Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2 типа: распространенность, сроки и предикторы развития

Обоснование

Нарушения ритма сердца — важная проблема здравоохранения, значительно увеличивающая риск сердечно-сосудистых осложнений и внезапной смерти, приводящая к снижению качества жизни, инвалидизации, высокой смертности, существенным экономическим затратам. Ведущая роль принадлежит фибрилляции предсердий, предполагаемая распространенность составляет 2–4%. В ближайшие десятилетия ожидается дальнейший ее рост, в основном в связи с увеличением продолжительности жизни населения и активизации поиска недиагностированных форм [1–3].

Амиодарон — высокоэффективный препарат для купирования жизнеугрожающих наджелудочковых и желудочковых аритмий, длительного поддержания синусового ритма. Считается фармакотерапией первой линии у пациентов со структурной патологией сердца, хронической сердечной недостаточностью, низкой фракцией выброса левого желудочка, имплантированными ресинхронизаторами, кардиоверторами-дефибрилляторами [2–5]. Частота его назначения среди других антиаритмических препаратов составляет: в России до 24% [6], США до 38% [7], Нидерландах до 41,8% [8], Китае до 53% [9], Великобритании до 61,8% [10].

Амиодарон — антиаритмический препарат III класса с высоким содержанием йода: 1 таблетка (200 мг) препарата содержит 74 мг йода, при метаболизме которого высвобождается около 7 мг йода в сутки, что во много раз превышает суточную потребность в элементе. Диспозиционная кинетика антиаритмика достаточно сложна. Ему свойственна вариабельная биодоступность (22–86%), биотрансформация с образованием фармакологически активного метаболита — дезэтиламиодарона, экстремально высокая липофильность, широкое распределение во многие органы и ткани (66 л/кг массы тела), высокая аффинность к ним. Амиодарон и дезэтиламиодарон обладают способностью активно накапливаться некоторыми тканями организма (жировой тканью, печенью, легкими, в меньшей степени скелетной мускулатурой, почками, сердцем, мозгом). Характерна очень медленная элиминация, в основном с желчью с некоторой степенью кишечно-печеночной рециркуляции и незначительной почечной экскрецией, период полувыведения составляет от 22 до 100 дней. Таким образом, сам антиаритмик и йодированные продукты его метаболизма могут сохраняться в организме долгое время после отмены препарата [11–15].

Влияние амиодарона на функцию щитовидной железы происходит в двух направлениях: нарушение синтеза и метаболизма тиреоидных гормонов (блок органификации йода (эффект Вольффа-Чайкоффа) [16], ингибирование 5-дейодинирования тироксина и реверсивного трийодтиронина [17], взаимодействие с ядерными рецепторами [18]) и прямое цитотоксическое действие на тиреоциты [19]. Первые 3 месяца терапии часто наблюдается обычно преходящее повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови. Верхнереференсный/повышенный уровень общего и свободного тироксина (свТ4), реверсивный Т3, низкореференсный/пониженный уровень общего и свободного трийодтиронина (свТ3) может сохраняться длительно, даже в течение нескольких месяцев после отмены препарата, что обусловлено подавлением активности 5-дейодиназы I типа [20].

Наиболее тяжелым видом дисфункции щитовидной железы является амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АмИТ): АмИТ1 — результат феномена Йод-Базедова, как правило возникает у пациентов с латентной патологией щитовидной железы (болезнь Грейвса, функциональная автономия), характеризуется гиперпродукцией тиреоидных гормонов; АмИТ2 — деструктивный тиреоидит, развивающийся в основном при интактной щитовидной железе, при котором происходит высвобождение ранее синтезированных гормонов в кровоток [21][22]. Дифференциация на патогенетические типы важна для адекватного терапевтического подхода. Для АмИТ2, как правило, характерен низкий уровень антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ), отсутствие гиперваскуляризации по данным цветового доплеровского картирования, низкий захват пертехнетата (99mTcO4) или технетрила (99mTc-sestaMIBI) по результатам сцинтиграфии. В последние годы предпочтение отдается технетрилу поскольку отсутствует искажение захвата при дефекте йодидной органификации (диффузия осуществляется через клеточную мембрану, минуя натрий-йодидный симпортер), а накопление радиофармпрепарата происходит при высоком митохондриальном потенциале клеток [11][23][24].

