Две модели развития инсулинорезистентности и стратегия борьбы с возрастзависимыми заболеваниями: обзор литературы

ВВЕДЕНИЕ

Возрастзависимые заболевания (ВЗЗ) — это ключевая проблема современной медицины. В последние десятилетия в мире наблюдается не только увеличение их частоты, что можно было бы связать со старением населения, но и «омоложение». Фармакотерапия, направленная на контроль отдельных проявлений ВЗЗ, практически не влияет на долгосрочный прогноз. Существует концепция, основанная на понимании тесной связи ВЗЗ с факторами образа жизни, и концепция о «предотвратимых смертях» от ВЗЗ. Доля ВЗЗ составляет 2/3 всей смертности граждан в возрасте до 75 лет [1][2].

Самым распространенным ранним проявлением ВЗЗ признана инсулинорезистентность (ИР). Так, ИР лежит в основе метаболического синдрома (МС) — признанного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований (ЗНО), сахарного диабета 2 типа (СД2), хронических обструктивных болезней легких, нейродегенеративных заболеваний, остеоартрита. ИР и МС тесно связаны с гиперинсулинемией (ГИ) и висцеральным ожирением.

Для эффективного противостояния эпидемии ВЗЗ необходимо глубокое и точное понимание ключевых патогенетических механизмов и причинно-следственных связей между факторами образа жизни и прогрессированием ВЗЗ. Это во многом определяет подход к профилактике ВЗЗ через коррекцию факторов образа жизни, а следовательно, и заболеваемость и смертность от ВЗЗ. Как показывают последние десятилетия, преобладающее представление о причинах и механизмах развития ИР и МС во многом не позволяет эффективно с ними бороться.

Цель — анализ существующих моделей, отражающих причины и механизмы развития ИР, для обоснования наиболее результативной стратегии профилактики ВЗЗ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С использованием ключевых слов “insulin resistance”, “hyperinsulinemia”, “age-related diseases” и их аналогов на русском языке была проанализирована литература из баз данных Научной электронной библиотеки elibrary.ru, PubMed и Google Scholar. Статьи выбирались на основе значимости для понимания роли ИР и ГИ, механизмов взаимосвязи между ИР, ГИ и ВЗЗ, а также для разработки практико-ориентированных подходов к модификации поведения пациента с ИР (ГИ), направленных на профилактику ВЗЗ и их осложнений.

Окончательный выбор источников был основан на суждении авторов о полноте и значимости для решения поставленных задач по выявлению подходов к борьбе с ВЗЗ.

Для анализа в данном обзоре были выбраны 49 статей, опубликованных в 1927–2021 гг. и позволяющих выявить ключевые параметры моделей развития ожирения и ИР, а также различия между моделями.

РЕЗУЛЬТАТЫ

ИР определяют как снижение чувствительности клеток к инсулину и необходимость повышать выработку или дозу препаратов инсулина для достижения адекватного тканевого ответа. Существующие методы диагностики позволяют лишь качественно судить о наличии ИР, но не оценить ее количественно. На ИР косвенно указывают ряд клинических признаков и лабораторные показатели. В широкой практике используется индекс ИР (HOMA-IR), который рассчитывается на основе уровня инсулина и глюкозы в крови натощак.

Резистентность к инсулину (нарушение способности пациента с диабетом адекватно отвечать на инсулин) была впервые описана в литературе в 1927 г. [3].

«Отцом» концепции ИР как ключевого механизма развития СД2 считается Gerald Reaven [4]. В конце 1980-х гг. он четко сформулировал роль ИР и ГИ в развитии СД2, а также указал на причинно-следственную связь между ИР и атерогенной дислипидемией, ожирением, СД2, артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Позже к этому списку добавились деменция и некоторые виды ЗНО.

ИР — это элемент естественной адаптации организма к особым физиологическим условиям, на что указывает существование физиологической ИР. Ее смысл заключается в необходимости регулировать доступность энергетических субстратов для разных тканей организма и процессы запасания энергии в жировой ткани.

Примером нормальной ИР является период сна: самый низкий уровень утилизации глюкозы наблюдается во время медленной фазы сна [5].

