Синергия в действии ГАМК и гипогликемических препаратов

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет (СД) ввиду его широкой распространенности и тяжести осложнений является важнейшей медицинской, социальной и экономической проблемой [1]. В РФ число пациентов с СД за последние 20 лет увеличилось более чем в 2 раза: по данным регистра больных с СД, 1.01.2021 на диспансерном учете состояли 4 799 552 (3,23%) пациента [2]. По прогнозам Международной диабетической ассоциации, численность пациентов с СД к 2040 г. достигнет 642 млн человек [2].

Применение современных препаратов позволило значительно улучшить качество жизни лиц, страдающих СД. Однако более чем у 2/3 пациентов не удается достичь целевых значений гликемии, также не всегда удается предупредить потерю β-клеток поджелудочной железы и многочисленные осложнения СД. Это побуждает искать новые мишени и новые препараты, использовать комбинированную терапию, разрабатывать новые стратегии и новые технологии лечения СД [1][3][4].

СД 1 и 2 типа связан с прогрессирующей гибелью β-клеток при участии иммунной системы и воспаления, окислительного и нитрозативного стресса, глюкозо- и липотоксичности. Одним из направлений лечения СД является применение лекарственных средств, подавляющих апоптоз и гибель β-клеток и активирующих их пролиферацию и регенерацию, повышение продукции инсулина [5–9]. Такие свойства были отмечены у инкретинов, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ-2) и др., но при монотерапии не всегда удается достичь нормогликемии, снижения апоптоза и гибели β-клеток, усиления их регенерации и увеличения β-клеточной массы, предупредить развитие осложнений СД [9].

С целью повышения эффективности антидиабетической терапии СД широко используется комбинация 2 и даже 3 гипогликемических препаратов, дающих синергетический эффект [4][10].

В последние годы опубликован ряд исследований, посвященных синергическому действию ГАМК и некоторых гипогликемических средств последнего поколения, отражающих их влияние на гомеостаз глюкозы, функционирование β-клеток, формирование дополнительных положительных терапевтических эффектов [9].

В данном обзоре мы приводим данные, свидетельствующие о синергическом взаимодействии ГАМК и препаратов с ГАМК-ергическим действием в комбинации с препаратами, оказывающими инкретиноподобное действие: агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1Р), ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и НГЛТ-2, предварительно рассмотрев их класс-специфические свойства, включая и плейотропные.

Поиск осуществлялся в базах Pubmed, eLibrary, Medline по ключевым словам: сахарный диабет, гамма-аминомасляная кислота, глюкагоноподобный пептид-1, агонисты ГПП-1Р, глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП), ингибиторы дипептидилпептидазы, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2. Поиск осуществлялся за период с 2000 по 2022 гг., но в обзоре представлены результаты исследований, опубликованные преимущественно за последние 3 года, что обусловлено требованиями журнала к максимальному объему работы и числу источников.

РОЛЬ ГАМК В РЕГУЛЯЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Со времени открытия ГАМК и ее тормозных свойств в головном мозге (ГМ) многое из наших представлений о ее физиологической роли существенно изменилось. Было установлено, что ГАМК определяется практически во всех тканях и органах. В тканях поджелудочной железы содержание ГАМК сопоставимо с таковым в ГМ и высоко экспрессируется в α- и β-клетках островков Лангерганса [6][11]. Содержание ГАМК в β-клетках у пациентов с СД 1 и 2 типа снижается, и нарушается секреция инсулина [12][13]. Это подтверждает утверждение, что потеря ГАМК коррелирует с патогенезом СД [8].

В островках поджелудочной железы в инсулин-продуцирующих β-клетках экспрессируются ГАМК_А- и ГАМК_В-рецепторы, которые кодируются разными внутриклеточными путями и формируют различные механизмы передачи сигналов [6][12][14][15]. После высвобождения ГАМК влияет на активность α- и β-клеток поджелудочной железы через ионотропные ГАМК_А-рецепторы и метаботропные ГАМК_B-рецепторы. Действие ГАМК на α- и β-клетки различается, на первые оказывает ингибирующее действие, снижая продукцию и высвобождение глюкагона, на β-клетки — стимулирующее действие, увеличивая секрецию инсулина [15].

