Клинический полиморфизм первичного гиперпаратиреоза у детей

ОБОСНОВАНИЕ

Первичный гиперпаратиреоз характеризуется избыточной секрецией паратгормона (ПТГ) при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови [1]. Причиной ПГПТ является изолированное или множественное поражение околощитовидных желез (ОЩЖ), морфологически представляющее собой гиперплазию, аденому, атипическую аденому или карциному ОЩЖ [1].

По данным зарубежных исследований, распространенность ПГПТ составляет 0,84–1% [2][3], заболевание значительно чаще встречается у взрослых, чем у детей. В России не проводилось крупных эпидемиологических исследований по изучению распространенности ПГПТ. По данным Российского регистра первичного гиперпаратиреоза, выявлена низкая распространенность (1,3 случая на 100 000 взрослого населения) [4]. По данным зарубежных исследований, распространенность заболевания у детей составляет 2–5:100 000 [5–7]. Отечественные публикации, касающиеся ПГПТ у детей, единичны и в большинстве своем посвящены описанию клинических случаев [8–10]; в частности в работах А.В. Гостимского представлен опыт хирургического лечения ПГПТ у детей [11][12].

У детей своевременная диагностика ПГПТ затруднена в связи с неспецифичными клиническими проявлениями в дебюте заболевания, а в некоторых случаях — бессимптомным течением (до 10–30% случаев) [6][7]. У детей в рутинной клинической практике уровень кальция крови исследуется редко.

Выделяют три степени гиперкальциемии: легкую, умеренную и тяжелую [1][13]. Гиперкальциемия приводит к поражению разных органов и систем, в том числе ЖКТ, мочевыделительной, костно-мышечной и нервной систем [1].

В зарубежных исследованиях у взрослых пациентов не было выявлено статистически значимой связи между тяжестью гиперкальциемии и наличием симптомов ПГПТ [14][15], у детей аналогичных исследований не проводилось.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинические проявления первичного гиперпаратиреоза у детей в зависимости от степени гиперкальциемии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения: Институт детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Время исследования: сбор данных для исследования проводился в период с сентября 2014-го по январь 2023 гг.

Изучаемые популяции

Популяция: в исследование включено 50 пациентов (23 мальчика, 27 девочек) в возрасте от 10 до 17 лет с диагнозом: «Первичный гиперпаратиреоз».

Критерии включения: пациенты с гиперкальциемией на фоне высокого ПТГ, наличие письменного информированного согласия родителей или законного опекуна пациента.

Критерии исключения: пациенты с хронической почечной недостаточностью, с вторичным и третичным гиперпаратиреозом.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Сплошной способ формирования выборки.

Дизайн исследования

Одноцентровое одновыборочное ретроспективное исследование с проспективным компонентом.

Методы

Протокол исследования включал в себя оценку жалоб, сбор анамнеза жизни и заболевания, клинический осмотр с оценкой антропометрических данных и наличия костных деформаций.

Гормональные и биохимические исследования проводились в клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России и включали в себя оценку уровня ПТГ (норма 15–65 пг/мл), общего кальция (норма 2,29–2,63 ммоль/л), ионизированного кальция (1,03–1,29 ммоль/л) в сыворотке крови; исследование уровня кальция в разовой и/или суточной порциях мочи. Критерием гиперкальциурии считалось повышение уровня кальция в моче выше референсных значений 1,7–5,3 ммоль/л для разовой порции мочи и 2,5–8 ммоль/сут. для суточной порции мочи.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось на ультразвуковом сканере (Voluson E8, GE Healthcare, Австрия) с использованием линейного датчика с частотой 10–12 Мгц и включало в себя исследование ОЩЖ без предварительной подготовки пациента в положении лежа на спине с запрокинутой головой. В случае выявления образования ОЩЖ по своей структуре оно визуализировалось как гомогенное, гипоэхогенное или изоэхогенное и гиперваскулярное, чаще округлой/овальной формы. Для диагностики осложнений ПГПТ в виде мочекаменной (МКБ) и желчнокаменной болезней (ЖКБ) проводилось УЗИ почек и органов брюшной полости.

Оценка костных деформаций нижних конечностей проводилась с помощью рентгенографии в прямой проекции.

Для диагностики осложнений ЖКТ в виде гастрита, эзофагита и рефлюкса проводилась фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) с последующей консультацией гастроэнтеролога.