При нормальной беременности в организме матери значительно (на 50–60%) ограничивается утилизация глюкозы — с тем, чтобы обеспечить адекватное снабжение энергией плода в случае недостатка пищи. Эта физиологическая ИР обеспечивается выработкой плацентарных гормонов: человеческого плацентарного гормона роста и плацентарного лактогена, а также адипокинов — цитокинов, вырабатываемых жировой тканью матери (лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и др.) [6]. После родов действие плацентарных гормонов прекращается, что должно приводить к естественному исчезновению ИР. Однако если на организм матери действуют другие факторы, способствующие развитию ИР (прежде всего неоптимальный рацион и режим питания, низкая физическая активность, кишечный дисбиоз), то ИР сохраняется и после родов [7].

Для периода полового созревания также характерно развитие временной ИР, которая может быть связана с колебаниями уровня гормона роста и функционально сопряженного с ним инсулиноподобного фактора роста 1, имеющего с инсулином общую систему передачи сигнала [8]. У детей с фоновой ИР в пубертате развивается более выраженная ИР, которая нередко не исчезает после пубертата, а продолжает прогрессировать. С ИР в период пубертата связывают дебют или обострение акне. Таким образом, физиологическая и патологическая ИР могут представлять непрерывный спектр состояний.

Существует обоснованное мнение о том, что ИР является адаптивной реакцией организма на избыток инсулина и заключается в формировании особой функциональной системы, затрагивающей основные мишени инсулина — печень, мышечную и жировую ткани [9].

В литературе представлены две принципиально различающиеся модели, описывающие причинно-следственные связи между ИР, ГИ и висцеральным ожирением, а также механизм их естественного развития:

Согласно первой модели, первична избыточная масса тела (ожирение), вследствие которой развивается ИР, а ГИ является компенсаторной реакцией поджелудочной железы на ИР.

Вторая модель предполагает, что первична избыточная выработка инсулина (ГИ), вследствие которой развивается ИР и висцеральное ожирение.

Модель 1: ИР как следствие ожирения и воспаления, ГИ как компенсаторная реакция на ИР.

Первая модель патогенеза ИР, сформировавшаяся в 1980-е гг. и в современном варианте подробно изложенная в обзоре 2018 г. [10], по-видимому, преобладает в российском профессиональном сообществе [11].

Согласно этой модели:

1. ключевой причиной системной ИР служит хронический избыток поступления в организм энергетических субстратов (высококалорийной пищи) над их использованием (низкий уровень основного обмена, недостаток физической активности);
2. в результате хронического избытка питательных веществ в клетках происходит накопление токсичных промежуточных продуктов окисления (глюкотоксичность, липотоксичность). В том числе речь идет об эктопическом накоплении жира в печени и скелетных мышцах. В ключевых инсулинзависимых органах-мишенях (печень, жировая ткань, скелетные мышцы) развивается внутриклеточный стресс;
3. внутриклеточный стресс и эктопические липиды вызывают ИР (через угнетение механизмов передачи сигнала) и запускают воспалительную реакцию. Хронический клеточный стресс в адипоцитах способствует их гибели. В жировой ткани развивается воспалительная реакция с выделением паракринных медиаторов воспаления (ФНО-α, ИЛ-1 и др.). Эти медиаторы могут усиливать липолиз и блокировать сигнал от инсулина. В печени ИР и накопление триглицеридов сопровождаются усилением глюконеогенеза и нарушением синтеза гликогена. Хроническое повышение липолиза в жировой ткани (через дислипидемию) может усиливать накопление липидов в мышцах и вызывать в них ИР. Снижение поглощения глюкозы мышцами вследствие ИР усугубляет гипергликемию, выработку и накопление триглицеридов в печени (липогенез de novo) и ее ИР;
4. ГИ — это реакция гиперсекреции поджелудочной железы (ПЖ) инсулина в ответ на ИР. Отдельной патогенетической роли в развитии ВЗЗ она не играет. Истощение секреторных возможностей ПЖ приводит к СД2.

Таким образом, в рамках этой модели патогенеза феномен ИР рассматривается как адаптация к условиям избыточного поступления нутриентов. На уровне клетки избыток питания вызывает стрессовую реакцию, в том числе окислительный стресс в митохондриях. Физиологическое значение ИР — снизить утилизацию глюкозы и усилить процессы анаболизма. Второй аспект ИР как адаптивной реакции: в период избытка энергии запасание ее в форме жиров.