ГАМК в β-клетках поджелудочной железы через ГАМК_А-рецепторы активирует кальций-зависимые сигнальные пути и вольтаж-зависимые каналы, запускает сигнальные каскады PI3K/Akt, CREB-IRS-2 и SIRT-1, что может быть определяющим в регуляции массы и функций β-клеток [11][15].

Ожирение играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности, СД и его осложнений [16][17]. Поэтому снижение инсулинорезистентности является самостоятельной задачей профилактики и лечения СД. ГАМК обладает терапевтическим потенциалом против ожирения, что связано с подавлением окислительного стресса и стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР). ГАМК снижала экспрессию адипогенного фактора транскрипции PPAR-y в жировой ткани и печени мышей, получавших богатую жиром и высококалорийную пищу. С помощью ГАМК контролируется активность НАДФН-оксидазы (NOX4) при дисметаболизме, связанном с высокожировой и богатой углеводами пищей, вызывающий распад IRE-1a, сульфонировавший RIDD-SIRT. Введение ГАМК значительно повышало уровни AMPK и SIRT-1 у мышей с ожирением [17], снижало инсулинорезистентность, увеличивало уровень гликогена в печени, улучшало липидный спектр, снижало уровень глюкозы и гликированного гемоглобина [18][19]. ГАМК значительно снижала инсулинорезистентность за счет активации экспрессии гена переносчика глюкозы (GLUT-4), подавления пути глюконеогенеза в печени, снижения экспрессии генов FOXO1 и Pepck и одновременного увеличения экспрессии генов IRS-2 и Akt2 [18]. ГАМК стимулирует фосфорилирование CREB через цАМФ-элемент связывающий белок (AMPK), известный как ключевой фактор транскрипции, ответственный за поддержание гена инсулина и выживание β-клеток, что способствует увеличению β-клеточной массы. Трофические эффекты ГАМК формируются через активацию сигнальных путей Akt и CREB независимо друг от друга, но для оптимального ответа необходима активация обоих путей. Участие Ca2+ и CREB и зависимая от них активация глюкозой IRS-2 β-клеток важна для пластичности ответа β-клеток на повышенную потребность в инсулине. ГАМК-индуцированная активация CREB одновременно связана с повышенным уровнем экспрессии транскрипта IRS-2 [6][15][20].

Роль ГАМК-ергической системы в регуляции углеводного обмена подтверждается и тем, что генетическая супрессия ГАМК_A-рецепторов значительно снижала массу β-клеток и стимулированную глюкозой секрецию инсулина, что приводило к нарушению гомеостаза глюкозы [8][9].

СД 1 и 2 типа сопряжены с потерей β-клеток и β-клеточной массы и, вследствие этого с недостаточной продукцией инсулина и гипергликемией [5][6][9][12]. Данные последних лет свидетельствуют о выраженном митогенном и панкреопротективном действии ГАМК и веществ с ГАМК-ергическим действием. Мишени, через которые ГАМК оказывает это действие (белок Клото, NF-kB, Nrf2, SIRT, FOXO, PI3K/Akt, CREB-IRS2 и др.), объясняют способность ГАМК подавлять апоптоз, гибель, дедифференцировку, а с другой стороны — активировать репликацию, регенерацию, дифференцировку β-клеток, увеличение β-клеточной массы и повышение секреции инсулина [8][9][15][20].

Важным свойством ГАМК у животных с СД является повышение продукции белка Клото (БК), который подавляет активность транскрипционного ядерного фактора NF-kB, повышает экспрессию Nrf-2 и вследствие этого повышает активность ферментов антиоксидантной системы, снижает продукцию активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов, экспрессию индуцибельной NO-синтазы [14][21–23].