В большинстве ретроспективных исследований представлена суммарная распространенность АмИТ с указанием преобладания тиреотоксикоза 2 типа, варьирующая в широких пределах от 4,0–13,6% [25–28] до 20,5–43,9% с учетом субклинических форм [29–31]. Возможно, она обусловлена различиями в диагностических критериях АмИТ, частоте мониторинга функции щитовидной железы, географических различиях потребления йода, включением пациентов с умеренными функциональными нарушениями щитовидной железы [26][33]. Увеличение распространенности АмИТ2 за последние десятилетия обусловлено большим вниманием к данной проблеме, тщательным обследованием и отбором кандидатов на лечение, избеганием назначения препарата пациентам с латентными нарушениями функции щитовидной железы, а также ориентированием пациентов на регулярный мониторинг [34]. Распространенность манифестного АмИТ в России составляет 5,8–15,8%, по АмИТ2 статистики практически не существует [35–38].

В настоящее время специфические предикторы АмИТ2 не известны [27]. Данные о влиянии дозы амиодарона и длительности терапии противоречивы [29][39]. Наличие дилатационной кардиомиопатии, саркоидоза сердца, тяжелого врожденного порока, хронической сердечной недостаточности III–IV функционального класса (NYHA) сопряжено с большей частотой амиодарон-индуцированной тиреопатии, однако у данной категории пациентов высока вероятность получения и большей накопительной дозы препарата. Возможно, долгосрочный риск дисфункции щитовидной железы зависит от кумулятивной дозы антиаритмика в течение первого года лечения [28][33][40][41]. Прогностическими факторами развития АмИТ2 могут служить возраст [24][27], низкий индекс массы тела [28], а также наличие хронической обструктивной болезни легких [42]. Несоблюдение алгоритма наблюдения при приеме амиодарона — определение функционального состояния щитовидной железы до назначения препарата, каждые 6 месяцев во время лечения и в течение 12–24 месяцев после его отмены затрудняет своевременную диагностику и лечение дисфункции щитовидной железы [2][22][43].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить структуру амиодарон-индуцированной дисфункции щитовидной железы, распространенность, сроки и предикторы развития АмИТ2 в проспективном когортном исследовании у пациентов, впервые получивших антиаритмическую терапию амиодароном.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проведено на базе клиник ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Время исследования. Наблюдение пациентов осуществлялось с января 2009 по август 2013 гг.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Использовался сплошной способ формирования выборки. Изучалась одна популяция: пациенты, проживающие в Москве и Московской области, без нарушения функции щитовидной железы, с наличием или отсутствием структурных изменений, впервые получившие терапию амиодароном.

Критериями включения являлись: возраст 18–85 лет, эутиреоз до назначения амиодарона, минимальный период наблюдения на фоне приема амиодарона — 12 месяцев, при замене антиаритмика раньше этого времени (минимальный срок приема амиодарона 1 месяц) — дальнейший мониторинг функционального состояния щитовидной железы в течение 12 месяцев, отсутствие в анамнезе нарушений функции щитовидной железы, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: терапия амиодароном в анамнезе, ангиография с использованием йодсодержащего контрастного вещества в течение последних 6 месяцев, прием препаратов лития, интерферона, интерлейкина-2, моноклональных антител, ингибиторов протеинкиназ, выраженная почечная и печеночная недостаточность, психические расстройства, беременность, период лактации.

Дизайн исследования

Проведено проспективное исследование, включавшее 124 пациента (69 мужчин и 55 женщин) без нарушения функции щитовидной железы, которым впервые был назначен амиодарон. Исходно и после назначения первые 3 месяца 1 раз в месяц и далее каждые 3 месяца проводилось исследование уровней: ТТГ, свТ4 и свТ3, антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО); выполнялось УЗИ щитовидной железы с доплерогафией — исходно и далее с интервалом 12 месяцев. Период наблюдения в среднем составил от 12 до 24 месяцев. Пациентам с АмИТ проводилось исследование уровня АТ-рТТГ и сцинтиграфия щитовидной железы с пертехнетатом технеция. Пациенты с АмИТ2 стали участниками проспективного исследования по оценке эффективности различных вариантов терапии глюкокортикоидами.

Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)

Клинические методы обследования включали сбор анамнеза (сердечно-сосудистая и сопутствующая патологии, отсутствие/наличие курения), антропометрических данных, определение функционального состояния щитовидной железы до назначения амиодарона: исследование уровней ТТГ, свТ4, свТ3, АТ-ТПО; проведение УЗИ щитовидной железы с доплерографией; в дальнейшем — на фоне приема препарата согласно дизайну исследования; регистрация суточной дозы амиодарона и длительности приема. Для морфологической верификации узловых образований проводилась тонкоигольная аспирационная биопсия. При развитии АмИТ — определение уровня АТ-рТТГ и сцинтиграфия щитовидной железы с технецием-99м-пертехнетатом. Йодный статус пациентов был определен по данным Глобальной сети по йоду (Iodine Global Network) и литературных источников [44–46], медианная концентрация йода в моче не определялась.

Методы

Уровни ТТГ (референс 0,4–4,0 мкМЕ/мл), свТ4 (референс 11,5–23,2 пмоль/л) определялись иммунохемилюминесцентным методом с помощью набора Immulite (США), свТ3 (референс 3,5–6,5 пмоль/л) — иммунохемилюминесцентным методом с помощью набора Вayer-ACS:180 (Германия). АТ-ТПО — иммуноферментным методом с помощью набора «Хема-Медика» (Россия), референс 0–60 МЕ/мл; АТ-рТТГ — радиорецепторным методом с помощью набора “CIS Bio International” (Франция), референс 0–1 МЕ/л. УЗИ щитовидной железы проводили аппаратом Voluson 730 Pro (General Electric, США). Увеличенным считался объем >18 мл у женщин и >25 мл у мужчин. Тонкоигольная аспирационная биопсия узловых образований выполнялась иглой для внутримышечных инъекций 21G под контролем УЗИ c последующим цитологическим исследованием в патоморфологическом отделении: окрашиванием мазков по методу Май-Грюнвальда-Гимзы и микроскопическим исследованием на аппарате Leica DM 2500 (Leica Microsystems GmbH, Германия). Сцинтиграфия щитовидной железы с пертехнетатом технеция-99mTcO4 производилась с помощью вращающейся гамма-камеры GE 400T (General Electric, Бостон, Массачусетс, США).

Эутиреоидная гипертироксинемия регистрировалась при повышенном уровне свТ4 в сочетании с низкореференсным/пониженным значением свТ3 и референсным уровнем ТТГ. Транзиторный гипотиреоз устанавливался при временном (не более 6 месяцев) повышении уровня ТТГ>4,0 мкМЕ/мл с последующим возвращением в референсный диапазон; субклинический — при значениях ТТГ>4,0<10,0 мкМЕ/мл и манифестный — при значениях ТТГ>10,0 мкМЕ/мл, сохраняющихся более 6 месяцев. Манифестный АмИТ регистрировался при снижении уровня ТТГ<0,4 мкМЕ/мл, превышении значений свТ4>23,2 пмоль/л, референсном или свТ3>6,5 пмоль/л в сыворотке крови; субклинический АмИТ — снижении уровня ТТГ<0,4 мкМЕ/мл и референсных значениях свТ4 и свТ3. АмИТ1 подтверждался наличием гиперваскуляризации при доплерографии, повышенным захватом пертехнетата технеция по данным сцинтиграфии (>1,8%); АмИТ2 — отсутствием гиперваскуляризации, АТ-рТТГ (<1 МЕ/л) и низким захватом пертехнетата технеция (<1%).

Наблюдение завершалось при развитии амиодарон-индуцированной дисфункции щитовидной железы или отказе пациента от дальнейшего участия в исследовании. Оценивались вид и частота дисфункции, время возникновения и предикторы АмИТ2.

Статистический анализ

Проверка количественных данных на нормальность распределения произведена с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и по величине асимметрии и эксцесса. Описательные статистики для количественных переменных представлены в виде медианы, интерквартильного диапазона (Mе [Q1; Q3]), для категориальных переменных — в процентах. Статистическая значимость различий между группами для количественных данных определялась с помощью критерия Краскела-Уоллиса и последующим роst-hос анализом с применением поправки Бонферрони; апостериорные парные сравнения — с помощью критерия Манна-Уитни. Изменения количественных показателей в связанных выборках оценивались с помощью критерия Уилкоксона и Фридмана с последующим post-hoc анализом с поправкой на множественность сравнений. Анализ номинальных данных производился с использованием χ² Пирсона и точного критерия Фишера. Для оценки влияния факторов на выживаемость применялся метод Каплана-Мейера с использованием лог-ранк критерия Мантеля-Кокса. Построение прогностических моделей производилось методом бинарной логистической регрессии с последующим ROC-анализом и регрессии Кокса. Различия считались статистически значимыми при значении p<0,05. Статистический анализ данных осуществлен при помощи пакета статистических программ SPSS v. 26 (SPSS, Chicago, IL, USA).

