Первый опыт применения ингибитора ароматазы в сочетании с гормоном роста с целью улучшения ростового прогноза у подростка 14 лет с дефицитом гормона роста после лечения краниофарингиомы. Описание клинического случая

АКТУАЛЬНОСТЬ

Рост у детей остается важным показателем здоровья и социальной адаптации. После лечения опухолей мозга может наблюдаться задержка роста, обусловленная дефицитом ГР и нарушением полового созревания. Своевременная диагностика таких состояний и назначение адекватной терапии позволяют достичь удовлетворительных показателей конечного роста.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

В возрасте 7 лет у мальчика появились головные боли с тошнотой и рвотой. Он был обследован, при МРТ выявлена краниофарингиома (КФ) (рис. 1а). Была проведена операция — биопсия опухоли и установка системы Оммайя с эвакуацией кистозного содержимого с последующей протонотерапией. После лечения развился вторичный гипотиреоз, по поводу которого назначена заместительная терапия препаратом левотироксина.

В дальнейшем пациент находился под наблюдением нейрохирурга (рецидива опухоли не было, рис. 1б) и эндокринолога по месту жительства. Исследование функции ГР не проводилось в связи с нормальными темпами роста (рис. 2). В 14 лет рост замедлился до 2 см в год, что послужило причиной обращения к эндокринологу в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального обследований

При осмотре в 14,0 лет: рост — 157,5 см (SDS роста=-0,82), рост родителей: мама — 165 см, папа — 175 см, целевой рост — 176,5 см. Получает Л-тироксин 75 мкг в сутки. Половое развитие по Таннеру — 4, объем тестикул — 15 мл. Со слов, первые симптомы полового созревания появились в 9 лет. Костный возраст — 16 лет (рис. 3). В анализе крови на гормоны (табл. 1) все показатели в пределах нормы, кроме уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) — 130 нг/мл (SDS ИФР-1 составил -2,3). Ожидаемый конечный рост без терапии — 162 см.

Лечение

Учитывая неудовлетворительный ростовой прогноз, наличие дефицита ГР в исходе лечения КФ, пациенту была назначена заместительная терапия ГР в дозе 0,033 мг на кг массы тела в сутки в сочетании с ИА с целью замедления костного созревания анастрозолом 1 мг в сутки. Проводился контроль гормональных показателей (табл. 1), биохимического и общего анализов крови. Из побочных эффектов отмечалось появление угревой сыпи на лице, а также повышение уровня гемоглобина до 175 г/л (табл. 1) при гематокрите 56%, в дальнейшем на фоне терапии уровень гемоглобина нормализовался.

Исход и результаты последующего наблюдения

Данную терапию пациент получал в течение двух лет, на этом фоне вырос со 157,5 до 170 см (на 12,5 см) (рис. 2). В настоящее время пациент продолжает получать терапию, данных о его конечном росте пока нет.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

КФ — доброкачественные опухоли, удаление которых приводит к пангипопитуитаризму у 61–100% пациентов [1][2]. В описанном нами случае опухоль имела преимущественно кистозное строение, в связи с чем ее удаление не проводилось, стереотаксически была установлена система Оммайя с последующей эвакуацией кистозного содержимого и протонотерапией. Облучение после операции также вызывает дефицит гормонов гипофиза. Наиболее чувствительной к повреждающему воздействию является функция ГР [3]. Учитывая наличие у пациента гипотиреоза, сопутствующий дефицит ГР не вызывал сомнений, в связи с чем стимуляционные тесты для исследования функции ГР пациенту не проводились. ИФР-1 отражает суммарную секрецию ГР, его нормативные значения зависят от возраста и стадии полового созревания [4]. В данном клиническом случае сниженный уровень ИФР-1 также свидетельствовал о дефиците ГР у пациента.

Безопасность терапии ГР у пациентов с различными опухолями мозга, в частности КФ, остается предметом дискуссии, хотя на сегодняшний день не выявлено увеличения частоты рецидивов на фоне лечения [5]. Так, в наиболее крупной международной базе данных KIGS, куда включен 1381 пациент с КФ, частота рецидивов составила 11,9%, что не выше, чем у пациентов, не получавших ГР [6].

Несмотря на дефицит ГР, часть больных может хорошо расти за счет других факторов, а именно за счет повышенной биодоступности ИФР-1 [1], но с течением времени скорость роста обычно снижается. Поэтому оценка функции ГР и ростового прогноза с назначением при необходимости заместительной терапии должна проводиться у всех пациентов с КФ независимо от темпов роста.