Важными для лечения СД 1 и 2 типа являются иммуномодулирующие свойства веществ с ГАМК-позитивным действием. Эти свойства подтверждены и в клинических исследованиях, в которых установлено, что ГАМК может снижать провоспалительные профили мононуклеарных клеток периферической крови и СД4+-Т-клеток у пациентов с СД1 типа [14][23].

Изучение механизмов участия системы ГАМК в регуляции функции, чувствительности β-клеток к глюкозе, углеводного гомеостаза открывает новые аспекты терапевтического антидиабетического потенциала ГАМК и веществ, активирующих ГАМК_А- и ГАМК_В -рецепторы [6][9][12][15][20][24].

Таким образом, защитная функция ГАМК в клетках поджелудочной железы, в других процессах регуляции углеводного обмена многогранна, не сводится к одному фактору или сигнальному пути и не полностью изучена.

Все представленное может лежать в основе синергетического действия при комбинации ГАМК с разными антидиабетическими средствами.

СИСТЕМА ИНКРЕТИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

СД 2 типа сопряжен с уменьшением выработки инкретинов и/или повышенной их деградацией ферментом (ДПП-4), что способствует повышению уровня глюкозы, так как синтез и высвобождение инсулина на 60–70% зависят от участия инкретинов [1].

В последние годы значительное место в лечении СД 2 типа заняли инкретиномиметики: агонисты ГПП-1Р, коагонисты рецепторов ГПП-1 и ГИП и ингибиторы ДПП-4 [1][2][16].

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) кодируется проглюкагоном, белком предшественником из 158 аминокислот, который экспрессируется в кишечнике, поджелудочной железе и нейронах различных областей ГМ [16]. В ГМ и кишечнике проглюкагон под действием прогормонконвертазы 1/3 (PC1/3) расщепляется на ГПП-1, ГПП-2, глицентин, родственный глицентину полипептид (GPP) и оксинтомодулин. ГПП-1 выделяется в ответ на прием пищи (жиров, углеводов и белков) в двух эквивалентных формах: ГПП-1(7–37) и ГПП-1(7–36NH2) и еще меньше в виде ГПП-1(1–37) или ГПП-1(1-36NH2) [1][25]. ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина, ГАМК, соматостатина, который ингибирует секрецию глюкагона, что предупреждает выраженное постпрандиальное повышение гликемии.

ГИП образуется в результате расщепления pro-ГИП из 153 аминокислот под действием PC1/3 в энтероэндокринных К-клетках верхнего отдела кишечника и α-клетках поджелудочной железы. Большая часть циркулирующего ГИП относится к ГИП(1–42) и более короткой форме ГИП(1–30NH2). ГИП секретируется в большей мере в ответ на прием жира. ГПП-1 и ГИП взаимодействуют со своими рецепторами, принадлежащими к семейству рецепторов глюкагона.

ГИП-рецепторы экспрессируются в эндокринной поджелудочной железе с сопоставимыми количествами микро-РНК в α-, β-, и δ-клетках, адипоцитах, эндотелии сердца и сосудов, различных областях ГМ (гипоталамусе, гиппокампе, коре и др.) [16][26]. После приема пищи, через 10–15 мин продукция ГПП-1 может возрастать с 5 до 40 пмоль/л, ГИП — с 20–30 до 300 пмоль/л [1][16]. Стимуляция секреции инсулина под влиянием ГПП-1 и ГИП происходит только при высоких уровнях гликемии, как только уровень глюкозы приближается к норме (4,5 ммоль/л) инсулиноактивирующий эффект ГПП-1 исчезает [1][27][28].

Действие ГПП-1 и ГИП кратковременно (1–2 и 6 мин соответственно), так как они подвергаются быстрому расщеплению ферментом ДПП-4, поэтому блокада ДПП-4 приводит к выраженному повышению уровня инкретинов и инсулина, снижению уровней гликемии и гликированного гемоглобина [29][30].