Этическая экспертиза

Протокол исследования рассмотрен и одобрен на заседании комитета по этике при ассоциации медфармвузов при ПМГМУ им. И.М. Сеченова (протокол №10-08 от 11 декабря 2008 г.).

Результаты

В исследовании приняли участие 124 пациента: 69 (55,6%) мужчин и 55 (44,4%) женщин в возрасте от 23 до 85 лет, госпитализированных по поводу нарушений ритма сердца. В 46% (n=57) случаев регистрировалась фибрилляция предсердий (рис. 1), у трети пациентов (43% (n=53)) отмечалась декомпенсация хронической сердечной недостаточности, у 21% (n=26) — сниженная фракция выброса левого желудочка, у 19,4% (n=24) — легочная гипертензия.

Гендерных различий по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), скорости клубочковой фильтрации, суточной и кумулятивной дозе амиодарона, длительности приема, имеющейся сердечно-сосудистой патологии выявлено не было. Большая частота узлового/многоузлового коллоидного зоба встречалась у женщин (р=0,002), однако различия по частоте амиодарон-индуцированной дисфункции по сравнению с мужчинами отсутствовали.

По приему амиодарона и соответствующему периоду наблюдения пациенты были распределены на 5 групп: группа 1 — длительность приема менее 12 месяцев с заменой на другой антиаритмический препарат и дальнейшим наблюдением в течение года; группа 2 — прием и наблюдение в течение 12 месяцев; группа 3 — прием и наблюдение в течение 18 месяцев; группа 4 — прием и наблюдение в течение 24 месяцев; группа 5 — прием и наблюдение более 24 месяцев. Характеристика пациентов по группам представлена в табл. 1.

Различия между группами отмечались по виду и частоте нарушений сердечного ритма (p=0,041): преобладание комбинированных (предсердные и желудочковые) нарушений в группе 2 по сравнению с группой 4 (р=0,044); частоте миокардита (р=0,028): меньшее число случаев в группе 4 по сравнению с группами 1 и 5 (р_1-4=0,048, р_4-5=0,037); длительности приема амиодарона (р<0,001): меньшая в группах 1 и 2 по сравнению с группами 3–5 (р_1-3,4,5<0,001, р_2-3=0,017, р_2-4,5<0,001), в группе 3 по сравнению с группой 5 (р=0,001); кумулятивной дозе (р<0,001): меньшая в группах 1 и 2 по сравнению с группами 3–5 (р_1-3,4,5<0,001, р_2-3=0,035, р_2-4,5<0,001), в группе 3 по сравнению с группой 5 (р=0,048); времени развития АмИТ2 от начала приема антиаритмика (р<0,001): меньшее в группах 2 и 3 по сравнению с группой 5 (р_2-5<0,001, р_3-5=0,001); а также по частоте развития АмИТ2 (p<0,001): меньшая в группе 2 по сравнению с группами 3 и 5 (р_2-3=0,020, р_2-5<0,001), в группе 4 по сравнению с группой 5 (р=0,004).

Наименьшая длительность приема амиодарона была в группе 1, медиана составила 21,0 [ 13,0; 26,0] неделю, время возникновения АмИТ2 от отмены препарата — 47,0 [ 42,5; 49,5] недель. Зависимость риска развития АмИТ2 от отмены амиодарона оценена с помощью лог-ранк критерия Мантеля-Кокса была статистически незначимой (р=0,062): медиана срока возникновения АмИТ2 в 1 группе составила 86,0±9,5 недели (95% ДИ: 67,4–104,6), среднее время — 86,3±3,7 недели (95% ДИ: 79,1–93,6), у продолжавших прием антиаритмика медиана составила 144±21,8 недели (95% ДИ: 101,2–186,7), среднее время — 152,9±13,1 недели (95% ДИ: 127,3–178,5) (рис. 2). Медиана срока общей выживаемости составила 144±21,7 недели (95% ДИ: 101,4–186,6), среднее время — 150,2±12,6 недели (95% ДИ: 125,5–175,0) (рис. 3).

