Что нового принес эндокринологии ушедший 2022 год?

Начнем с самого главного — в ушедшем году детально проработан и представлен на утверждение в Правительство РФ Федеральный проект «Борьба с сахарным диабетом» 2023–2030, который, как мы все надеемся, позволит существенно улучшить практику работы с больными сахарным диабетом (СД), обеспечив им максимальную доступность медицинской помощи, в том числе в обновленных и технологически переоснащенных региональных эндокринологических центрах (РЭЦ), возродив активную работу «Школ диабета», Кабинетов «диабетической стопы», диагностических лабораторий, внедряя новые формы коммуникации с пациентами, в том числе с использованием персональных помощников врача, непрерывных технологий мониторинга гликемии и др. Федеральный закон Президента РФ В. Путина от 5 декабря 2022 г. N 466-ФЗ «О федеральном бюджете на 2023 год и на плановый период 2024 и 2025 годов» отдельной строкой утвердил финансирование мероприятий в рамках федерального проекта «Борьба с сахарным диабетом» на 2023–2025 гг.

Не самый простой в политическом и экономическом отношении год, тем не менее, стал годом активной работы Правительства, Министерства здравоохранения, Российской Ассоциации эндокринологов ради лиц с одним из самых социально значимых заболеваний — сахарным диабетом. Думаю, что в ближайших номерах журнала «Проблемы эндокринологии» мы прочтем еще много статей о прекрасной практической и научной деятельности в этом направлении. Сейчас важно, что новый Федеральный проект борьбы с сахарным диабетом позволяет поднять на более высокий организационный, технологический и методический уровни ту работу, которая так успешно проводилась в период 1996–2012 гг., когда работала Федеральная программа «Сахарный диабет», позволившая создать структурированную диабетологическую службу на всей территории РФ.

А теперь хотелось бы рассказать о мировых научных достижениях 2022 г. в разных областях эндокринологии.

В ОБЛАСТИ САХАРНОГО ДИАБЕТА

17 ноября 2022 г. впервые в истории диабетологии FDA (США) зарегистрировало препарат — теплизумаб — для замедления развития СД 1-го типа (СД1) у взрослых и детей в возрасте 8 лет и старше, у которых в настоящее время диагностирован СД1 на «доклинической» стадии, т.е. при наличии дисгликемии недиабетического уровня и нескольких специфических антител к бета-клеткам поджелудочной железы. Одобрение препарата было ­получено по итогам исследования TriaL Net-10, в ­котором внутривенно вводили тепли­зумаб (­антитело к СD3) в течение 14 дней и получили снижение на 40% вероятности развития СД1 за период наблюдения [1]. При долгосрочном наблюдении за участниками исследования было зафиксировано, что клинический дебют СД1 удавалось отсрочить на 2,5–3 года! Несмотря на относительную скромность исследования, нельзя не выделить принципиально новый долгожданный результат: появилось антитело, способное существенно замедлить развитие СД1 у лиц с высокой вероятностью его развития (родственники лиц с СД1, имеющие антитела к глутаматдекарбоксилазе и дисгликемию недиабетического уровня). Надо сказать, что более ранние работы по применению этого же препарата у людей с впервые выявленным СД1 (но не на доклинической стадии его развития) оказались неэффективны, что лишний раз подчеркивает важность «терапевтического окна« времени вмешательства.

Арсенал средств для лечения СД 2 типа (СД2) пополнился новым препаратом — двойным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Этот препарат — Тирзепатид (Mounjaro™) — был одобрен в мае 2022 г. FDA (США) для подкожных инъекций 1 раз в неделю для контроля гликемии. В программе исследований SURPASS (всего 8 исследований 3-й фазы) было показано, что препарат не только эффективно снижает уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c), но и превосходит все препараты сравнения по степени снижения массы тела. В США препарат одобрен в 3 дозах (5, 10 или 15 мг). Лечение препаратом приводит к снижению HbA_1c на 1,8–2,0 пункта и массы тела на 7–10 кг (в зависимости от дозы) в течение 40 нед лечения. 2/3 участников исследования (более 60%), принимавших самую высокую дозу, удалось снизить массу тела на 20% [2]. Таким образом, на сегодняшний день этот препарат является непревзойденным по эффективности средством для лечения СД2 в сочетании с ожирением. В 2023 г. планируется ускоренное рассмотрение FDA нового показания для этого препарата, а именно лечения ожирения без сопутствующего СД2.

