Тактика ведения первичного гиперпаратиреоза c редкой локализацией эктопированного образования околощитовидной железы

АКТУАЛЬНОСТЬ

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ). Гиперпаратиреоз относится к одной из наиболее распространенных эндокринопатий, занимая третье место после сахарного диабета (СД) и заболеваний щитовидной железы (ЩЖ). В общей популяции распространенность ПГПТ составляет в среднем около 0,86–1%. [1]. Согласно данным Российского регистра пациентов с ПГПТ, выявляемость этого заболевания в Российской Федерации составляет 1,3 на 100 тыс. населения [2].

В результате нарушения регуляции и чрезмерной секреции ПТГ одной или несколькими патологически измененными ОЩЖ происходит повышение уровня кальция (Са) крови. Это обусловлено усилением его реабсорбции в почечных канальцах, стимуляцией опосредованной остеокластами резорбции кости и увеличением почечного синтеза 1,25(OH)₂D₃, который в свою очередь способствует усилению всасывания Са и фосфатов в кишечнике. Классические проявления ПГПТ, как правило, выражаются в поражении костной системы и почек, при этом у пациентов наблюдаются снижение минеральной плотности костной ткани (МПК), низкоэнергетические переломы, нефролитиаз, нефрокальциноз, в ряде случаев — развитие хронической почечной недостаточности [3].

ПГПТ может быть компонентом наследственных синдромов, таких как синдромы множественных эндокринных неоплазий 1, 2А и 4 типов и синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome — HPT-JT), но чаще является изолированным спорадическим заболеванием [4].

В 80–90% наблюдений причиной спорадического ПГПТ становится солитарная аденома ОЩЖ, реже — полигландулярное поражение или изменение ткани железы злокачественного характера (в 10–15% — гиперплазия четырех ОЩЖ, в 5% — множественные аденомы и менее чем в 1% случаев — рак ОЩЖ) [5].

У человека обычно присутствует 4 парные ОЩЖ (2 верхние и 2 нижние), примерно у 10% населения эмбрионально развиваются только 2–3 железы, у 5% отмечается 5 и более ОЩЖ. Наибольшее количество ОЩЖ, по данным секционных исследований, достигает 12 [6][7].

Верхние ОЩЖ берут начало из четвертого глоточного кармана, в процессе эмбрионального развития опускаются вместе с ЩЖ и в итоге остаются возле перстнещитовидного хряща, позади ЩЖ и возвратного гортанного нерва. Нижние ОЩЖ развиваются из третьего глоточного кармана, опускаются вместе с тимусом и к моменту рождения обычно находятся вблизи нижней границы ЩЖ, впереди возвратного гортанного нерва [8][9].

При нарушении эмбриональной миграции железы могут либо чрезмерно опуститься, либо остаться на месте в области первичных зачатков. Большинство аденом ОЩЖ локализуются в типичном месте, однако в 22–35% случаев располагаются эктопически [8][10].

К возможным атипичным локализациям относятся тимус (38%), ретроэзофагеальная область (31%), ЩЖ (18%), средостение (6%) и влагалище сонной артерии (3%) [11]. Нижние ОЩЖ из-за более длинного пути миграции при эмбриональном развитии имеют большую вариабельность эктопии, чем верхние, и могут располагаться в пространстве от нижней челюсти до верхнего средостения [12][13]. В некоторых описанных случаях сообщалось о чрезвычайно редких и необычных местах локализации, таких как перикард [14].

Ввиду трудностей проведения топической диагностики и хирургического лечения, образования эктопированных ОЩЖ могут стать причиной персистирующего ПГПТ с тяжелыми клиническими проявлениями [15][16].