Для оценки связи между клиникой ПГПТ и уровнем кальция крови пациенты были распределены на 3 группы, в зависимости от степени гиперкальциемии по уровню общего кальция крови: 1 группа — легкая гиперкальциемия (<3,0 ммоль/л), 2 группа — умеренная гиперкальциемия (3,0–3,5 ммоль/л), 3 группа — тяжелая гиперкальциемия (>3,5 ммоль/л).

Статистический анализ

Расчет данных производился с помощью статистического пакета Statistica 13 (StatSoft inc., США), MS Exel 2016 (Microsoft, США). Количественные результаты представлены в виде медианы (Ме) и квартилей [ Q1; Q3], соответствующих 25 и 75 перцентилям. Качественные данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот, их 95% доверительный интервал (ДИ) рассчитан с помощью метода Клоппера-Пирсона. Для выявления статистически значимых различий между количественными признаками трех независимых групп использован критерий Краскела-Уоллиса, для качественных признаков — критерий Фримена-Холтона. Корреляционный анализ проводился методом ранговой корреляции по Спирмену. Для выявления ассоциации наиболее значимых клинических симптомов в зависимости от уровня кальция крови проведен многофакторный линейный регрессионный анализ. Критический уровень значимости различий принимали р≤0,05. С целью решения проблемы множественных сравнений применялся p-value, скорректированный поправкой Бонферрони. Статистической тенденцией считали различия при р-value от поправки Бонферрони до 0,05.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России 12.10.2022 г., протокол №18.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включено 50 детей с ПГПТ (23 мальчика и 27 девочек), медиана возраста 15,7 года [ 13,0; 16,8]. Анализ анамнестических данных показал, что возраст появления первых клинических симптомов ПГПТ у детей составил 13,7 года [ 10,6; 15,2].

Слабость и утомляемость были самыми частыми симптомами и встречались у 36% пациентов (n=18, ДИ (23; 51)). Жалобами со стороны ЖКТ были тошнота у 20% пациентов (n=10, ДИ (10; 34)), боль в животе — у 14% (n=7, ДИ (6; 27)), снижение массы тела — у 12% пациентов (n=6, ДИ (5; 24)), запоры — у 8% (n=4, ДИ (2; 19)). Со стороны опорно-двигательной системы пациенты жаловались на боли в ногах — 24% (n=12, ДИ (13; 38)), у 10 из них имелись деформации нижних конечностей, а низкотравматические переломы были у 8 пациентов.

Треть пациентов, прежде чем им был диагностирован ПГПТ, наблюдались у врачей других специальностей. Под наблюдением гастроэнтеролога находилось 8 детей (16%, ДИ (7; 29), 6 из них по поводу гастрита (3 с сопутствующим рефлюкс-эзофагитом) и 2 — с ЖКБ. Стационарное лечение по поводу панкреатита в анамнезе имелось у 4 пациентов (8%, ДИ (2; 19)). У нефролога с МКБ наблюдались 4 пациента (8%, ДИ (2; 19)), 2 пациента (4%, ДИ (0; 14)) — с болезненностью при мочеиспускании, обусловленной гиперкальциурией.

Срок от появления первых симптомов до постановки диагноза ПГПТ составил 1 год [ 0,34; 2,2].

На момент постановки диагноза медиана уровня ПТГ составила 149 пг/мл [ 87; 556], общего кальция — 2,98 ммоль/л [ 2,7; 3,2], ионизованного кальция — 1,38 ммоль/л [ 1,3; 1,5]. Гиперкальциурия наблюдалась у 32 пациентов (64%, ДИ (49;77)), у 18 из них (36%, ДИ (23; 51)) диагностирована МКБ.

Для оценки связи между клиническими проявлениями ПГПТ и уровнем кальция крови пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести гиперкальциемии: группа с легкой гиперкальциемией состояла из 29 детей, группа с умеренной гиперкальциемией из 16 детей, группа с тяжелой гиперкальциемией включала в себя 5 детей.