Радостное событие случилось в 2022 г. в жизни пациентов с СД2 и хронической болезнью почек (ХБП): в США и Европе зарегистрирован первый представитель нового класса препаратов — нестероидный антагонист минералокортикоидных рецепторов (МКР) финеренон, который в серии рандомизированных клинических исследований (FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, объединенных в программу FIDELITY) доказал высокую эффективность в качестве кардионефропротектора. По истечении 3 лет терапии у пациентов с СД2 и ХБП, получавших финеренон в добавление к максимально переносимым дозам ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, отмечалось значимое снижение рисков сердечно-сосудистых событий на 14% (Р=0,0018) и почечных событий на 23% (P=0,0002), независимо от исходных значений расчетной скорости клубочковой фильтрации, уровня альбуминурии, HbA_1c [3]. Механизм нефропротективного действия препарата связывают с противовоспалительным и антифибротическим действиями антагонистов МКР на уровне почечного интерстиция, что является уникальным и не присущим другим классам нефропротекторов (блокаторам ренин-ангиотензиновой системы и глифлозинам). Существенное преимущество этого класса препаратов в отличие от стероидных антагонистов МКР — значимо меньшее развитие побочных явлений, таких как гиперкалиемия и гирсутизм [4]. В 2022 г. препарат финеренон был включен в клинические рекомендации США нефрологического и эндокринологического профиля для применения у пациентов с СД2 и ХБП с наивысшим уровнем доказательности «А» (KDIGO-2022, AACE-2022, ADA-2022). В России регистрация этого препарата ожидается весной 2023 г.

В ОБЛАСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭНДОКРИНОЛОГИИ

После работы в условиях пандемии мы все стали свидетелями активного внедрения в нашу практику принципиально новых для эндокринолога лекарств, ранее входивших в основном в арсенал ревматологов, — антител к фрагментам клеток или клеточным рецепторам, а ­также селективных рецепторных модуляторов.

Важным оказался успех антитела к рецептору инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, тоцилизумаба, в лечении эндокринной офтальмопатии и, как выяснилось впоследствии, претибиальной микседемы. R. Crespo-Trevino и соавт. [5] доказали эффективность препарата и при этом ассоциированном с болезнью Грейвса аутоиммунном поражении.

Вместе с тем уже ставшее привычным для наших врачей участие в многоцентровых исследованиях в изменившейся геополитической ситуации 2022 г. было прервано, и многие исследования, в которых планировалось участие врачей нашей страны, стали недоступными. Тем важнее те исследования, которые закончились в 2022 г., результаты которых в ближайшем будущем могут изменить нашу практику. В первую очередь это относится к препарату осилдростат (истуриза), ингибитору 11-бета-гидроксилазы, отличающемуся от разрешенного ЕМА и используемого в течение более 50 лет препарата метопирон (метирапон) большей продолжительностью действия и меньшим количеством побочных эффектов. В 2022 г. опубликованы результаты двух многоцентровых исследований [6][7], подтвердивших высокую эффективность препарата, позволившую на сегодняшний день рекомендовать этот ингибитор стероидогенеза ЕМА и FDA при лечении всех форм гиперкортизолизма, если не достигнуто излечение хирургическим путем.

Постоянно расширяется использование, особенно в сфере нейроэндокринологии и онкоэндокринологии, пептидов как носителей радиоактивной метки с двойным применением — тераностиков, то есть препаратов, используемых с диагностической и лечебной целью. Потенциальный переворот в диагностике кортикотропином, позволяющий, вероятно, уточнять и латерализацию, может достигаться при проведении ПЭТ/КТ с использованием меченного галлием кортиколиберина 68Ga CRH [8]. Из 24 наблюдений в 100% случаев была получена идентификация кортикотропином, причем даже не выявляемых на МРТ (!). Дополнительное наложение изображения ПЭТ на МРТ обеспечивало латерализацию опухоли, при этом в случаях эктопических опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон (АКТГ), захвата в гипофизе не выявляли. Если дальнейшие исследования на большем количестве больных подтвердят эти данные, у нас появится надежная неинвазивная альтернатива катетеризации каменистых синусов, причем с лучшими результатами.

Накапливаются новые молекулы для лечения нейроэндокринных опухолей и опухолей гипофиза, и уже появляются пероральные формы — так, компания Сrinetics завершает уже третью фазу изучения агониста соматостатинового рецептора 2 типа (SSSR 2) палтусонида, представителя принципиально нового класса оральных селективных небелковых связывающихся с рецепторами молекул. Палтусонид — маленькая молекула, структурно ничего общего с соматостатином не имеющая, оказывает чисто конформационное влияние на рецептор. Предварительные итоги начатого в 2021 г. проспективного исследования крайне обнадеживают [9].

В настоящее время препарат находится в третьей фазе испытаний при лечении акромегалии и во второй фазе как препарат для лечения нейроэндокринных опухолей, в том числе карциноидов [10].

Разработан подобного же типа агонист рецепторов 5-го типа (ssr5), пока известно только кодовое название CRN04777, для лечения неонатального гиперинсулинизма.