ИР как снижение клеточного ответа на инсулин складывается из снижения количества рецепторов инсулина на поверхности клетки и нарушения трансдукции сигнала («пострецепторного дефекта»).

Основное звено запуска ИР — это избыточное по отношению к тратам поступление в организм питательных веществ (источников энергии), «избыточное питание». Нарушения обмена, связанные с инсулином, зависят от полноты утилизации поступивших энергетических субстратов (активности расходования аденозинтрифосфата): при недостаточной утилизации не происходит полного окисления жиров, и в клетке накапливаются активные формы кислорода (АФК), токсичные полупродукты окисления. В результате либо повышается уровень токсичных метаболитов (жиров — диацилглицеридов, керамидов, ацелкарнитина; углеводов — конечных продуктов гликирования), которые создают перегрузку процессов утилизации (вызывают стресс эндоплазматического ретикулума, окислительный стресс); либо в ответ на действие токсичных метаболитов питательных веществ развивается системное воспаление.

Ключевым механизмом развития ИР и, следовательно, связанных с ИР хронических заболеваний признается митохондриальная дисфункция [10], которая способствует эктопическому накоплению липидов и их метаболитов.

В норме на скелетные мышцы приходится до 80% расходов полученной с пищей глюкозы [10], поэтому недостаточная физическая активность служит важной причиной дисбаланса поступления и расходования энергии.

Важную роль в развитии ИР играют воспалительные медиаторы (ФНО-α, ИЛ-1 и др.), которые, влияя на трансдукцию сигнала, снижают чувствительность клеток-мишеней (прежде всего печени и жировой ткани) к инсулину. Воспаление является непервичным, а дополнительным усиливающим фактором для ИР.

Таким образом, несколько различных реакций на избыточное поступление нутриентов приводят к активному эктопическому накоплению липидов, что вызывает ИР в скелетных мышцах и печени. В данной модели гиперинсулинемия развивается как реакция на ИР, она вторична по отношению к дисфункции митохондрий, и ее роль относительно невелика.

Исходя из описанной концепции, для профилактики ИР (и, соответственно, связанных с ней ВЗЗ) необходимо избегать висцерального ожирения, а для этого поддерживать баланс между энергетической ценностью поступающей в организм пищи и расходом энергии. Это должно предотвратить накопление токсичных полупродуктов окисления, способствовать сохранению нормальной чувствительности к инсулину и, следовательно, поддержанию его выработки на оптимальном уровне. Для устранения уже развившейся ИР необходимы фармакотерапия и превышение затрат энергии над ее поступлением (перейти на «рациональное питание», преимущественно низкокалорийное, в сочетании с «достаточной физической активностью»).

Модель 2: Инсулинорезистентность как следствие гиперинсулинемии, ожирение — одно из проявлений инсулинорезистентности.

Эта модель патогенеза ИР гораздо менее известна широкой профессиональной аудитории.

Большой вклад в изучение распространенности ГИ в популяции внес американский исследователь Joseph Kraft. В период с 1972 по 1992 гг. он собрал обширную (15 тысяч человек) базу данных профилей выработки инсулина пациентами натощак и через 30, 60, 120 и 180 мин после перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ). Впоследствии эта база была тщательно проанализирована [12–14].

Было обнаружено несколько характерных паттернов выработки инсулина:

1. нормальный профиль выработки инсулина — Kraft I (14% пациентов): низкий базальный уровень, пик через 30–60 мин после еды, возвращение к низкому уровню через 2 ч;
2. паттерн II (38% пациентов) характеризуется нормальным пиком и отсроченным (>2 ч) возвращением к базальному уровню;
3. паттерн III (41% пациентов) отражает отсроченный пик выработки инсулина — позже чем через 1 ч после ПТТГ;
4. при паттерне IV (3% пациентов) значительно повышена базальная выработка инсулина (ГИ натощак);
5. гипоинсулинемический ответ (Kraft V, 4% пациентов).

Основные результаты популяционного исследования.