В таблице 1 представлены уровни ПТГ и кальция крови у детей трех групп. Примененный для анализа критерий Краскела-Уоллиса показал достоверные различия значений ПТГ и кальция (общего и ионизированного) между пациентами трех групп. Обращает на себя внимание, что у детей с тяжелой гиперкальциемией уровень ПТГ был значительно выше, чем у детей с легкой и умеренной гиперкальциемией. Корреляционный анализ выявил статистически значимую положительную взаимосвязь ПТГ с кальцием общим (r=0,51, р=0,0002) и кальцием ионизированным (r=0,74, р<0,001, метод ранговой корреляции Спирмена, р₀=0,017 после поправки Бонферрони).

Была проведена оценка наиболее часто встречающихся симптомов и заболеваний, характеризующих поражение различных систем и органов у детей с ПГПТ. Результаты представлены в таблице 2.

Гиперкальциурия встречалась у пациентов во всех трех группах: у 45% пациентов с легкой гиперкальциемией, у 87,5% пациентов с умеренной и у 100% пациентов с тяжелой гиперкальциемией. Мочекаменная болезнь также встречалась у пациентов во всех трех группах, однако тяжесть симптоматики была различной, так, например, у 1 пациента с умеренной гиперкальциемией МКБ манифестировала с почечной колики, что в дальнейшем потребовало проведение дистанционной литотрипсии.

У каждого 4-го ребенка были жалобы на периодическую тошноту, независимо от степени гиперкальциемии: у 2 пациентов (6%, ДИ (0; 23)) с легкой гиперкальциемией и у 3 пациентов (60%, ДИ (15; 95)) с тяжелой гиперкальциемией часто тошнота сопровождалась рвотой. У 12% пациентов (n=6, ДИ (4; 24)) к моменту диагностики заболевания имелось значительное снижение массы тела, у 1 пациентки 16 лет с тяжелой гиперкальциемией снижение веса составило 23 кг.

Вальгусная деформация нижних конечностей наблюдалась у каждого 5-го пациента (n=10, 20%), независимо от степени гиперкальциемии.

Слабость, утомляемость и головная боль также часто встречались у детей с ПГПТ независимо от степени гиперкальциемии.

На момент госпитализации 12 пациентов (24%, ДИ (13; 38)) не имели жалоб. Поводом для их обследования являлись: отягощенный наследственный анамнез по синдрому множественных эндокринных неоплазий 1 типа (n=3), случайно выявленная гиперкальциемия (n=3), гиперкальциурия (n=1), образование ОЩЖ по данным УЗИ (n=5). Среди них у 8 пациентов была легкая степень гиперкальциемии, у 4 — умеренная. При дальнейшем обследовании у 4 пациентов диагностированы осложнения, среди которых МКБ (n=1), деформации костей (n=2), а у 1 пациента наблюдалось сочетание МКБ и гастрита.

Несмотря на различия в тяжести проявлений клинических симптомов у отдельных пациентов, проведенный сравнительный анализ между 3 группами не выявил значимой связи между степенью гиперкальциемии и отдельными симптомами ПГПТ (табл. 2). Однако при повышении уровня кальция крови наблюдается увеличение некоторых клинических симптомов (гиперкальциурия, снижение массы тела, рвота, боль в животе, запоры, эзофагит, боль в ребрах, нарушение походки) на уровне статистической тенденции.

Для поиска сочетания разных признаков и симптомов в ассоциации с гиперкальциемией был проведен многофакторный регрессионный анализ. Были определены наиболее часто встречающиеся при ПГПТ клинические признаки: утомляемость, тошнота, гастрит, рефлюкс, боль в ногах, деформация нижних конечностей, низкотравматические переломы, гиперкальциурия, МКБ. При анализе выявлено, что только гиперкальциурия обладает положительной ассоциацией с гиперкальциемией (р=0,0024).

Для сравнения групп по количеству клинических признаков проведен суммарный подсчет симптомов и заболеваний у каждого пациента. Так, у пациентов с легкой гиперкальциемией наблюдалось от 1 до 9 признаков, в группе с умеренной гиперкальциемией — от 1 до 12, с тяжелой — от 8 до 16 признаков. Сравнительный анализ в трех группах показал, что количество клинических признаков при тяжелой степени гиперкальциемии было статистически значимо выше, чем при легкой и умеренной степени гииперкальциемии (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Гиперкальциемия оказывает негативное влияние на работу органов ЖКТ, мочевыделительной, опорно-двигательной и нервной систем, обуславливая многообразный характер клинической картины у детей [16]. Зачастую пациенты длительное время наблюдаются у врачей разных специальностей (нефрологи, гастроэнтерологи, неврологи и др.), прежде чем им будет поставлен верный диагноз.

