю физической активности средней интенсивности, или 75 минут в неделю высокой интенсивности, или эквивалентная комбинация обоих, включая упражнения на укрепление мышц в течение 2 дней в неделю, не следующих подряд.

• Рекомендуется проводить терапию комбинированными гормональными контрацептивами (КГК): КОК (по АТХ — Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания)), пластырь, интравагинальное кольцо у пациенток с СПЯ, нарушениями менструального цикла и клиническими проявлениями гиперандрогении (гирсутизм и акне) в качестве терапии первой линии [59–64].

УУР — В (УДД — 1).

Комментарии: Женщинам с СПЯ, не заинтересованным в беременности, рекомендуются любые методы контрацепции с учетом критериев приемлемости контрацепции ВОЗ [65]. При применении кгК у большинства пациенток с СПЯ польза превышает риски. Они не оказывают негативного влияния на фертильность пациентки в будущем. Эффективность кгК обусловлена подавлением секреции ЛГ, что приводит к снижению продукции овариальных андрогенов; эстрогенный компонент кгК способствует повышению уровней ГСПГ, что, в свою очередь, снижает уровень свободно циркулирующего тестостерона; прогестин в составе кгК может осуществлять конкурентное взаимодействие с 5α-редуктазой на уровне рецепторов к андрогенам. Кроме того, кгК снижают продукцию надпочечниковых андрогенов, по-видимому, за счет подавления продукции АКТГ. Для терапии может использоваться любой кгК с любой дозой эстрогенов, однако препараты, содержащие 35 мкг этинилэстрадиола и ципротерон, не должны рассматриваться как препараты первой линии при СПЯ из-за побочных эффектов, включая риск венозных тромбоэмболий. Следует выбирать препарат с минимально-эффективной дозой этинилэстрадиола (20–30 мкг), гестаген же может быть любой, однако стоит принимать во внимание метаболическую нейтральность гестагенов при подборе лечения. Необходимо также учитывать наличие таких ассоциированных с СПЯ состояний, как избыточный вес и ожирение, гиперлипидемия и артериальная гипертензия. Результаты исследований показывают, что у пациенток с СПЯ в 3 раза чаще встречается гипергомоцистеинемия, являющаяся фактором риска сердечно-сосудистой патологии. В большинстве случаев повышение уровня гомоцистеина — это результат дефицита фолатов в организме, поэтому пациенткам с СПЯ могут быть рекомендованы КОК с фолатами [92–96][103–107].

• Рекомендуется использовать сочетание кгК и антиандрогенов при лечении гирсутизма в случае, если через 6 мес или более кгК и косметическая терапия не смогли значимо улучшить симптомы [59][111].

УУР — B (УДД — 1).

• Рекомендуется применение антиандрогенов при гирсутизме в качестве монотерапии только при наличии противопоказаний к применению кгК или при непереносимости кгК [66][111].

УУР — В (УДД — 1).

Комментарии: При назначении антиандрогенов необходима надежная контрацепция. ципротерон (50–100 мг в сутки) в циклическом или непрерывном режиме можно использовать у женщин в качестве лечения выраженных явлений андрогенизации (гирсутизма, акне) [1][122][123]. Спиронолактон (от 50 до 200 мг в сутки) может быть рекомендован для лечения акне [2][122]. Финастерид (2,5–5 мг в сутки) и флутамид (250–500 мг в сутки) не зарегистрированы в России для лечения гирсутизма у женщин, хотя они могут быть эффективны [111]. Флутамид может обладать гепатотоксичностью, что следует принимать во внимание при подборе терапии.

• Рекомендуется использовать метформин в качестве 2-й линии терапии у пациенток с СПЯ и нерегулярными менструациями в случае наличия противопоказаний к использованию кгК или их непереносимости [59][66][68].

УУР — В (УДД — 1).

Комментарии: Метформин назначается в дозе 500 мг в сутки с постепенным еженедельным повышением по 500 мг, максимальная суточная доза — 1500 мг [59][66][68][69].