Мы представляем случай пациентки с длительным течением ПГПТ вследствие атипично расположенного образования ОЩЖ позади правой внутренней яремной вены на уровне правой поднижнечелюстной слюнной железы. Данный случай наглядно иллюстрирует проблему диагностики и определения тактики ведения пациентов с эктопированно расположенным образованием ОЩЖ.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

У пациентки У. впервые диагностирован ПГПТ в 2011 г. в возрасте 74 лет. В течение заболевания отмечалось развитие выраженной гиперкальциемии и остеопороза. С 2017 г. инициирована терапия деносумабом 60 мг 1 раз в полгода. Эндокринологом по месту жительства рекомендовано хирургическое лечение, однако в течение длительного периода при использовании различных методов топической диагностики (ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) шеи с контрастом, планарной сцинтиграфии), проводившихся в различных учреждениях, не удавалось обнаружить образование ОЩЖ.

С февраля 2021 г. для коррекции гиперкальциемии к терапии также добавлен цинакальцет 30 мг в сутки с увеличением дозы до 90 мг. Однако препарат отменили через 9 месяцев терапии из-за развития гастроинтестинальных побочных эффектов (динамика лабораторных показателей изложена в таблице 1).

В декабре 2021 г. были проведены сцинтиграфия ОЩЖ с 99mTc-технетрилом и однофотонная эмиссионная КТ, совмещенная с рентгеновской КТ (ОФЭКТ/КТ) в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (далее — НМИЦ эндокринологии), а также мультиспиральная КТ шеи с контрастным усилением. Именно при помощи ОФЭКТ/КТ впервые было выявлено атипично высоко расположенное образование с признаками интенсивного накопления радиофармпрепарата размерами 18х11х33 мм справа, позади правой внутренней яремной вены, медиальнее m. sternocleidomastoideus на уровне правой поднижнечелюстной слюнной железы (рис. 1).

Объемное образование подтверждено в ходе проведения мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) шеи с контрастным усилением (рис. 2).

Пациентка была осмотрена эндокринным хирургом, при пальпации в проекции образования отмечался кашель, что могло указывать на расположение опухоли вблизи возвратного гортанного нерва.

В декабре 2021 г. в возрасте 84 лет пациентка госпитализирована в отделение патологии околощитовидных желез и нарушений минерального обмена НМИЦ эндокринологии с жалобами на снижение массы тела на 6 кг за год, слабость, боли в спине, уменьшение в росте на 8 см, периодические эпизоды повышения артериального давления до 200/100 мм рт.ст. При осмотре отмечалась сниженная масса тела — 46 кг при росте 153 см (ИМТ — 19,7 кг/м²).

По данным лабораторных исследований, на фоне инъекции деносумаба за 1 мес. до госпитализации выявлено повышение ПТГ до 1599 пг/мл (15–65) на фоне высоко-нормального уровня кальция крови (кальций общий — 2,48 ммоль/л, кальций скорректированный на альбумин — 2,40 ммоль/л). При исследовании суточной мочи выявлена гипокальциурия — 0,65 ммоль/л (2,5–8), вероятно, вследствие антирезорбтивной терапии. Фильтрационная функция почек сохранялась удовлетворительной (креатинин — 59,6 мкмоль/л, СКФ по формуле CKD-EPI — 80 мл/мин/1,73 м²).

По результатам рентгеновской денситометрии (dual-energy X-ray absorptiometry — DXA) подтвержден выраженный остеопороз: снижение МПК поясничных позвонков до -4,8 SD, лучевой кости до -4,8 SD, бедренной кости до -3,5 SD по Т-критерию. При рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника компрессионных переломов не выявлено. По результатам УЗИ почек, данных за нефролитиаз, нефрокальциноз не получено.

Для оценки периоперационных рисков хирургического лечения проведена диагностика состояния сердечно-сосудистой системы. У пациентки осложненный кардиологический анамнез: в 2005 г. выполнено стентирование правой коронарной артерии, в 2018 г. перенесла инфаркт миокарда, при дальнейшем обследовании выявлен рестеноз в стенте до 50%. Для уточнения состояния больной был запланирован тредмил-тест, однако выполнить исследование не удалось по техническим причинам, ввиду чего рекомендовано стресс-ЭХО-КГ с добутамином.