До недавнего времени ГИП считался непривлекательной терапевтической мишенью для лечения СД 2 типа. В последние годы установлено, что снижение резистентности к ГИП может улучшить гликемический контроль [31]. Также было установлено, что ГИП, помимо гликемических эффектов, может замедлять резорбцию костей, регулировать липидный обмен [27]. Данные о роли ГИП в регуляции энергетического и липидного метаболизма противоречивы. Например, мыши с полной потерей ГИП-рецепторов имеют сниженную массу тела на фоне высокожировой диеты. Это побудило разработку антагонистов ГИП-рецепторов для лечения ожирения. Однако влияние таких препаратов на массу тела незначительное, а их комбинация с агонистом ГПП-1Р снижает массу тела больше, чем это возможно при монотерапии любым из них [16]. Для дальнейших исследований более интересными оказались агонисты рецепторов ГИП и двойные агонисты — к ГПП-1- и ГИП-рецепторам одновременно. Первый разработанный коагонист рецепторов ГИП и ГПП-1 — соединение MAR-709 — был снят на 3-й фазе клинических исследований. Судьба другого агониста рецепторов ГИП и ГПП-1 — препарата тирзепатид, разработанного Eli Lilly, более оптимистична. Тирзепатид, вводимый в виде подкожной еженедельной инъекции, вызывал значительное снижение уровня глюкозы, инсулинорезистентности, массы тела, корректировал дислипидемию. Крупномасштабное клиническое исследование подтвердило, что тирзепатид улучшал контроль гликемии, приводил к потере массы тела до 20% у взрослых с индексом массы тела 30 и более после 72-недельного наблюдения.

Очевидно, поиск агонистов рецепторов ГИП и ГПП-1 будет продолжен.

ДПП-4 — уникальная мембраносвязанная аминопептидаза с молекулярной массой 100 кДа, которая с высокой селективностью расщепляет N-конец пептидов, содержащих пролин или аланин в предпоследнем положении. ДПП-4 присутствует в растворимой форме в различных биологических жидкостях (плазме, спинномозговой, синовиальной, семенной жидкости, желчи), в связанной с мембраной форме в почках, слизистой оболочке кишечника, гепатоцитах и эндотелиоцитах [30]. Фермент ДПП-4 широко экспрессируется на Т- и В-клетках, естественных клетках-киллерах, макрофагах, гемопоэтических клетках-предшественниках, он также действует как модулятор пролиферации Т-клеток [30], что может определять его иммунотропное действие.

ДПП-4 является ключевым модулятором инкретиновой системы и каталитически инактивирует ГПП-1 и ГИП. Быстрая инактивация этих инкретиновых гормонов под влиянием ДПП-4 ведет к недостаточному высвобождению инсулина и способствует нарушению гликемического контроля, что является вторичным по отношению к снижению продукции инкретинов при СД2 и повышенной инактивации их ДПП-4. При СД2 уровень ДПП-4 на 30% выше, чем у здоровых пациентов и положительно коррелирует с гликированным гемоглобином, размером адипоцитов, воспалением в висцеральной жировой ткани [29][30].

Ингибиторы ДПП-4 могут не только влиять на углеводный гомеостаз, но и тормозить ускоренное старение (сердечно-сосудистой, нервной и иммунной системы и др.), проявлять ангиопротективное действие, улучшать ремоделирование сосудов и ускорять восстановление миокарда после инфаркта и заживление диабетических ран, снижать риск ампутации нижних конечностей, оказывать нефропротективное действие [16][30].

В результате действия ДПП-4 на ГПП-1 образуются ГПП-1(9–37) и преобладающая форма ГПП-1(9–36NH2), которая не оказывает типичных действий интактного ГПП-1 (влияние на секрецию инсулина, глюкагона и аппетит) [30]. Однако, возможно, образующиеся продукты под влиянием ДПП-4 могут оказывать полезное действие на сердечно-сосудистую систему, а если это так, то ингибирование ДПП-4 может нарушать их положительные эффекты на сердечно-сосудистую систему, но это требует дополнительных исследований [29].