Активно выходят на мировую арену препараты для лечения моногенных форм ожирения, начата IIb фаза изучения препарата Tesomet — фиксированной комбинации ингибитора обратного захвата моноаминов и β-1-селективного блокатора для лечения синдрома Прадера–Вилли [11]; при таких орфанных синдромах, характеризующихся гиперфагией, как синдромы Альстрема и Барде–Бидля, перспективно использование сетмелатонида, вещества, восстанавливающего нарушенную работу рецептора меланокортина (MC4R). Проведено многоцентровое рандомизированное 52-­недельное исследование этого препарата (ClinicalTrials.gov, NCT03746522), препарат обеспечил хорошее снижение массы тела у детей с синдромом Барде–Бидля, но при синдроме Альстрема эффективность препарата не удалось доказать [12].

Важность лечения ожирения, в том числе не только распространенного экзогенно-конституционального, но и орфанных, моногенных форм, трудно переоценить, именно поэтому важной инновацией в изменении структуры эндокринологической службы в стране стало создание особого Центра лечения ожирения на базе ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Любопытны и опубликованные в 2022 г. работы, потенциально способные изменить лечение классических форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), при которой соблюдение баланса между подавлением продукции андрогенов, по сути достижимым только на супрафизиологических дозах глюкостероидов, и отсутствием передозировки стероидов далеко не всегда возможно, особенно у взрослых. К настоящему времени несколько молекул доказали потенциальную эффективность — это Tildacerfont, предложенный для лечения взрослых [11]. По данным K. Sarafoglou и соавт., этот нестероидный антагонист рецептора 1-го типа к кортиколиберину обладает высокой связывающей активностью и активно снижает секрецию АКТГ, что позволяет у лиц с ВДКН снизить продукцию предшественников надпочечниковых андрогенов. Это уже вторая попытка выпустить подобные молекулы, и на основании двух законченных исследований (NCTJ03257464 и NCT03687242) получены данные о снижении продукции АКТГ, андростендиона и 17-оксипрогестерона при хорошей переносимости препарата. Надо сказать, что вопросы оптимальной биодоступности этого липофильного препарата, как и оптимальных дозировок, станут предметом дальнейших исследований.

Еще один аналогичный препарат, crinecerfont, находится во второй фазе изучения (NCT03525886), и данные по нему, недавно представленные группой авторов под руководством R. Auchus [13], показали, что этот пероральный нестероидный антагонист рецептора 1-го типа для кортиколиберина позволил уменьшить избыточное использование глюкокортикостероидов у взрослых лиц с ВДКН, при этом выявлялось дозозависимое снижение aндростендиона.

Разработан препарат Macimorelin — синтетический агонист рецептора к грелину для тестов на секрецию соматотропного гормона, прирост оценивается при пероральном (!) приеме [12]. Возможно, мы простимся с инсулиновой гипогликемией как тестом в поисках дефицита гормона роста? Впрочем, стоимость этого препарата сегодня так велика, что наша радость по поводу его появления может быть преждевременной.

Лечение ахондроплазии не входит в функцию эндокринолога в нашей стране, тем не менее многим врачам будет интересно сообщение, что FDA разрешило препарат Vosoritide (Voxzogo), вводимый ежедневно в виде инъекций, для лечения детей с этим заболеванием в возрасте от 5 лет с открытыми зонами роста. Генетически детерминированное заболевание, ахондроплазия, связано с аномалиями энхондрального окостенения, блокатором которого является СNP, натрийуретический пептид. По химической структуре Vosoritide является аналогом CNP, и его применение позволяет улучшить ростовой прогноз [14].

В ОБЛАСТИ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ДИСЛИПИДЕМИЙ

Нарушения обмена липопротеинов и дислипидемии относятся к эндокринным заболеваниям и в МКБ-10 кодируются шифром E78.

В 2022 г. в России зарегистрирован инновационный инъекционный препарат для лечения дислипидемии — инклисиран (торговое наименование Симбрава). Это первый и единственный в классе гиполипидемических средств препарат, созданный на основе малой интерферирующей РНК. Инклисиран вызывает расщепление матричной РНК и соответствующее снижение синтеза белка PCSK9 — пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9. Этот белок «повинен» в уменьшении количества рецепторов холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛНП), а значит, в его сниженном захвате клетками и увеличении его концентрации в крови. Соответственно, угнетение синтеза белка PCSK9, напротив, способствует сохранению рецепторов ХЛНП на поверхности клеток, активному захвату холестерина из кровотока и снижению его концентрации в крови. Препарат инклисиран показан для лечения пациентов с первичной гиперхолестеринемией (семейной гетерозиготной и несемейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете [15]. Основанием для регистрации инклисирана стали результаты клинических испытаний III фазы ORION-9, -10 и -11 [16]. В клинических исследованиях приняли участие более 3,5 тысячи пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих максимальные дозы статинов.

Препарат инклисиран в режиме 1 инъекция в 6 мес достоверно снижал уровень ХЛНП на 52% относительно исходного уровня к 17-му месяцу терапии и удерживал его снижение на 54% на постоянном уровне в течение последующего периода лечения.

Хочется верить, что 2023 г. станет годом внедрения наиболее эффективных методов диагностики и лечения, полученных в 2022 г., и годом новых успешных открытий.