По данным зарубежной литературы, на момент диагностики заболевания около 70–90% детей имеют жалобы и клинику, ассоциированные с ПГПТ [5, 6]. В нашем исследовании 76% детей имели клинические признаки заболевания и диагноз ПГПТ у половины пациентов был установлен в течение 1 года от появления первых симптомов, у 6 пациентов — в течение 2 лет, у остальных пациентов ПГПТ был диагностирован через 2–4 года.

В работах J. Kollars с соавт. и W. Wang с соавт. возраст детей, при котором был установлен ПГПТ, варьировал от 5 до 18 лет, в нашем исследовании — от 10 до 17 лет [5][6].

В таблице 4 представлены обобщенные данные зарубежных исследований по клиническим проявлениям ПГПТ у детей совместно с нашими результатами. Согласно Европейскому урологическому консенсусу 2023 г. ПГПТ является причиной образования почечных камней в 5% случаев, среди них около 20% состоят из оксалата или фосфата кальция [17]. По данным Velásquez-Forero с соавт., МКБ у детей встречается редко и составляет 0,01–0,03% [18]. Как видно из таблицы 4, МКБ встречалась в 26–50% случаев по результатам зарубежных исследований, в нашей работе МКБ диагностирована у 36% пациентов (ДИ (23; 51)) [5][6][19–21].

Симптомы диспепсии могут быть первыми проявлениями ПГПТ у детей, которые встречаются в 19,5–87,5% случаев заболевания [14][20][21]. В проведенном исследовании у детей наблюдались тошнота, рвота и боль в животе в 20, 10 и 14% случаев соответственно, что сопоставимо с данными зарубежных исследований [5][6][19–21].

Распространенность панкреатита среди больных с ПГПТ варьирует от 3 до 15% [24]. Причиной для его развития является повышение уровня кальция в панкреатическом соке, что приводит к ускорению активации трипсиногена в трипсин, обуславливая повреждение органа [23][24]. В нашей группе 4 пациента (8%; ДИ (2; 19)) наблюдались по поводу панкреатита, прежде чем им был диагностирован ПГПТ, что сопоставимо с данными других исследований [5][6][19].

При ПГПТ причиной поражения костной системы является усиление работы остеокластов под действием высоких концентраций ПТГ и как следствие — повышение костной резорбции [27]. В результате происходит снижение минеральной плотности костной ткани, что приводит к деформациям и низкотравматическим переломам [27]. Механизм возникновения вальгусной деформации при ПГПТ до конца не изучен. Ряд авторов предполагают, что изменения возникают от прямого воздействия высоких концентраций ПТГ на ростовую пластину [28]. В работе Nipun Lakshitha de Silva с соавт. представлены литературные данные, опубликованные в период 1945–2022 гг., включающие описание 30 детей с вальгусной деформацией нижних конечностей, что говорит о редкости данной патологии [27][28]. В работах зарубежных коллег среди поражений опорно-двигательной системы у пациентов встречались: костно-мышечная боль, остеопения, вальгусная деформация конечностей и переломы [5][6][19–21]. В нашем исследовании вальгусная деформация нижних конечностей наблюдалась у 20% пациентов (n=10, ДИ (10, 34)), переломы у 16% пациентов (n=8, ДИ (7; 29)), что в среднем сопоставимо с данными зарубежных исследований [5][6][19–21].

Скелетные нарушения при ПГПТ, такие как вальгусная деформация и переломы, могут встречаться при различных формах рахита, что в свою очередь затрудняет постановку верного диагноза [29–31]. Повышение уровня ПТГ при таких заболеваниях, как Х-сцепленный гипофосфатемический или витамин-Д-зависимый рахит, носит вторичный характер, в связи с чем необходимо проводить тщательную дифференциальную диагностику на основании клинико-лабораторных параметров [34].