УУР — A (УДД — 2).

Комментарии: Метформин может оказать терапевтический эффект в группах женщин с высоким метаболическим риском (факторы риска сахарного диабета, наличие нарушенной толерантности к глюкозе или определенные этнические группы высокого риска). При назначении метформина необходимо учитывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, которые, как правило, зависят от дозы. Поэтому необходимо начинать с низкой дозы, с шагом 500 мг 1–2 раза в неделю. Препараты с пролонгированным высвобождением могут минимизировать побочные эффекты. Следует помнить, что длительное применение метформина может приводить к снижению витамина B12, поэтому назначение данной терапии должно обсуждаться с пациенткой. Следует информировать женщину о возможной эффективности, рисках и побочных эффектах этого лечения.

• Рекомендуется сочетание кгК и #метформина у женщин с СПЯ для коррекции метаболических нарушений, когда применение кгК и изменение образа жизни не приводят к достижению желаемых целей [59].

УУР — В (УДД — 1).

УУР — A (УДД — 2).

Комментарии: Поведенческая терапия с целью уменьшения потребления пищи и увеличения физической активности является обязательным условием проводимого лечения. Оценку эффективности лекарственной терапии ожирения следует проводить спустя 3 мес от начала лечения. Неэффективным может считаться снижение массы тела менее чем 5% исходной в течение 3 мес.

При выборе препарата для лечения ожирения при СПЯ нужно принимать во внимание следующие данные.

У женщин с СПЯ, ИР, избыточным весом или ожирением при одновременном применении орлистата или метформина с КОК комбинация КОК+орлистат ассоциирована с более эффективным снижением веса и уровней липидов при лучшей переносимости лечения.

При применении лираглутида регистрируется большая потеря веса, чем при использовании орлистата и метформина. Изолированное применение лираглутида, его сочетания с метформином и изолированное использование метформина приводит, в отличие от орлистата, к уменьшению ОТ.

Исследования сибутрамина при СПЯ свидетельствуют о его эффективности, однако перед его применением требуется тщательная оценка кардиоваскулярного риска.

См. соответствующие клинические рекомендации «Ожирение».

УУР — A (УДД — 2).

• Рекомендуется использовать кломифен у пациенток с СПЯ в качестве терапии первой линии для лечения ановуляторного бесплодия [73].

УУР — B (УДД — 1).

Комментарии: Цель лечения пациенток с СПЯ — восстановление овуляторных менструальных циклов.

Модификация образа жизни, в частности, лечение ожирения, должны предшествовать индукции овуляции при СПЯ. Перед индукцией овуляции у женщин с СПЯ должны быть исключены другие причины бесплодия в паре (трубно-перитонеальный, мужской факторы).

Согласно международным клиническим рекомендациям, препаратом первой линии для лечения ановуляторного бесплодия рекомендован нестероидный ингибитор ароматазы — летрозол [1], однако в России этот препарат может быть рекомендован только с подписанием информированного добровольного согласия. Стимуляция овуляции летрозолом проводится в дозе 2,5 мг в сутки с 3-го по 7-й или с 5-го по 9-й дни менструального цикла, в случае отсутствия овуляции в следующем цикле стимуляции возможно увеличение дозы #летрозола до 5 мг в сутки. Максимальная дозировка #летрозола в протоколе стимуляции овуляции составляет 7,5 мг в сутки [124]. Согласно данным проведенных РКИ и метаанализов, #летрозол в 1,5 раза эффективнее кломифена в достижении овуляции, наступлении беременности и живорождения без увеличения рисков многоплодной беременности или невынашивания [125].