1. Более чем у 80% обследованных выявлялась ГИ (повышенный уровень инсулина натощак и/или через 2 ч после ПТТГ, а также площадь под кривой выработки инсулина), в т.ч. более чем у 90% больных диабетом, у 96% пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и у 76% лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. То есть практически у каждого пациента с СД2 и нарушенной толерантностью к глюкозе можно подозревать наличие ГИ.
2. У большинства лиц с ГИ отсутствовало ожирение, то есть ожирение не служит причинным фактором для ИР и ГИ. Скорее всего, существует взаимозависимость между ожирением и ГИ. При этом ГИ длительное время является «безмолвным» (бессимптомным) состоянием и предшествует ожирению, будучи его основной причиной.
3. Паттерн ГИ невозможно определить ни по уровню инсулина натощак, ни по кривой уровня глюкозы после ПТТГ. Уровень инсулина натощак не коррелирует с выработкой инсулина после ПТТГ, поэтому не может служить надежным предиктором нарушений выработки инсулина.

Среди публикаций, поддерживающих вторую модель, можно выделить несколько ключевых обзоров, в которых детально обсуждаются причинно-следственные связи между ожирением, ИР и ГИ. Описание «углеводно-инсулиновой» модели ожирения иИР представлено ниже как синтез этих обзоров.

История возникновения и конкуренции двух моделей развития ожирения восходит к началу XX в. [15]: эндокринная модель, предложенная еще в 1908 г. выдающимся немецким врачом Von Bergmann и поддержанная другими авторитетными клиницистами, долгое время успешно применялась на практике, в то время как модель энергетического баланса подвергалась жесткой критике [16]. В 1930-е гг. доминировала эндокринная модель, так как ее подкреплял положительный практический опыт [17].

Однако после Второй мировой войны распространение научных идей, изложенных на немецком языке, постепенно сошло на нет, и к 1960-м гг., когда было выявлена ключевая роль инсулина в жировом обмене, уже преобладала модель энергетического баланса, а эндокринная гипотеза была «забыта». К этому времени в англоязычной научной среде ожирение воспринималось преимущественно как нарушение пищевого поведения, и им занимались больше психологи и психиатры [15]. С повестки дня ушла концепция избытка углеводистой пищи, возможной роли избыточной выработки инсулина и связанной с этим ИР, что позволило во многом переложить ответственность за ожирение с системы питания на «обжорство» и «лень» пациента [17].

«Переоткрытие» эндокринной (углеводно-инсулиновой) модели ожирения происходит только в последние 10 лет, по мере накопления убедительных данных о роли ГИ в патогенезе ИР и ожирения.

Современная версия углеводно-инсулиновой модели ожирения была сформулирована в 2018 г. D. Ludwig и C. Ebbeling [18]. В этой работе изложено обоснование и даны ответы на возможные критические вопросы к модели. Так, основной первопричиной развития ожирения служит питание, приводящее к ГИ — а это прежде всего избыток в рационе простых углеводов. В свою очередь, ГИ вызывает отложение жира, снижает доступность энергетических субстратов (жира) из-за угнетения его мобилизации (липолиза) и утилизации (бета-окисления в митохондриях). Меньшая доступность выработки энергии из жиров вызывает энергетический дефицит (проявляющийся в т.ч. мышечной слабостью, усталостью) и повышенный аппетит. То есть переедание является не только и не столько причиной, но и следствием ожирения. Причинно-следственные связи между энергетическим балансом и отложением жира обратны в сравнении с таковыми в модели энергетического баланса: чем больше у человека откладывается жира (на фоне избытка простых углеводов), тем больший энергетический дефицит испытывают его клетки из-за невозможности доступа к накопленным запасам и снижения метаболической пластичности. При этом простое ограничение калорий является стратегически необоснованной симптоматической мерой: низкокалорийная низкожировая диета лишь обостряет проблему энергетического дефицита, запуская режим голодания, снижая скорость обмена и вызывая хронический дистресс [18].

Templeman et al. предложено очень элегантное экспериментальное обоснование ГИ как основной причины ожирения [19]. Авторы исходят из того, что инсулин напрямую модулирует биохимические механизмы поглощения липидов клетками, липолиза и липогенеза. Повышенный уровень инсулина непосредственно связан с ожирением; пищевые и фармакологические воздействия, снижающие уровень инсулина, снижают и массу тела. Однако роль гиперсекреции инсулина как причины развития ожирения оставалась неоднозначной в отсутствие прямых экспериментов с потерей функции. В данной работе такие эксперименты представлены. В частности, у мышей, генетически неспособных к гиперинсулинемии, оказалось невозможным вызвать алиментарное ожирение и жировой гепатоз (ключевое проявление ИР печени). У таких мышей на фоне гиперкалорийного рациона вместо ожирения происходит повышение базального обмена и трансформация белой жировой ткани в бурую.