Субстратами ДПП-4 могут быть не только инкретины, но и многочисленные эндокринные пептиды, нейропептиды и хемокины, субстанция Р и нейропептид Y (NPY), мозговой натрийуретический гормон (BNP), белок стромальных клеток (SDF-1B), которые содержат аланин или пролин в N-концевом стартовом сайте. Биологическое значение таких эффектов ДПП-4 практически не изучено, но исключать плейотропные эффекты, связанные с их действием, не следует.

КЛАСС-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ГПП-1 И ИНГИБИТОРОВ ДПП-4, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ИХ С ГАМК

Агонисты ГПП-1Р (лираглутид, эксенатид, ликсисенатид, албиглутид, семаглутид) снижают апоптоз β-клеток, стимулируют их пролиферацию, способствуют дифференцировке клеток предшественников в β-клетки [8], способствуют неогенезу β-клеток из протоковых клеток [9], повышают продукцию инсулина. При связывании ГПП-1 с рецептором происходит стимуляция секреции инсулина через активацию цАМФ-зависимого сигнального пути и высвобождения β-аррестина [16], ГПП-1 также инициирует сигнальные пути роста и выживания β-клеток, включающие PI3K/Akt [16]. Эти эффекты агонисты рецепторов ГПП-1 оказывают через сигнальные пути АМPK/mTOR и PI3K/Akt [8]. Агонисты ГПП-1, не влияя на экспрессию активаторов клеточного цикла, могут подавлять экспрессию ингибиторов клеточного цикла (p16, p18 и p21), что может лежать в основе их панкреопротективного действия [10].

Агонисты ГПП-1Р оказывают много дополнительных положительных эффектов, обусловленных широким распространением ГПП-1Р в различных органах и тканях (сердце, сосуды, почки, ГМ). Агонисты ГПП-1Р снижают частоту развития сердечно-сосудистых осложнений СД [16][29][32].

Многочисленные эффекты инкретинов сопряжены с участием ГАМК-ергической системы.

В большом числе работ установлено, что ГАМК и ГПП-1 оказывают взаимоусиливающее антидиабетическое действие. Так, ГАМК кишечной нервной системы посредством активации ГАМК_A- и ГАМК_B-рецепторов активирует выработку и высвобождение ГПП-1 из L-клеток. Точно так же ГПП-1 повышает чувствительность ГАМК_А-рецепторов в β-клетках, и через них усиливается влияние инкретина на выработку и высвобождение инсулина [8]. ГПП-1 активирует фермент глутаматдекарбоксилазу в поджелудочной железе, что приводит к повышению синтеза и концентрации ГАМК в β-клетках и, соответственно, повышению продукции инсулина.

Сочетанное применение ГАМК и эксендина-4 (агониста ГПП-1Р) блокирует индуцированный цитокинами апоптоз β-клеток и способствует повышению секреции инсулина в островках человека. In vitro комбинация ГАМК и агониста ГПП-1Р активировала пути Akt, экспрессию SIRT-1 и БК, при участии которых формируется цитопротекция β-клеток [33].

Эксендин-4 оказывает митогенное действие на пролиферацию β-клеток путем активации стимуляторов клеточного цикла (циклин А и Cdk1) и активирующих пролиферацию факторов транскрипции через аденилат-циклазный путь кальциневрина/NFAT [9].

ГАМК и ГПП-1 способствуют репликации β-клеток, усиливают преобразование α-клеток в β-клетки и подавляют иммунные реакции и апоптоз клеток, поэтому они имеют ценное значение для регенерации β-клеток и лечения СД [6][10][15][24][34][35].