При отборе пациенток для применения кломифена рекомендуется принимать во внимание ИМТ, возраст пациентки, наличие прочих факторов бесплодия. Кломифен назначается по 50–100 мг в день, в течение 5 дней, начиная со 2–5-го дня спонтанного или индуцированного менструального цикла. Стартовая доза составляет, как правило, 50 мг в день, максимальная суточная доза — 150 мг. Эффективность стимуляции овуляции достигает 70–80%, частота зачатия — 22% на цикл. Лечение кломифеном проводится, как правило, в течение не более 6 овуляторных циклов. Кумулятивная частота рождения живых детей в расчете на 6 циклов индукции овуляции составляет 50–60% [91]. Повышенный индекс свободного тестостерона и ИМТ, наличие аменореи, увеличенный объем яичников являются предикторами неэффективного применения кломифена [92].

• Рекомендуется использовать #метформин у пациенток с СПЯ и ановуляторным бесплодием, а также отсутствием других факторов бесплодия в качестве альтернативной схемы стимуляции овуляции и улучшения овуляторной функции как в монотерапии, так и в сочетании с кломифена цитратом (КЦ) [73–75].

УУР — В (УДД — 1).

• Рекомендуется проводить стимуляцию овуляции у пациенток с СПЯ гонадотропинами или лапароскопию в качестве 2-й линии терапии при неэффективности КЦ или отсутствии условий для его применения [76][77][112].

УУР — B (УДД — 1).

Комментарии: Гонадотропины могут использоваться в сочетании с #метформином у женщин с СПЯ, ановуляторным бесплодием, резистентностью к КЦ и отсутствием других факторов бесплодия для улучшения овуляторной функции, увеличения вероятности наступления беременности и рождаемости. Продолжительность использования гонадотропинов не должна превышать 6 циклов. При проведении стимуляции гонадотропинами рекомендуется мониторировать овариальный ответ.

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется проведение лапароскопии у женщин с СПЯ и бесплодием при резистентности к КЦ, высоком уровне ЛГ, прочих показаниях к лапароскопической операции у пациенток (эндометриоз, трубно-перитонеальный фактор бесплодия), невозможности мониторинга при использовании гонадотропинов [78].

УУР — В (УДД — 1).

Комментарии: Эффективность лапароскопического дриллинга и применения гонадотропинов сопоставимы. Монополярная электрокаутеризация и лазер применяются с одинаковой эффективностью [67][108]. Для достижения эффекта при СПЯ достаточно 4 пункций яичника, с большим их числом ассоциировано возрастание преждевременной овариальной недостаточности. У 50% пациентов после лапароскопии требуется индукция овуляции. Если через 12 нед после лапароскопии овуляция отсутствует, следует использовать стимуляцию КЦ, а через 6 мес применения КЦ возможно применение гонадотропинов.

• Не рекомендуется проводить лапароскопический дриллинг у пациенток с СПЯ с целью решения проблем, напрямую не связанных с бесплодием, а именно: для коррекции нерегулярного менструального цикла или гиперандрогении [79].

УУР — В (УДД — 1).

• Рекомендуется рассматривать бариатрическую хирургию у пациенток с СПЯ, ожирением и бесплодием как экспериментальную терапию с целью рождения здорового ребенка [80][81].

УУР — С (УДД — 4).

Комментарии: Соотношение риска и пользы данной операции в настоящее время не определено. Требуются дальнейшие исследования. Рекомендуется использование надежной контрацепции в течение 12 мес после операции.

4. МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ, МЕДИЦИНСКИЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДОВ РЕАБИЛИТАЦИИ

В период послеоперационной реабилитации необходимы ограничение тяжелых физических нагрузок, профилактика запоров. При эффективном хирургическом лечении СПЯ наступление беременности возможно уже в течение 3 мес после лапароскопической операции.

5. ПРОФИЛАКТИКА И ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ, МЕДИЦИНСКИЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДОВ ПРОФИЛАКТИКИ

• Учитывая отдаленные сердечно-сосудистые риски, рекомендовано пожизненное динамическое наблюдение пациентки с СПЯ, также необходимы соблюдение принципов рационального питания и получение дозированных физических нагрузок [110].