Существуют и другие убедительные экспериментальные свидетельства ведущей роли ГИ в развитии ИР и ожирения [20][21].

Тот факт, что гиперсекреция инсулина предшествует инсулинорезистентности и является ее причиной, имеет экспериментальные доказательства и в условиях in vitro [23]. ГИ — это гормональный ответ на избыточное поступление в организм глюкозы и других активаторов бета-клеток ПЖ. Если он сочетается с определенными индикаторами редокс-состояния организма (избытка энергетических субстратов) и АФК, то развивается ИР. В качестве основного индикатора редокс-состояния науровне клетки выступает NAD+ [24] — важнейший редокс-метаболит, косубстрат для работы митохондрий, предиктор эффективности их работы. Он критически важен для регуляции метаболизма и долгожительства, влияет на выработку инсулина и развитие ИР. При старении и нарушении функции митохондрий уровень NAD снижается, и нарушение гомеостаза NAD+ выявляется при всех ВЗЗ, включая нейродегенеративные, СД2 и ЗНО. Поэтому NAD рассматривается как перспективный инструмент лечения нейродегенеративных и метаболических заболеваний [25].

Одним из острых дискуссионных вопросов является соотношение роли углеводов и жиров в липогенезе и индукции ожирения [26]. Для развития ожирения наиболее опасно сочетание в рационе углеводов с высоким гликемическим индексом и жиров. При этом углеводы играют роль «водителя», стимулирующего запасание жиров за счет значительного повышения выработки инсулина. Жир в этом процессе играет пассивную роль («пассажира»): под действием высокого уровня инсулина жировая ткань активно поглощает поступившие с пищей жиры. При этом мобилизация жиров и их утилизация в митохондриях через бета-окисление блокируются инсулином и высоким уровнем глюкозы.

Хроническое повышение выработки инсулина после еды (а еще важнее — натощак) стимулирует липогенез и захват триглицеридов адипоцитами, поэтому играет основную роль в развитии ожирения. Этот процесс особенно важен при метаболическом программировании плода: ГИ и ожирение у беременной женщины «программируют» потомство на развитие ожирения (в раннем возрасте) и метаболических нарушений. Тезис о ключевой роли ГИ (прежде всего связанной с рационом и режимом питания) в развитии ИР у человека подтверждается большим количеством клинических исследований [27–32].

Преобладающую парадигму о первичности ожирения относительно ИР и ГИ ставят под сомнение клинические наблюдения, особенно в случаях, когда подозрение об ИР возникает при необъяснимой ГИ. Базальная ГИ (натощак) часто выявляется до развития ИР, ожирения и/или гипергликемии. Первичная гиперсекреция инсулина связана с худшим метаболическим фенотипом и клиническим прогнозом [33]. Даже в отсутствие ИР повышенная секреция инсулина натощак и после еды вызывает развитие ожирения (у лиц с ожирением и без ИР секреция инсулина повышена более чем на 50%), а снижение массы тела сопровождается снижением секреции инсулина на 35% даже без изменений чувствительности к инсулину [34]. То есть ГИ у лиц с ожирением — это не компенсация ИР, а причина ожирения.

Еще факты: при СД 1 типа введение инсулина часто приводит к системной ИР [35], у детей с ГИ повышен риск развития ожирения во взрослом возрасте, и ГИ является ранним индикатором метаболической дисфункции [36].

Таким образом, ведущая роль ГИ в развитии ожирения и ИР известна более 100 лет, заново «открыта» и подробно описана в современной версии углеводно-инсулиновой модели и подкреплена большим количеством экспериментальных и клинических данных.

Что же позволяет говорить о большом значении ГИ для развития ВЗЗ в целом, а не только метаболических расстройств? Как минимум, это логически вытекает из того, что ожирение признано важнейшим фактором риска практически всех ВЗЗ. А воснове ожирения (гиперплазии и гипертрофии адипоцитов) лежит именно ГИ. Два основных механизма, опосредующие ­причинно-следственные связи между ГИ и ВЗЗ (и даже в целом процессом старения) — это ИР и хроническое воспаление [37][38].