В связи с наличием тяжелой сопутствующей патологии, пожилым возрастом возникла необходимость в поиске оптимального варианта консервативного лечения. С учетом недостаточности витамина D (25(ОН)D 26,6 нг/мл) и нормокальциемии, по данным биохимического анализа крови в течение госпитализации, был инициирован прием насыщающей дозы колекальциферола (7000 МЕ ежедневно в течение 6 дней). По данным контрольного анализа крови, уровень ПТГ составил 350,2 пг/мл, отмечено увеличение уровня общего кальция до 2,58 ммоль/л, показатель кальция, скорректированного на альбумин — в пределах референсных значений (2,48 ммоль/л).

Пациентке рекомендовано продолжить прием колекальциферола для достижения целевых значений уровня 25(ОН) витамина D крови, а также терапию деносумабом.

ОБСУЖДЕНИЕ

В представленном клиническом случае эктопическое расположение образования ОЩЖ привело к значимо отсроченному определению топического диагноза, необходимого для проведения паратиреоидэктомии.

Как правило, УЗИ — первый этап топической диагностики при ПГПТ. Чувствительность данного метода исследования в отношении образований ОЩЖ составляет от 55 до 87% (при солитарных образованиях достигает 91%) и снижается при сопутствующем узловом зобе. Оценка эктопированных ОЩЖ на УЗИ может быть весьма затруднена, а при некоторых локализациях — невозможна [17].

Радионуклидное исследование — второй этап визуализации образований ОЩЖ. Длительное время стандартной методикой поиска измененных ОЩЖ была двухмерная планарная сцинтиграфия, в настоящее время все чаще используется сочетание трехмерной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и гибридной технологии ОФЭКТ/КТ. Трехмерное сканирование лучше выявляет труднодоступные для диагностики аденомы эктопированных ОЩЖ и небольшие образования [18–20]. Гибридные технологии позволяют дифференцировать поражения ОЩЖ от других источников поглощения 99mTc-технетрила, включая узлы ЩЖ и шейные лимфатические узлы, а также очаги физиологического поглощения РФП [21]. Ложноположительные результаты могут возникать при многоузловом зобе, тиреоидите и лимфаденопатии. В представленном нами клиническом случае именно ОФЭКТ, совмещенная с КТ, позволила впервые обнаружить образование ОЩЖ.

В случае отсутствия четкой визуализации патологической ОЩЖ после проведения методов первой линии рекомендуется выполнение дополнительных исследований. Диагностические исследования второй линии включают в себя КТ с внутривенным (в/в) контрастированием, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с радиофармацевтическим препаратом, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) или с магнитно-резонансной томографией (ПЭТ/МРТ), МРТ с в/в контрастированием, четырехмерную КТ (4D-КТ) [22]. В ряде работ 4D-КТ продемонстрировала более высокую чувствительность, чем сканирование с 99mTc-технетрилом и УЗИ. 4D-КТ может стать полезным методом диагностики для пациентов с полигландулярным поражением или при эктопии ОЩЖ. Основные недостатки метода — значительная лучевая нагрузка, высокая частота ложноположительных результатов, малодоступность и высокая стоимость [23][24]. ПЭТ, как правило, используется у пациентов со злокачественными образованиями ОЩЖ для оценки распространенности метастатического процесса. К преимуществам ПЭТ/КТ с 18F-холином относят более короткое время визуализации, более высокое пространственное разрешение и меньшую дозу облучения (2,8 мЗв), чем при ОФЭКТ/КТ с 99mTc-технетрилом (6,8 мЗв). Однако применение данного метода ограничено из-за высокой стоимости и низкой доступности [25][26]. Чувствительность ПЭТ/КТ с 11С-метионином при образованиях ОЩЖ может достигать 91%, ПЭТ/КТ с 18F-холином — 96% [27][28].

Другие методики, такие как селективный забор крови и интраоперационное введение 0,1% водного раствора метиленового синего в нижнюю щитовидную артерию, не получили широкого распространения [29].

У пациентов с ПГПТ для медикаментозной коррекции гиперкальциемии широкое применение получили цинакальцет, деносумаб и бисфосфонаты [18]. Терапевтическая тактика в отношении назначения препаратов витамина D часто разнится.