УУР — С (УДД — 4).

6. ОРГАНИЗАЦИЯ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

Показания для госпитализации в медицинскую организацию.

1. Оперативное лечение СПЯ.

Показания к выписке пациентки из медицинской организации.

1. Клиническое выздоровление.

7. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ (В ТОМ ЧИСЛЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИСХОД ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ СОСТОЯНИЯ)

7.1 Дифференциальная диагностика

Наиболее часто встречающиеся нозологии, протекающие под маской СПЯ, представлены в приложении Г3.

• Рекомендуется у пациенток с подозрением на СПЯ исключить заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемию и неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников (нВДКН) при проведении дифференциальной диагностики [1][7][38][42–46].

УУР — C (УДД — 5).

Комментарии: Критериями диагностики манифестного гипотиреоза являются повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) выше его нормальных значений и снижение концентраций свободной фракции тироксина. Снижение уровня ТТГ менее нижней границы нормы (обычно менее 0,1 мЕД/л) свидетельствует о гипертиреозе. Рекомендуется как минимум двукратное проведение лабораторного исследования уровня пролактина.

• Рекомендуется у женщин с признаками гирсутизма, алопеции, акне, нарушениями менструального цикла, бесплодием и/или привычным невынашиванием беременности исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови в раннюю фолликулярную фазу утром для диагностики нВДКН [1][7][38][43][46][115].

УУР — B (УДД — 2).

Комментарии: Для диагностики неклассической формы забор крови на 17ОНР проводят рано утром в фолликулярную фазу цикла (не позднее 5–7 дня), при аменорее — в любой день, строго вне беременности. Нормой считаются показатели менее 6 нмоль/л или менее 2 нг/мл, ниже этих уровней нВДКН практически не встречается. Следует помнить, что референсные значения, которые приводятся различными лабораториями, обычно отличаются и могут быть значительно ниже указанных «отрезных точек» для диагностики нВДКН. В случае значений базального 17ОНР более 30 нмоль/л или 10 нг/мл диагноз ВДКН считается подтвержденным, и дополнительной диагностики не требуется. При пограничных значениях 17ОНР (6–30 нмоль/л или 2–10 нг/мл — так называемая «серая зона»), выявленных минимум при двукратном определении, необходимо КР82 13 проводить дополнительный стимулирующий тест с тетракозактидом — синтетическим аналогом АКТГ, что является золотым стандартом диагностики ВДКН во всем мире. При сомнительных результатах определения 17ОНР, невозможности проведения пробы с тетракозактидом, а также в целях генетического консультирования далее рекомендуется проводить генотипирование.

7.2 ВРТ и СПЯ

• Рекомендуется применять вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) у женщин с СПЯ и бесплодием при неэффективности стимуляции овуляции и лапароскопии; сопутствующей патологии (трубно-перитонеальный фактор бесплодия, эндометриоз, мужской фактор), необходимости преимплантационной диагностики [76][82][121].

УУР — В (УДД — 2).

Комментарии: У пациенток с СПЯ при применении ВРТ высок риск гиперстимуляции яичников. Частота наступления клинической беременности на лечебный цикл у женщин с СПЯ составляет 35%, что сопоставимо с таковой у пациенток без СПЯ. Рекомендуется проводить перенос 1 эмбриона.

Предпочтителен протокол с антагонистами ГнРГ (по АТХ — Антигонадотропины) для уменьшения длительности стимуляции, дозы гонадотропинов и частоты синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Применение агонистов ГнРГ (по АТХ — Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона) в качестве триггера финального созревания ооцитов следует рекомендовать при повышенном риске СГЯ или в случае отсроченного переноса эмбрионов.

• Рекомендуется использовать метформин для предотвращения синдрома гиперстимуляции яичников в качестве адъювантной терапии у женщин с СПЯ, проходящих лечение с помощью ВРТ [1][83–86].

УУР — В (УДД — 1).