ИР развивается по следующей логике [38].

1. Клетки многих тканей имеют инсулиннезависимый транспорт глюкозы (переносчик GLUT 1). Инсулинозависимы (в части утилизации глюкозы) мышцы и жировая ткань (переносчик GLUT 4). При определенных условиях (например, при физических нагрузках) мышцы могут поглощать глюкозу и без участия инсулина, при участии АМФ-зависимой протеинкиназы.
2. После приема пищи бета-клетки ПЖ секретируют инсулин. Количество инсулина (так называемый «инсулиновый индекс» (ИИ) пищи [39]) зависит от состава пищи (максимальным ИИ обладают глюкоза и крахмал, промежуточным — белковые продукты, низким — жиры), времени приема пищи (ИИ продукта может различаться в 1,5–2 раза утром и вечером [40][41]), других факторов, определяющих реактивность бета-клеток — например, уровня окислительного стресса, выраженности хронического воспаления.
3. При взаимодействии инсулина с рецепторами происходит его погружение внутрь клетки (интернализация), позже рецептор возвращается на поверхность.
4. Если сохраняется гипергликемия и/или наступает следующий прием пищи, то бета-клетки ПЖ продолжают вырабатывать инсулин, минуя периоды функционального покоя. Инсулиновые рецепторы исчезают с поверхности клетки быстрее, чем возвращаются. Для нормализации уровня глюкозы в крови требуется больше инсулина, чем обычно. Это так называемая «острая» гиперинсулинемия, которая вызывает краткосрочную ИР из-за временного обратимого снижения количества рецепторов инсулина на поверхности клетки. Она устраняется путем снижения уровня инсулина (например, при пищевой паузе).
5. Если уровень глюкозы в крови повышается часто и надолго, то ГИ также продолжается долго, и ИР (десенситизация рецепторов) принимает стойкий и хронический характер. На десенситизацию рецепторов может действовать множество внутренних и внешних факторов: избыток углеводов в рационе (частота и длительность периодов ГИ), стресс (кортизол) и прием кортикостероидов (активаторы глюконеогенеза), свободные жирные кислоты (стимуляторы активности бета-клеток), лептин и др.

На фоне ГИ резистентность к инсулину в разных тканях развивается не одновременно. Особый интерес представляет то, что развитие ИР происходит прежде всего в печени, скелетных мышцах и жировой ткани, а также в центральной нервной системе (ЦНС).

В инсулинзависимых тканях на развитие ИР влияют выраженность, длительность ГИ и наличие пауз. А эти факторы, в свою очередь, определяются составом рациона (ИИ пищи), режимом питания, наличием окислительного стресса и стимуляторов активности бета-клеток.

В мышцах ИР усиливается при отсутствии двигательной активности и на фоне высокого уровня кортизола: последний не только вызывает гипергликемию (за счет гликогенолиза и глюконеогенеза), но и напрямую снижает экспрессию GLUT-4, что препятствует поглощению глюкозы мышцами. Все это в целом провоцирует ГИ в сочетании с гипергликемией. Это состояние может развиваться на фоне хронического стресса и приема глюкокортикоидов. Среди лекарственных препаратов, способных вызывать ГИ, помимо кортикостероидов отмечены сульфонилмочевина, антипсихотические препараты и статины.

Ключевая негативная роль фруктозы в развитии ИР печени в последние годы привлекает большое внимание и находит всё большее подтверждение. Кроме того, избыток фруктозы вызывает повышение выработки мочевой кислоты и снижение активности эндотелиальной NO-синтазы, что способствует повышению тонуса сосудов, развитию эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии [42], а также подагры.

ИР находится в реципрокных отношениях с гипергликемией (ГГ). С одной стороны, ГГ сама по себе вызывает ИР (через ГИ и процессы гликирования); с другой стороны, ГГ может быть обусловлена ИР как в мышцах (снижение утилизации затрудняет снижение уровня глюкозы в крови), так и в печени (например, под действием фруктозы), при которой печень не метаболизирует глюкозу (в гликоген) и не тормозит глюконеогенез — то есть в условиях ИР печень активно вырабатывает глюкозу.