По данным исследований, распространенность недостаточности витамина D среди пациентов с ПГПТ выше, чем в общей популяции. Вероятно, высокий уровень ПТГ усиливает превращение 25(ОН) витамина D в активный 1,25(ОН)2 витамин D, а также приводит к инактивации витамина D посредством усиленного печеночного метаболизма [30–32].

По результатам проведенных исследований опасения относительно провокации гиперкальциемии у пациентов с ПГПТ при восполнении дефицита витамина D не оправдывались. Так, по данным двух метаанализов Shan VN и соавт. и Song A и соавт., терапия препаратами витамина D у пациентов с ПГПТ и дефицитом витамина D значительно снижает уровень ПТГ, не вызывая гиперкальциемии и гиперкальциурии [33][34]. Согласно Shan VN, частота выраженной гиперкальциемии (более 3 ммоль/л) составила всего 2,2% [34]. Стоит отметить, что в исследованиях в используемых схемах лечения наблюдались значительные различия в длительности, дозах и формах применяемых препаратов.

По данным двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования 6-месячный курс приема колекальциферола у пациентов с ПГПТ приводил к значимому повышению уровня витамина D, снижению уровня ПТГ (на 17%), приросту МПК (на 2,5%) при стабильном уровне кальция в сыворотке крови и моче [35]. Сходные данные были получены при исследовании влияния терапии эргокальциферолом: на фоне лечения не было обнаружено значительного увеличения уровня кальция крови или соотношения кальций/креатинин в моче при незначительном снижении уровня ПТГ [36]. Необходимо отметить, что практически во всех исследованиях пациентам назначалась терапия препаратами витамина D в поддерживающей дозе [18].

В представленном нами клиническом случае планарная сцинтиграфия не позволила локализовать аденому ОЩЖ, поскольку аденома располагалась рядом с поднижнечелюстной слюнной железой и при данном методе исследования не дифференцировалась на фоне физиологического накопления 99mTc-технетрила в слюнной железе. И только объемное изображение ОФЭКТ/КТ позволило обнаружить аденому ОЩЖ. В данном клиническом случае пожилой возраст пациентки, эктопическое расположение образования, расположение опухоли ОЩЖ вблизи возвратного гортанного нерва, потенциально осложняющее хирургическую тактику, а также наличие тяжелой сопутствующей кардиоваскулярной патологии значимо повышали операционные риски. В силу отсутствия топических данных на протяжении длительного времени своевременное радикальное хирургическое лечение не представлялось возможным. Вышеуказанные факторы, а также возможность поддержания нормокальциемии на фоне медикаментозной терапии послужили причиной выбора консервативной тактики лечения пациентки.

Ввиду высоких значений ПТГ, выраженной гиперкальциемии и размера образования более 3 см в наибольшем измерении сохранялась настороженность в отношении злокачественного поражения ОЩЖ. Применение колекальциферола в насыщающей дозе позволило добиться значимого снижения ПТГ при сохранении нормокальциемии, что свидетельствует о вероятном смешанном генезе гиперпаратиреоза (первичном и вторичном на фоне недостаточности 25 ОН витамина D, терапии антирезорбтивными препаратами). В настоящее время пациентка продолжает терапию колекальциферолом в насыщающей дозе с последующим переходом на поддерживающую под динамическим контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный клинический случай демонстрирует сложности, возникающие при проведении топической диагностики у пациентов с атипичным расположением образований ОЩЖ. Применение современных методов инструментальной диагностики дает возможность четко установить диагноз и определить дальнейшую тактику ведения пациента, что особенно важно при эктопированных образованиях ОЩЖ. Однако стоит отметить, что в сложных клинических случаях проведение топической диагностики необходимо выполнять в специализированных медицинских учреждениях.

Проведение терапии колекальциферолом под динамическим контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена может способствовать положительной динамике состояния у пациентов с ПГПТ, имеющих сопутствующий дефицит или недостаточность витамина D, снижение функции почек и другие состояния, способные провоцировать вторичное повышение ПТГ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы внесли равный вклад в подготовку статьи и одобрили ее окончательный вариант.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».