Динамика уровня ТТГ, свободных фракций тиреоидных гормонов и АТ-ТПО на фоне приема амиодарона представлена в табл. 2. Исходный низкореференсный уровень ТТГ (<1 мкМЕ/мл) отмечался в 4,0% (5/124) случаев, не влиял на развитие АмИТ2 (р=0,333). 87,1% (108/124) пациентов принимали амиодарон в течение года, 36,3% (46/124) — в течение двух лет. Статистически значимое увеличение уровня ТТГ, свТ4 и снижение свТ3 по сравнению с исходным значением в этих периодах наблюдения регистрировалось во всех временных точках мониторинга (р<0,001). Изменение объема щитовидной железы на фоне приема амиодарона не отмечалось (р_0-12мес=0,378; р_{0-12-24мес}=0,218).

Частота развития АмИТ2 в течение первого года наблюдения составила 3,2% (4/124), второго — 12,9% (16/24), третьего — 4,0% (5/124). Исходная структурная патология щитовидной железы регистрировалась в 27,6% (8/29) случаев: в 13,8% (4/29) — узловой коллоидный зоб, в 3,4% (1/29 — многоузловой коллоидный зоб, в 10,3% (3/29) — диффузный зоб. При цветовом доплеровском картировании отсутствовала гиперваскуляризация паренхимы, интранодулярный кровоток; у трех пациентов отмечался перинодулярный кровоток. Длительность приема амиодарона в группе АмИТ2 варьировала от 26 до 244 недель (89,0 [ 61,0; 110]). Кумулятивная доза статистически значимо была меньшей у пациентов с ХСН II–III ФК (11/29) по сравнению с пациентами без ХСН (р=0,021), диапазон вариабельности составил 36,4–512,4 г (137,2 [ 109,2; 168,0]). Медиана максимальных значений свТ4 составила 31,2 [ 25,3; 42,3], минимум 19,7, максимум 124,7 пмоль/л; свТ3 — 7,3 [ 6,5; 10,1], минимум 5,3, максимум 30,8 пмоль/л. Тяжесть тиреотоксикоза условно оценивалась по максимальным значениям свободных фракций тиреоидных гормонов. У 69,0% (20/29) пациентов отмечалось легкое течение АмИТ2 (свТ4<40; свТ3<10 пмоль/л), 24,1% (7/29) — умеренное (свТ4 40–80; свТ3 10–15 пмоль/л), 6,9% (2/29) — тяжелое (свТ4>80; свТ3>15 пмоль/л).

При оценке факторов риска развития АмИТ2 (параметры, указанные в табл. 1) статистически значимыми являлись: возраст начала терапии амиодароном (ОШ=0,945, 95% ДИ: 0,913–0,979; R²=0,129; р=0,001), ИМТ (ОШ=0,869, 95% ДИ: 0,785–0,963; R²=0,098 р=0,004), длительность приема препарата (ОШ=1,015, 95% ДИ: 1,003–1,026; R²=0,102; р=0,003), время от начала терапии (ОШ=1,020, 95% ДИ: 1,007–1,033; R²=0,138; р<0,001), наличие миокардита (ОШ=8,1, 95% ДИ: 2,450–26,780; R²=0,143; р<0,001).

Согласно полученной многофакторной модели бинарной логистической регрессии (R²=0,358, р<0,001) увеличение возраста на 1 год уменьшает шансы АмИТ2 в 1,07 раза, увеличение ИМТ на 1 кг/м² уменьшает шансы АмИТ2 в 1,16 раза, увеличение времени от начала терапии антиаритмиком увеличивает шансы АмИТ2 в 1,02 раза. Статистическая значимость длительности приема препарата (р=0,994) и миокардита (р=0,428) как предикторов АмИТ2 не подтвердилась. Характеристика предикторов представлена в табл. 3. Диагностическая значимость прогностической модели оценена с помощью метода ROC-кривых: площадь под ROC-кривой составила 0,818±0,049 с 95% ДИ: 0,722–0,913, пороговое значение функции в точке cut-off составило 0,195. Значения функции, равные или превышающие данное значение, соответствовали прогнозу развития АмИТ2, чувствительность — 79,3%, специфичность — 70,5% (рис. 4).