Комментарии: Метформин может снизить риски гиперстимуляции, однако значимо не влияет на уровень живорождения. Метформин назначается в дозе от 1000 до 2500 мг в сутки [1][83–86]. При применении in vitro maturation (IVM) не характерно развитие синдрома гиперстимуляции яичников, что позволяет рассматривать данный метод как альтернативный.

7.3 Акушерские аспекты СПЯ

• Рекомендуется проводить прегравидарную подготовку у женщин с СПЯ для снижения гестационных осложнений [87].

УУР — В (УДД — 2).

Комментарии: Женщины с СПЯ представляют собой группу риска по развитию неблагоприятных исходов беременности. Частота ГСД, артериальной гипертензии, преэклампсии, согласно результатам мета-анализов, повышается в 3–4 раза. Риск осложненного течения беременности выше у женщин с «классическим» фенотипом СПЯ. Предконцепционная подготовка должна включать: отказ от курения, модификацию образа жизни, использование фолиевой кислоты. При естественном наступлении беременности у женщин с СПЯ частота выкидышей не увеличена, вне зависимости от наличия или отсутствия ожирения. Уровень невынашивания после индукции овуляции сопоставим с таковым при прочих формах бесплодия.

• Рекомендуется обязательное наблюдение женщины с СПЯ во время беременности в связи с повышенным риском развития гестационного диабета, гипертензивных осложнений, преэклампсии и связанных с этим осложнений, в частности, увеличения риска заболеваемости новорожденных [87–89].

УУР — В (УДД — 2)

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

ПРИЛОЖЕНИЕ А2.

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• Врачи-акушеры-гинекологи, врачи-эндокринологи, врачи-терапевты, врачи общей практики;
• Студенты, ординаторы, аспиранты;
• Преподаватели, научные сотрудники.

В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню убедительности рекомендаций и достоверности доказательств в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме (табл. 3–5).

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

ПРИЛОЖЕНИЕ Г1.

ШКАЛА ФЕРРИМАНА-ГАЛЛВЕЯ

Название на русском языке: Шкала Ферримана-Галлвея Оригинальное название (если есть): Ferriman gallwey score
Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Yildizetal., 2010
Тип (подчеркнуть): шкала оценки
Назначение: Оценка степени выраженности оволосения
Содержание (шаблон): Оценивается степень выраженности оволосения в 9 областях тела по 4-балльной шкале
Ключ (интерпретация): Сумма балоов по всем областям называется гирсутным числом.
Пояснения: Рекомендуется не прибегать к депиляции или удалять волосы с помощью воска в течение, как минимум, 4-х недель и избегать сбривания волос в течение не менее 5 дней до проведения исследования.

ПРИЛОЖЕНИЕ Г2.

КРИТЕРИИ ИЗБЫТОЧНОГО ВЕСА И ОЖИРЕНИЯ В РАЗЛИЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ

ПРИЛОЖЕНИЕ Г3

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ СПЯ С ДРУГИМИ НОЗОЛОГИЯМИ

Примеры обоснования диагноза СПЯ

СПЯ (гирсутизм, гиперандрогенемия, олигоановуляция, поликистоз яичников по УЗИ).
СПЯ (гирсутизм, олигоановуляция, поликистоз яичников по УЗИ).
СПЯ (гиперандрогенемия, олигоановуляция, поликистоз яичников по УЗИ).
СПЯ (гирсутизм, поликистоз яичников по УЗИ).
СПЯ (гиперандрогенемия, поликистоз яичников по УЗИ).
СПЯ (гирсутизм, гиперандрогенемия, поликистоз яичников по УЗИ).
СПЯ (олигоановуляция, поликистоз яичников по УЗИ).

ПРИЛОЖЕНИЕ Б.

АЛГОРИТМЫ ДЕЙСТВИЙ ВРАЧА — см Рубрикатор клинических рекомендаций https://cr.minzdrav.gov.ru/