Взаимоотношения и причинно-следственные связи между хроническим системным воспалением, метаболической дисфункцией и ИР во многом остаются открытым вопросом [37]. С помощью противовоспалительных препаратов невозможно устранить ИР. Напротив, хроническая ГИ повышает системную экспрессию провоспалительных цитокинов (за счет прямого действия на иммуноциты) и стимулирует тканеспецифичное воспаление, прежде всего, в жировой ткани. Пролиферативные эффекты инсулина и формирование провоспалительного микроокружения в тканях на фоне ГИ особенно важны для развития ЗНО, и ГИ повышает риск ЗНО независимо от СД2, ожирения и метаболического синдрома [37].

Патофизиологические механизмы влияния ГИ на организм обусловлены многообразием эффектов инсулина на органы и ткани: повышение выработки АФК и конечных продуктов гликирования, стимуляция клеточной пролиферации, истощение идисфункция бета-клеток ПЖ в результате длительной ГИ [43], повышенная выработка жирных кислот и триглицеридов печенью (это основной источник дислипидемии при ИР), повышение экспрессии провоспалительных цитокинов, задержка натрия и воды. Посредством этих механизмов ГИ и прямо, и опосредованно вносит вклад в развитие большинства ВЗЗ и метаболических нарушений, в т.ч. всех хронических воспалительных состояний, метаболического синдрома, атеросклероза и ряда других сердечно-сосудистых заболеваний, гестационного диабета и СД2, неалкогольного жирового гепатоза, ожирения, некоторых видов ЗНО, болезни Альцгеймера и других деменций, глаукомы, подагры, шизофрении и аутизма [38].

Практические аспекты

Описанные патогенетические модели ожирения (эндокринная и энергетического баланса) предполагают различие подходов к решению проблемы и ожирения, и ИР. Согласно модели энергетического баланса, не важно, в форме каких нутриентов человек получает калории; главное — общее содержание и плотность калорий, вне зависимости от их влияния на выработку гормонов; в лечении главное — это создание дефицита калорий: нужно «меньше есть» (особенно пищи с высоким содержанием калорий — то есть жиров) и «больше двигаться».

Согласно эндокринной модели, ожирение и связанные с ним заболевания обусловлены ГИ, в первую очередь из-за избытка легкоусвояемых углеводов. Это предполагает принципиально иную стратегию профилактики и лечения ожирения: необходимо снижать выработку инсулина через изменение рациона (прежде всего, ограничение продуктов с высоким ИИ для снижения пиковой выработки инсулина) и удлинение интервалов между приемами пищи (для снижения базальной выработки инсулина) [17][18].

Впрочем, обе модели, скорее, взаимно дополняют, чем полностью исключают друг друга: избыток инсулина действительно влияет на пищевое поведение, подавляя насыщение и стимулируя аппетит, а правильное ограничение калорийности рациона (при низкоуглеводной диете) обеспечивает стойкий клинический результат. Основное различие между моделями энергетического баланса и эндокринной состоит в практических выводах: что делать, чтобы остановить прогрессирование ожирения и развитие ИР [15][17].

ОБСУЖДЕНИЕ

В обзоре суммированы данные последних лет о значении ГИ в развитии ИР. Обсуждаются механизмы взаимосвязей между ГИ, ИР и ожирением, а также некоторые практические подходы к профилактике ГИ, связанные с коррекцией факторов образа жизни. Проанализированы две модели, описывающие патогенез ИР — важнейшего фактора риска и механизма развития ВЗЗ. Графически модели представлены на рисунках 1 и 2.

В медицинском сообществе доминирует модель, согласно которой первичен дисбаланс между поступлением энергии с пищей и ее расходованием. Считается, что такой дисбаланс приводит к ожирению (без уточнения конкретных механизмов), дисфункции митохондрий и системному воспалению, которые и служат причиной ИР. В свою очередь, в качестве компенсаторной реакции на ИР развивается ГИ. В такой модели стратегия борьбы с ИР основана на двух подходах: 1) снижении избыточной массы тела через низкокалорийную диету с последующим переходом на изокалорийную диету, в сочетании с повышением физической активности; 2) прямом снижении ИР посредством фармакотерапии. Таким образом, устранение ИР и снижение избыточной массы тела предлагается осуществлять в основном в рамках парадигмы энергетического баланса [16]. Как основа для долгосрочной коррекции избыточной массы тела и профилактики ВЗЗ эта модель продемонстрировала свою низкую ­результативность: в последние 30 лет во всем мире продолжается неуклонный рост ожирения, заболеваемости и смертности от ВЗЗ — фактический «дефолт» системы профилактики ВЗЗ.