Определено пороговое значение для возраста: при ≤60 лет прогнозировался высокий риск развития АмИТ2 (AUC 0,715±0,055 с 95% ДИ: 0,607–0,822; р<0,001; чувствительность 69%, специфичность 64,2%). Оптимальным разделяющим значением для ИМТ стал ≤26,6 кг/м² (AUC 0,681±0,058 с 95% ДИ: 0,568–0,793; р=0,003; чувствительность 69%, специфичность 69,5%). Для времени возникновения АмИТ2 от начала терапии Ам определено ≥75,5 недели (AUC 0,643±0,063 с 95% ДИ: 0,519–0,767; р=0,020; чувствительность — 69%, специфичность — 51,6%).

Оценка комплексного влияния факторов на риск развития АмИТ2 произведена с помощью регрессии Кокса. Получена статистически значимая модель пропорциональных рисков (р=0,009), согласно которой возраст ≤60 лет сопровождается ростом риска возникновения АмИТ2 в 2,4 раза (ОШ=2,352, 95% ДИ: 1,053–5,253; р=0,037), ИМТ≤26,6 кг/м² — в 2,3 раза (ОШ=2,301, 95% ДИ: 1,025–5,165; р=0,043). Значения базового риска развития АмИТ2 для разных временных периодов наблюдения представлены в табл. 4.

Обсуждение

Исследование было направлено на изучение распространенности и факторов риска развития АмИТ2 у пациентов с подтвержденным эутиреозом до начала терапии амиодароном, проживающих в районе легкого и умеренного йодного дефицита (медианная концентрация йода в моче в Москве — 67,0 мкг/л, в Московской области — 52,5 мкг/л) [45][46]. В полученной структуре амиодарон-индуцированной дисфункции отмечено преобладание АмИТ2. В представленной выборке за период наблюдения 1–4,6 года частота развития тиреотоксикоза составила 23,4% (29/124) с учетом субклинических форм (5,6% (7/124)), что соответствует высоким значениям диапазона, встречаемого в научных публикациях [30][32][41][47]. АмИТ1 в нашем исследовании развился только у двух пациентов (1,6%): в одном случае — субклинический вариант, через 6 месяцев от начала терапии у пациента с исходно низкореференсным значением ТТГ (0,94 мкМЕ/мл), многоузловым зобом и отсутствием гиперваскуляризации при доплерографии. Длительность приема препарата составила 1 месяц, замена произведена по кардиологическим показаниям. По результатам сцинтиграфии выявлены очаги гиперфиксации пертехнетата (индекс захвата 2,8%), в дальнейшем пациенту выполнена радиойодтерапия. Во втором случае у пациентки с интактной щитовидной железой через 6 месяцев развилась болезнь Грейвса, в течение 1,5 года проводилась тиреостатическая терапия тиамазолом с сохранением ремиссии в течение последующего двухлетнего периода наблюдения, прием амиодарона продолжался по кардиологическим показаниям. Частота амиодарон-индуцированного гипотиреоза составила 19,4% (24/124), сопоставима с предыдущими российскими исследованиями 19,2–19,5% [35][37]. Манифестная форма гипотиреоза, потребовавшая назначение левотироксина, зарегистрирована в 4,8% (6/124) случаев.

Влияние йодного статуса на превалирование АмИТ (йододефицитные регионы) или АмИГ (регионы с адекватным потреблением йода) дискутабельно. Согласно различным исследованиям, отмечается сходная частота АмИТ в йододефицитных 6,9–20,5% [29][30][36] и районах с достаточным обеспечением йода 5,8–30% [26][48][49], что предполагает преобладание других патогенетических механизмов (изменение ауторегуляции щитовидной железы, прямой цитотоксический эффект на тиреоциты, полиморфизм генов, участвующих в биосинтезе и метаболизме тиреоидных гормонов) [19][50].

Отраженная в публикациях частота развития АмИТ в течение первого года приема амиодарона 4,0–5,8% [25][35][40] сопоставима с результатами нашего исследования — 4,8% (6/124). Выявленная высокая частота АмИТ2, наиболее вероятно, обусловлена отбором пациентов на терапию антиаритмиком (определение исходной функциональной и структурной патологии щитовидной железы, строгие критерии включения), проспективным характером исследования, частотой проводимого мониторинга (сокращение интервала оценки тиреоидного профиля с 6 до 3 месяцев).