ГАМК-ергические нейроны в вентральном предбоковом ядре конечной полоски (alBST) у крыс экспрессируют ГПП-1Р. Нокдаун экспрессии GLP1R в alBST продлевает реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на острый стресс. Учитывая данные о том, что ГАМК-ергическая проекция от вентрального alBST служит для ограничения реакции индуцированной стрессом оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, можно предположить, что передача сигналов ГПП-1 приводит к активации ГАМК-ергических вентральных нейронов alBST, которые проецируются непосредственно в паравентрикулярное ядро гипоталамуса (PVN) [20][32][35][36]. Эти данные раскрывают механизм взаимодействия ГПП-1Р и ГАМК, посредством которых alBST осуществляет ингибирующий контроль над эндокринной осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

По всему мозгу ГПП-1Р расположены в ГАМК-ергических нейронах ГМ, в том числе в ядре солитарного тракта (NTS). Активация этих рецепторов повышает высвобождение ГАМК, что может лежать в основе различных психоневрологических эффектов ГАМК и ГПП-1, в том числе и анорексигенного действия [32].

Ряд агонистов ГПП-1Р — лираглутид и семаглутид — зарегистрированы как средства для лечения ожирения, снижающие аппетит и массу тела [16][37]. Есть основания предполагать, что комбинированное применение агонистов ГПП-1Р и препаратов с ГАМК-ергическим действием может существенно усилить фармакологический потенциал их анорексигенного действия [7], но это требует экспериментального подтверждения.

СИНЕРГЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГАМК И ИНГИБИТОРОВ ДПП-4

Совместное использование ГАМК и ситаглиптина в эксперименте на мышах с диабетом, индуцированным стрептозотоцином, уменьшает апоптоз и повышает регенерацию имплантированных β-клеток человека, а также повышает уровень эндогенного ГПП-1 и инсулина, улучшает гомеостаз глюкозы более выраженно, чем их раздельное применение [8][10].

Liu W. и соавт. [7] при пересадке β-клеток человека мышам с СД определяли TUNEL-методом количество апоптотических клеток. У нелеченых животных их насчитывалось примерно 1,5%, при раздельном применении ГАМК и ситаглиптина их число снизилось до 0,51% и при их комбинированном применении — до 0,3%, т.е. защита β-клеток от апоптоза была наиболее выражена при комбинированном, чем при их раздельном применении.

Shao W. и соавт. [39] отмеченное ими аддитивное действие ГАМК и ситаглиптина на β-клетках связывают с однонаправленным их ингибирующим действием на экспрессию тиоредоксин-взаимодействующего белка (TxNIP). Нокдаун TxNIP повышал уровни GLP-1, Pdx1, Nkx6.1 и Mafa, что ассоциировалось с повышенным ответом на ГАМК и GLP-1 при стимуляции секреции инсулина. Таким образом TxNIP может рассматриваться как общая мишень для ГАМК и препаратов с инкретиноподобным действием [39].

Представленные данные свидетельствуют, что добавление агонистов ГАМК к препаратам инкретиноподобного действия может повысить эффективность лечения обоих типов СД [8].

ИНГИБИТОРЫ НГЛТ-2 — НОВЫЙ КЛАСС АНТИДИАБЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Общая характеристика ингибиторов НГЛТ-2.

НГЛТ представляют собой транспортеры натрия и глюкозы в почечных канальцах, кишечнике с низким сродством и высокой пропускной способностью, расположенные в проксимальных канальцах почек. НГЛТ обнаруживаются также в ГМ, печени, сердце, скелетных мышцах, щитовидной железе [40]. Эти переносчики в итоге обеспечивают 90% реабсорбции глюкозы в почках и кишечнике. Ингибиторы НГЛТ-2 связываются с НГЛТ-2 в люминальной мембране ранних сегментов (S1 и S2) нефрона, где они блокируют до 50% реабсорбции глюкозы. Физиологический почечный порог реабсорбции глюкозы соответствует гликемии 10 ммоль/л, но у пациентов с СД 1 и 2 типа почечный порог повышен. Ингибиторы НГЛТ-2, подавляя реабсорбцию глюкозы и увеличивая глюкозурию, приводят к потере 75 г глюкозы в день, что соответствует примерно 300 ккал/день, и стимулируют осмотический диурез (400 мл/день). Такое действие вызывает снижение гликемии и способствует снижению массы тела [40].

