Аденомы гипофиза: путь к пониманию агрессивной формы. Клинико-генетический анализ потенциальных прогностических маркеров в развитии агрессивных аденом гипофиза

ОБОСНОВАНИЕ. В настоящее время, в связи с отсутствием четких критериев прогнозирования агрессивного течения аденом гипофиза, актуальной является задача поиска диагностических маркеров. В качестве таковых могут выступать в том числе генетические маркеры, так как их определение возможно на ранних стадиях патологического процесса.

ЦЕЛЬ. Изучить распространенность генотипических полиморфизмов G634C гена VEGFA (локус rs2010963), C/T гена TP53_2 (локус rs17884159), C/T гена HIF1A (локус rs11549465) и G-197A гена IL-17A в выборке пациентов с агрессивными аденомами гипофиза (ААГ), а также их связь с развитием различных клинических вариантов агрессивного течения заболевания.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. В исследование включены 100 пациентов с клинически подтвержденным диагнозом аденомы гипофиза (основная группа) и 83 практически здоровых человека (контрольная группа). Полиморфизм изучаемых генов исследовали методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием наборов реагентов SNP-экспресс в режиме real-time («Синтол», Россия). Интерпретация результатов проводилась с использованием программного обеспечения «RotorGene» прибора ПЦР-РВ. В исследование также включены общеклинические, биохимические и гормональные исследования, кроме того — инструментальные и нейровизуализационные методы, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ) хиазмально-селлярной области и статистический анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Проведенное исследование показало, что гетерозиготная мутация (G/C) полиморфизма G634C гена VEGFA зафиксирована в 21 случае (26%), а гомозиготная мутация с полной заменой гуанина (G) на цистеин (C) в позиции 634 (C/C) выявлена в 4 случаях. У пациентов с инвазивными аденомами гипофиза (АГ) гетерозиготный вариант (G/C) встречается в два раза чаще — 32,7% (n=17) по сравнению с контрольной группой — 15,7% (n=13). Гомозиготный генотип (C/C) также чаще наблюдается у пациентов с инвазивным ростом АГ — 7,7% (n=4) по сравнению с контрольной группой.

Гетерозиготный вариант (C/T) гена HIF1A выявлялся значительно чаще (p=0,02) у пациентов с инвазивными аденомами по сравнению с контрольной группой: 25% (n=13) и 9,8% (n=8) соответственно. При неинвазивных АГ этот генотип встречался в 3 раза реже. Изучение полиморфизма TP53_2 (локус rs17884159) показало, что у пациентов с инвазивными АГ частота гетерозиготного варианта (C/T) была значительно выше — 15,4% (n=8) по сравнению с контрольной группой — 4,8% (n=4).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Проведенный генетический анализ полиморфизмов генов VEGFA, HIF1A, TP53_2 и IL-17A выявил значимые отклонения, подтверждающие их практическую значимость в ранней диагностике агрессивного течения аденом гипофиза.

1. Molitch ME. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA. 2017;317(5):516-524. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2016.19699

2. Melmed S, Kaiser UB, Lopes MB, et al. Clinical Biology of the Pituitary Adenoma. Endocr Rev. 2022;43(6):1003-1037. doi: https://doi.org/10.1210/endrev/bnac010

3. Molitch ME. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA. 2017;317(5):516-524. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2016.19699

4. Dekkers OM, Karavitaki N, Pereira AM. The epidemiology of aggressive pituitary tumors (and its challenges). Rev Endocr Metab Disord. 2020;21(2):209-212. doi: https://doi.org/10.1007/s11154-020-09556-7

5. Lania AG, Ferrero S, Pivonello R, et al. Evolution of an aggressive prolactinoma into a growth hormone secreting pituitary tumor coincident with GNAS gene mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):13-17. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-1360

6. Raverot G, Burman P, McCormack A, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the management of aggressive pituitary tumours and carcinomas. Eur J Endocrinol. 2018;178(1):G1-G24. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-17-0796

7. Burman P, Casar-Borota O, Perez-Rivas LG, Dekkers OM. Aggressive Pituitary Tumors and Pituitary Carcinomas: From Pathology to Treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(7):1585-1601. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgad098

8. McCormack A, Dekkers OM, Petersenn S, et al. Treatment of aggressive pituitary tumours and carcinomas: results of a European Society of Endocrinology (ESE) survey 2016. Eur J Endocrinol. 2018;178(3):265-276. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-17-0933

9. Burman P, Trouillas J, Losa M, et al. Aggressive pituitary tumours and carcinomas, characteristics and management of 171 patients. Eur J Endocrinol. 2022;187(4):593-605. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-22-0440

10. Trouillas J, Roy P, Sturm N, et al. A new prognostic clinicopathological classification of pituitary adenomas: a multicentric case-control study of 410 patients with 8 years post-operative follow-up. Acta Neuropathol. 2013;126(1):123-135. doi: https://doi.org/10.1007/s00401-013-1084-y

11. Langlois F, Lim DST, Yedinak CG, et al. Predictors of silent corticotroph adenoma recurrence; a large retrospective single center study and systematic literature review. Pituitary. 2018;21(1):32-40. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-017-0844-4

12. Manojlovic-Gacic E, Bollerslev J, Casar-Borota O. Invited Review: Pathology of pituitary neuroendocrine tumours: present status, modern diagnostic approach, controversies and future perspectives from a neuropathological and clinical standpoint. Neuropathol Appl Neurobiol. 2020;46(2):89-110. doi: https://doi.org/10.1111/nan.12568

13. Perez-Rivas LG, Simon J, Albani A, et al. TP53 mutations in functional corticotroph tumors are linked to invasion and worse clinical outcome. Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):139. doi: https://doi.org/10.1186/s40478-022-01437-1

14. Neou M, Villa C, Armignacco R, et al. Pangenomic Classification of Pituitary Neuroendocrine Tumors. Cancer Cell. 2020;37(1):123-134.e5. doi: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.11.002

15. Smith TR, Lobo M, Maltenfort M, et al. VEGFA polymorphisms and their role in aggressive pituitary adenomas: A systematic review. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(4):1357-1365. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01824

16. Gonzalez B, Fernandez R, Martinez G, et al. TP53 gene polymorphisms and their association with pituitary adenoma progression. Oncol Rep. 2021;45(3):1089-1096. doi: https://doi.org/10.3892/or.2021.7983

17. Zhang X, Wang W, Wei H, et al. HIF1A polymorphism and its potential impact on hypoxia-induced tumor progression in pituitary adenomas. Mol Med Rep. 2020;21(2):689-697. doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2020.10962

18. Lee YJ, Park HJ, Kim J, et al. The role of IL-17A in therapy-resistant pituitary tumors: A potential biomarker for aggressive adenomas. Endocr Relat Cancer. 2021;28(5):379-389. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-20-0453