Несмотря на внушительные выборки в ретроспективных исследованиях иностранных коллег, данные о распространенности АмИТ2 достаточно скудные, в большинстве работ представлены обобщенные результаты, отсутствует разделение по типам АмИТ [30][31][43][47][51]. Зарегистрированная частота манифестного АмИТ2 варьирует от 5,8 до 18,3% [26][29][41]. Возможно, занижение данных истинной распространенности АмИТ2 обусловлено ретроспективным характером исследований. Отсутствие активного регулярного мониторинга функции щитовидной железы приводит к потере части информации — пропуску субклинических и вариантов легкого, реже умеренного течения в связи с нередкой стертостью клинических проявлений, отсутствием классических симптомов тиреотоксикоза (антиадренергическая активность амиодарона и его блокирующее влияние на конверсию Т4 в Т3), доминированием сердечно-сосудистых расстройств (рецидивирование нарушений ритма сердца, учащение ангинозных приступов, появление или усиление признаков хронической сердечной недостаточности) и психоэмоциональной лабильности, не всегда выражена корреляция между уровнями циркулирующих тиреоидных гормонов и клинической тяжестью тиреотоксикоза [40][51][52].

Анализ структуры имеющихся российских ретроспективных исследований случай-контроль показывает включение значительного количества пациентов со структурными изменениями щитовидной железы (50–62,5%), отсутствием данных доплерографии до назначения амиодарона [38][53][54], возможно, с латентными нарушениями функции (исходный уровень ТТГ 1,9±0,1 (0,19-4,5)) [55] и соответствующее превалирование АмИТ1. Распространенность АмИТ2 составила 1,7–9,0% [37][47][55]. Существующие проспективные исследования с частым мониторингом тиреоидного профиля характеризуются небольшой выборкой (до 50 человек), недлительным периодом наблюдения (6–12 месяцев) [53][55], которого недостаточно для представления об истинной распространенности АмИТ2 в связи с нелинейным ее изменением с течением времени, достижением максимума ко 2–3 году и снижением до очень низких показателей после 5-го года приема амиодарона [28][32][41][48]. Медиана развития АмИТ2 в нашем исследовании 92,0 [ 69,0; 116,0] недели сопоставима с результатами Bogazzi F. с соавт. 26,1±24 месяцев [34]; Tomisti L. с соавт. 28,7±16,1, 95% ДИ 27–32 месяцев [32]; среднее время бессобытийной выживаемости 150,2±12,6 недель (95% ДИ 125,5–175,0) недели с результатами Takeuchi D. с соавт. 39 месяцев (диапазон 18–110) [41].

Преобладание в структуре АмИТ 2 типа было продемонстрировано Bogazzi F. с соавт.: в ретроспективной выборке 215 пациентов увеличение среднегодового числа новых случаев АмИТ2 за 27-летний период с 2,4 до 12,5, составляя 89% случаев АмИТ, изменение АмИТ1 с 3,6 в начале периода исследования до 2,5 в последующие годы [34]; Tomisti L. с соавт. в когорте, включавшей 200 пациентов, 79% случаев АмИТ [32]; Takeuchi D. С соавт. при наблюдении 131 пациента все случаи АмИТ были обусловлены деструкцией щитовидной железы [41], и другими авторами [26][28][29].

Неожиданная, непредсказуемая манифестация тиреотоксикоза без предшествующего субклинического нарушения функции щитовидной железы [30][31] имела отражение и в нашей выборке. У 7/29 (24,1%) пациентов развитие тиреотоксикоза произошло между интервалами динамического контроля тиреоидного профиля. Умеренное и тяжелое течение тиреотоксикоза отмечалось у трети пациентов — 31,0% (9/29). Зарегистрированные максимальные значения свободных фракций тиреоидных гормонов сопоставимы с данными Tomisti L. с соавт. 41,7±16,4 и 10,2±5,2 пг/мл [32]; Takeuchi D. С с соавт. 8,02 (2,61–19,2) пг/мл и 4,82 (2,21–7,77) нг/дл [41] для свТ4 и свТ3 соответственно. Клиническую значимость субклинического тиреотоксикоза необходимо учитывать в когорте тяжелых коморбидных пациентов, в связи с увеличением риска нежелательных сердечно-сосудистых событий [56–58].