Установлено, что ингибиторы НГЛТ-2 — эмпаглифлозин, дапаглифлозин и др., снижая глюкозотоксичность, улучшают функцию β-клеток. Ингибиторы НГЛТ-2 уменьшают апоптоз и гибель β-клеток, увеличивают пролиферацию и массу β-клеток у мышей, подвергшихся их повреждению стрептозотоцином [41][42].

Ингибиторы НГЛТ-2, снижая глюкозотоксичность, оказывают антиоксидантное действие посредством активации АМФ-активированной протеинкиназы (АМРК), ингибируют экспрессию NOX4, iNOS в тканях крыс с СД и вследствие этого подавляют окислительный стресс, продукцию АФК, генерируемую NADH-оксидазами [21][43]. Ингибиторы НГЛТ-2 снижают продукцию провоспалительных цитокинов (IL-6, ФНО-а, МСР, хемерина), ослабляют воспалительные процессы в сосудах и сердечной мышце, улучшают сократительную функцию сердца, уменьшают фиброз сердца, ремоделирование миокарда, уменьшают эндотелиальную дисфункцию [44–46].

Кардиопротективные эффекты связывают с их действием на сердечный натрий-протонный обменник NHE1 [46]. Важно отметить, что кардиопротективный эффект НГЛТ-2 наблюдается и у больных без СД [3][46].

В настоящее время НГЛТ-2 представляют фармакотерапевтическую группу, важную для лечения диабета и профилактики его осложнений [3][46][47], а препараты, одновременно ингибирующие НГЛТ-2 и НГЛТ-1, такие как канаглифлозин и сотаглифлозин, остаются еще более интересными для клинического применения [3].

Одобренные в последние 10 лет в США и Европе пять высокоаффинных ингибиторов НГЛТ-2: дапа-, кана-, сота-, эрту- и эмпаглифлозин, имеющие наномолярное сродство к НГЛТ-2, получили широкое применение в лечении СД и среди гипогликемических средств отличаются специфическими свойствами.

КЛАСС-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРЕПАРАТОВ, ИНГИБИРУЮЩИХ НГЛТ-2

Препараты этой группы имеют высокий терапевтический потенциал, инсулиннезависимый механизм действия, эффективно снижают уровень глюкозы в крови и гликированного гемоглобина, массу тела, артериальное давление (АД), уровень мочевой кислоты [3]. Ингибиторов НГЛТ-2 от других гипогликемических препаратов отличает широкий спектр плейотропных свойств. Они проявляют противовоспалительное действие, снижая продукцию провоспалительных цитокинов, поляризацию макрофагов M2 [48], улучшают функцию эндотелия, оказывают антиатеросклеротическое действие, уменьшают сердечно-сосудистые [44][45] и почечные риски [49][50]. Ингибиторы НГЛТ-2 являются жирорастворимыми веществами и хорошо проникают в мозг, где взаимодействуют с НГЛТ и поэтому уменьшают неврологические осложнения [48][51]. Это определило их место в терапии СД 2 типа, с указанными сопутствующими патологиями [3][44]. Важными свойствами ингибиторов НГЛТ-2 является их способность улучшать липидный обмен [4], снижать инсулинорезистентность [52], массу тела [47][53]. Важно также отметить и высокий профиль безопасности ингибиторов НГЛТ-2.

СИНЕРГИЯ В ПАНКРЕОПРОТЕКТИВНОМ ДЕЙСТВИИ ИНГИБИТОРОВ НГЛТ-2 И ГАМК

На модели СД 2 типа получены обнадеживающие результаты по сохранению β-клеточной массы и функции β-клеток при комбинированном применении ингибиторов НГЛТ-2 и ГАМК за счет снижения метаболической глюко- и липотоксичности. Эти препараты рассматриваются перспективными в совместных протоколах применения [41].