Критическим периодом, когда исчерпывается эффективность рост-стимулирующего действия ГР ввиду закрытия зон роста под воздействием половых стероидов, является период полового созревания. После лечения КФ у большинства пациентов отмечается сопутствующий гипогонадизм. В этих случаях заместительную терапию половыми гормонами можно начинать в любом возрасте, когда рост пациента достиг удовлетворительных показателей. У пациентов с сохранной половой функцией рост-стимулирующая терапия ГР ограничена по времени.

Одним из последствий облучения при различных опухолях мозга может быть раннее или преждевременное половое созревание (в том числе и при КФ, если сохранна половая функция), пубертат в среднем наступает на 2 года раньше, чем в общей популяции [7]. Скорость роста в таких случаях может быть нормальной, но пациенты не реализуют свой ростовой скачок в период полового созревания, и вследствие этого конечный рост может быть низким, особенно у пациентов с сопутствующим дефицитом ГР, как в описанном нами случае.

С целью замедления костного созревания в таких случаях возможно назначение аналогов гонадолиберина, однако это приводит к развитию гипогонадизма [8].

В различных исследованиях было показано, что среди половых гормонов именно эстрогены оказывают основное влияние на костное созревание [9]. Эстрогены уменьшают количество клеток — предшественников хондроцитов в фазе покоя, способствуя стабильности структуры хряща [10]. Таким образом блокада эстрогенов может задерживать костное созревание, не вызывая гипогонадизма у подростков мужского пола [11]. Эстрогены синтезируются из тестостерона путем ароматизации с помощью фермента ароматазы. Поэтому назначение ИА блокирует синтез эстрогенов в организме, и таким образом замедляется закрытие зон роста.

На фоне терапии по принципам обратной связи может повышаться секреция ЛГ и тестостерона, что мы и видели у нашего пациента. Повышение уровня тестостерона привело к появлению угревой сыпи и повышению уровня гемоглобина [12]. Данная терапия позволила увеличить скорость роста пациента с 2 см в год до 6 см в год, в целом за два года лечения прибавка в росте составила 12,5 см.

В литературе данные об эффективности терапии БА достаточно разнородны. В недавнем кохрановском обзоре, анализировавшем 4 исследования в совокупности 84 пациентов с различными формами низкорослости (дефицит ГР, идиопатическая низкорослость, конституциональная задержка роста и пубертата), несмотря на то, что прогнозируемый конечный рост увеличился на 5,1–6,1 см во всех исследованиях по сравнению с контрольной группой, улучшений конечного роста не было [13]. Правда, конечный рост анализировался в двух исследованиях из четырех. В одном из последних метаанализов, анализирующих эффективность БА и аналогов гонадолиберина в монотерапии у пациентов с идиопатической низкорослостью, прибавка конечного роста на фоне БА составила 4,9 см [14]. У нашего пациента конечный рост улучшился со 162 до 170 см, такой хороший эффект обусловлен, вероятно, комбинированной терапией ГР и БА у пациента с соматотропной недостаточностью.

В опубликованной на сегодняшний день литературе нет сообщений о применении ИА в сочетании с ГР у детей с опухолями мозга, в том числе при КФ.

В настоящее время мальчик продолжает получать терапию ГР и ИА, данных о его конечном росте пока нет.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нормальные темпы роста у пациентов с КФ не свидетельствуют о сохранности функции ГР. При сохранной половой функции может наблюдаться раннее или преждевременное половое созревание. В таких случаях, помимо ГР, могут назначаться ИА — препараты, тормозящие закрытие зон роста. Терапия ГР в сочетании с ИА высокоэффективна и безопасна у пациентов с дефицитом ГР после лечения КФ в период полового созревания и позволяет достичь хороших ростовых показателей.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГР — гормон роста

КФ — краниофарингиома

ИА — ингибиторы ароматазы

ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста 1

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мазеркина Н.А. — сбор и обработка материала, интерпретация результатов, написание текста, подготовка рукописи; Горелышев С.К. — критическая интерпретация результатов, внесение существенной правки, одобрение финальной версии; Саватеев А.Н. — подготовка рукописи; Калинин А.Л. — интерпретация результатов, подготовка рукописи, внесение существенной правки; Стребкова Н.А. — интерпретация результатов, подготовка рукописи, внесение существенной правки.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Законный представитель пациента добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в этом журнале.