Молодой возраст как предиктор АмИТ указывается в значительном количестве исследований [25–27][37][59]. Точные пороговые значения были определены лишь в двух: Uchida T. с соавт. — менее 63,5 лет, чувствительность 70,3%, специфичность 69,2% (225 пациентов) [26] и Ahmed S. с соавт. — менее 62 лет (303 пациента) [27]. В нашей выборке также подтверждена зависимость развития АмИТ2 от возраста, разделяющим значением стал менее или равный 60 лет.

Липофильностью и концентрационно-зависимой цитотоксичностью амиодарона объясняется высокий риск развития АмИТ при низком ИМТ. Stan M. с соавт. при разработке индекса прогнозирования риска АмИТ у пациентов с врожденным пороком сердца в качестве предиктора определен ИМТ<21 кг/м² [28]. В нашем исследовании статистическая значимость получена при более высоком значении ИМТ≤26,6 кг/м².

Тяжесть ХСН (II–III ФК NYHA), порока сердца предполагает усиление роли хронической гипоксии в клиническом развитии АмИТ2 в дополнение к непосредственному цитотоксическому действию амиодарона [51]. Однако эти факторы не оказались значимыми в нашей выборке, вероятно, в связи с низкой репрезентативностью данных нарушений в представленной когорте, достаточной компенсацией имеющейся сердечно-сосудистой патологии у большей части пациентов. Наличием хронического воспалительного процесса в миокарде, при котором повышается восприимчивость к окислительному стрессу, вызванному приемом амиодарона [33], можно объяснить большую частоту развития АмИТ2 при миокардите. Не наблюдалось кумулятивное дозозависимое увеличение частоты тиреотоксикоза [60], как и «доза-эффект» у пациентов с ХСН [39]. Патогенетическая взаимосвязь высокой частоты АмИТ с гипотиреозом, развившимся на фоне терапии амиодароном, остается неясной [60], также не прослеживалась в нашей выборке.

АмИТ2 остается важной клинической проблемой, способной вызвать серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события и быть резистентной к терапии. Предварительное прогнозирование, ранняя диагностика позволят обеспечить превентивные меры по предотвращению клинического ухудшения, затратив дополнительные усилия на контроль ритма и частоты сердечных сокращений [2][61].

Клиническая значимость результатов

Полученные результаты позволяют определить адекватную тактику ведения пациента.

Ограничения исследования

Ограничения исследования связаны с недостаточным объемом выборки, необходимостью более длительного периода мониторинга функции щитовидной железы на фоне приема и после отмены амиодарона для повышения релевантности данных, диагностической эффективности полученных прогностических моделей.

Направления дальнейших исследований

В дальнейшем планируется доработка результатов на большей выборке и валидация.

Заключение

В проведенном исследовании впервые произведен обширный комплексный анализ факторов, являющихся триггерами развития АмИТ2. Получены новые данные о структуре причин и ключевых конфаундерах. Впервые установлено, что развитию АмИТ2 предрасполагает комбинация клинических предикторов, наиболее значимыми из которых являются возраст, индекс массы тела, а также время от начала терапии амиодароном, детерминирующее реализацию эффекта. Определены сроки развития и распространенность, показана большая частота и преобладание АмИТ2 над другими типами АмИТ.

Получены данные фундаментального характера, расширяющие представления о патогенезе и понимание тематики, обосновывающие возможность использования выявленного сочетания для персонифицированной предикции и оптимизации профилактических и лечебных мероприятий. Предложена новая научная концепция быстрого и доступного прогнозирования риска развития АмИТ2, имеющей огромное значение у пациентов с тяжелой сердечно-сосудистой патологией, позволяющая взвешенно, рационально подойти к выбору антиаритмической терапии и определению адекватного алгоритма мониторинга функции щитовидной железы в каждом конкретном случае.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Ермолаева А.С. — сбор и обработка материала, формирование электронной базы данных, статистическая обработка данных, анализ полученных результатов, написание основного текста статьи; Фадеев В.В. — научное руководство проводимого исследования, редактирование и финальное утверждение рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.