Эмпаглифлозин и ГАМК при совместном применении улучшали гомеостаз глюкозы, плотность островков и соотношение площади инсулинопродуцирующих клеток и площади островков, а также метаболизма липидов. При сочетанном применении ГАМК и ингибиторов НГЛТ-2 наблюдается снижение стресса ЭР и окислительного стресса в поджелудочной железе, ГМ, почках [43][51].

Установлено, что ингибиторы НГЛТ-2 и ГАМК повышают чувствительность к инсулину тканей мозга и сердца, что может быть обусловлено их стимуляцией АМРК, главного регулятора клеточной энергии [52] и это коррелирует с их антиоксидантным и противовоспалительным действием [19].

В последние годы в ряде обзоров в отечественных и зарубежных журналах подробно отражены современные представления о строении и функциях белка Клото (БК), его участии в регуляции различных функций в условиях нормы и патологий почек, поджелудочной железы, сердечно-сосудистой системы, нейродегенеративных и психических заболеваниях [33][54–56].

Сочетанное применение ГАМК и ингибиторов НГЛТ-2 приводит к повышению экспрессии БК при СД и к активации сигнальной системы TOR/AMPK/SIRT-1, подавлению апоптоза и гибели β-клеток, усилению их регенерации и повышению секреции инсулина. Это объясняет множественные положительные свойства ингибиторов НГЛТ-2: эндотелио-, ангио-, кардио-, нефро-, нейро- и энцефалопротективное действие [21][33][49][57]. Эмпаглифлозин значительно усиливал экспрессию и активность белка Клото у животных с почечным фиброзом, у которых снижена экспрессия БК. Нокаут БК значительно ослабляет панкреопротективное действие ГАМК и НГЛТ-2 [49].

Таким образом, ингибиторы НГЛТ-2 и ГАМК оказывают сходное действие на β-клетки поджелудочной железы (на многие сигнальные системы), активируя PI3K/Akt, AMPK, повышая уровень белка Клото и, опосредованно стимулируя Nrf-2 и ферменты антиоксидантной защиты, подавляя экспрессию Nf-KB, провоспалительных цитокинов и iNOS, что приводит к снижению выраженности воспаления, окислительного и нитрозативного стресса и вследствие этого апоптоза, и гибели β-клеток с увеличением β-клеточной массы и продукции инсулина [41][49][54].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработка инновационных препаратов требует значительных ресурсов. Альтернативой этому может служить выявление для уже известных препаратов новых мишеней, открывающих иные показания и перспективы для их применения в комплексной терапии.

К таким могут быть отнесены ГАМК и препараты с ГАМК-ергическим действием, которые судя по множеству публикаций способны улучшать функциональное состояние β-клеток, снижать окислительный стресс и воспаление. В настоящее время накопились данные о синергетическом действии ГАМК при комбинированном применении с агонистами ГПП-1Р, ингибиторами ДПП-4 и ингибиторами НГЛТ-2 с усилением панкреопротективного действия, что обусловлено снижением окислительного стресса и воспаления, повышением уровня белка Клото, активности Nrf-2 и ферментов антиоксидантной защиты, подавлением активности NF-kB и экспрессии провоспалительных цитокинов. Это приводило к снижению гибели β-клеток, увеличению β-клеточной массы, продукции инсулина и одновременно снижению инсулинорезистентности.

Выявление синергии в действии ГАМК и гипогликемических препаратов открывает новые перспективы для улучшения клинических протоколов комплексного лечения СД2. Такие комбинации могут дать не только усиление гипогликемического действия, но и могут расширить спектр плейотропных эффектов, снизить стоимость лечения. Что актуально с учетом высокой цены у препаратов новых групп.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке Гранта РНФ от 19 апреля 2021 №21-15-00192 «Панкрео-, эндотелио- и нейропротективные свойства производных ГАМК».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи

Участие авторов. Тюренков И.Н., Файбисович Т.Н. и Бакулин Д.А. внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Выражаем искреннюю благодарность Соколовой Ю.О., Юдиной Л.И. за техническую помощь в подготовке рукописи к публикации.