Преобладающая модель во многом игнорирует не только большой массив экспериментальных и клинических данных, указывающих на иные причинно-следственные связи между ГИ, ИР и ожирением, но и канонические представления о ведущей физиологической роли инсулина в липогенезе, липолизе и утилизации жиров — то есть в развитии ожирения. В том числе из-за этого на основе некорректных представлений формируется заведомо неэффективная стратегия борьбы с ожирением, ИР и в конечном счете — с ВЗЗ.

Вторая модель патогенеза ИР является не чем-то принципиально новым, а логическим продолжением и развитием эндокринной модели ожирения, сформулированной еще в начале ХХ в. Эта модель не несет глубинного противоречия с моделью энергетического баланса, а уточняет ее. Она в полной мере учитывает современные представления о молекулярных механизмах действия инсулина, о ведущей роли митохондрий в энергетическом обмене и о естественном чередовании основных энергетических субстратов в клетке. Так, в период после приема пищи преимущественным субстратом окисления является глюкоза, а в состоянии пищевой паузы — жиры. Инсулин служит одним из ключевых переключателей между этими режимами, поэтому при хронической ГИ происходит снижение метаболической гибкости, необходимой для адаптации [44].

Борьба с ИР, основанная на снижении массы тела через ограничение калорийности рациона, оказывается эффективной лишь при правильном подборе состава этого рациона и режима питания. В частности, низкожировая диета значительно уступает по долгосрочной эффективности низкоуглеводной диете [45], и в целом лишь менее 20% пациентов, снизивших массу тела на низкокалорийной диете, сохраняют полученный результат в течение длительного времени [46]. Таким образом, борьба с ожирением и ИР в реальной клинической практике остается нерешенной проблемой [47], что в целом указывает на несостоятельность доминирующей модели ИР.

ГИ можно рассматривать как самый ранний симптом и причину метаболических нарушений, в т.ч. метаболического синдрома. Важно отметить, что ГИ натощак предшествует развитию гипергликемии в среднем на 20–24 года [43][48][49]. ГИ предшествует развитию ожирения и является фактором его развития [50][51]. Наиболее ранним точным маркером предиабета, СД2 и повышенного сердечно-сосудистого риска является не отдельно ПТТГ или уровень инсулина натощак, а профиль выработки инсулина (наличие ГИ) после ПТТГ [14].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИР служит ранним универсальным предиктором важнейших ВЗЗ, поэтому полнота и адекватность модели патогенеза ИР критически важны для выстраивания эффективной стратегии борьбы с ВЗЗ.

Преобладающая сегодня модель развития ИР (согласно которой первично ожирение, а ГИ развивается как реакция на ИР) вступает в противоречие с большим массивом экспериментальных и клинических данных. Основанная на ней стратегия борьбы с ВЗЗ (акцент на низкокалорийной диете и фармакологической коррекции ИР) в целом показала недостаточную результативность.

Современным системным представлениям о роли инсулина в энергетическом и пластическом обмене, массиву экспериментальных и клинических данных в большей степени соответствует альтернативная модель патогенеза ИР, согласно которой первична хроническая ГИ, а ИР и ожирение в целом вторичны.

Стратегия борьбы с ВЗЗ, вытекающая из альтернативной модели (акцент на низкоуглеводном рационе и достаточной пищевой паузе в сочетании с учетом других факторов развития ИР), открывает возможности для ранней (донозологической) профилактики широкого спектра хронических заболеваний, в патогенезе которых значима роль ИР.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Аналитическое исследование выполнено в рамках государственного задания № 075-00483-21-01 «Превентивные технологии персонализированной геропротекции».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. А.В.Матюшев-Поклад — концепция работы, получение, анализ данных, написание статьи. Д.С.Янкевич — концепция работы, анализ данных, интерпретация результатов, внесение в рукопись существенных правок. М.В.Петрова — концепция работы, внесение в рукопись существенных правок. Н.Г.Савицкая — концепция работы, внесение в рукопись существенных правок. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.