Среди неврологических проявлений при ПГПТ наблюдаются утомляемость, головная боль, в редких случаях встречаются депрессия и галлюцинации. Утомляемость является неспецифичным симптомом ПГПТ и по результатам нашего исследования наблюдалась у 36% пациентов с разной степенью гиперкальциемии, что соответствует данным зарубежных исследований [6][17][19][33]. Депрессия, как симптом ПГПТ у детей, описана в единичных исследованиях [33][34] и была выявлена у 1 нашего пациента с умеренной гиперкальциемией. Пациент длительно наблюдался у психиатра, и лишь через 2 года был диагностирован ПГПТ. После оперативного лечения симптомы депрессии не наблюдались. По данным литературы, тяжесть нейропсихологических жалоб не всегда коррелирует со степенью гиперкальциемии, однако с увеличением концентрации кальция повышается риск развития острого психоза [36].

В проведенном нами исследовании у 2 пациентов единственными жалобами были чувство сдавления в области шеи и кашель, послужившие поводом для дальнейшего обследования. У одного пациента дискомфорт в области шеи наблюдался при смене положения тела. В ходе обследования, помимо образования ОЩЖ, выявлен узел щитовидной железы. Проведена паратиреоидэктомия левой нижней ОЩЖ, по результатам морфологического исследования выявлена аденома размером 2,5х0,7х0,7 см. У второго пациента образование ОЩЖ располагалось интратиреоидно. Проведена гемитиреоидэктомия справа, по результатам морфологического исследования выявлена интратиреоидная аденома ОЩЖ диаметром 0,8 см. Вероятно, наличие дополнительного образования в щитовидной железе у одного пациента и атипическое расположение образования ОЩЖ у другого в совокупности послужило появлению симптомов кашля и чувства сдавления в области шеи. После оперативного лечения данные жалобы не возникали.

В исследовании у 2 пациентов на фоне гиперкальциемии наблюдалось повышение температуры до субфебрильных значений при отсутствии признаков воспаления. На сегодняшний день нет официальных данных о том, что повышение уровня кальция способствует развитию гипертермии. В зарубежной литературе имеются единичные описания гипертермии у взрослых с ПГПТ [37][38]. У пациентов были исключены хронические инфекции и другие воспалительные процессы. По описанию авторов, после проведенной паратиреоидэктомии наблюдалось снижение температуры тела [35][36], что также отмечалось и у наших пациентов. Вероятно, это является исключительным признаком у конкретных пациентов, вызванной индивидуальной чувствительностью центра терморегуляции на повышение кальция крови.

По утверждению некоторых авторов, тяжесть клинических симптомов при ПГПТ, вероятно, связана с более значительным повышением кальция крови [13]. Однако ряд пациентов с легкой степенью гиперкальциемии могут иметь тяжелые проявления ПГПТ, в том числе МКБ и деформацию нижних конечностей, и наоборот, часть пациентов с тяжелой гиперкальциемией могут предъявлять жалобы лишь на симптомы диспепсии и утомляемость (табл. 4). В работе Deva Boone с соавт. представлены данные 20 081 взрослого пациента с ПГПТ [14]. В зависимости от уровня кальция, пациенты были разделены на 2 группы: показатели в пределах 10–11 мг/дл (2,5–2,75 ммоль/л) соответствовали первой группе, >11 мг/дл (>2,75 ммоль/л) — второй. По результатам анализа было показано, что субъективные жалобы и осложнения ПГПТ могут возникать при всех уровнях кальция, даже при незначительном его повышении [14]. Подобные результаты были получены в ретроспективном исследовании Huan Yan с соавт. с участием 2266 взрослых пациентов с ПГПТ [15]. Пациенты были разделены на 3 группы по уровню кальция, среди которых 303 человека имели нормокальциемический вариант ПГПТ. При анализе данных между наличием симптомов и уровнем кальция крови прямой корреляции выявлено не было.

По результатам нашего исследования, статистически значимой связи между наличием отдельных клинических проявлений ПГПТ и степенью гиперкальциемии выявлено не было, однако отмечена статистическая тенденция наличия отдельных проявлений заболевания (гиперкальциурия, снижение массы тела, рвота, боль в животе, запоры, эзофагит, боль в ребрах, нарушение походки) с увеличением уровня кальция крови, а также была выявлена положительная ассоциация между гиперкальциурией и гиперкальциемией. Установлено, что у пациентов с тяжелой гиперкальциемией количество клинических признаков значимо выше, чем у пациентов с легкой или умеренной степенью гиперкальциемии.

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе исследования могли возникнуть смещения результатов по причине недостаточного объема выборки в связи с низкой встречаемостью заболевания. Распределение пациентов по группам по степени гиперкальциемии проводилось без учета коррекции кальция по альбумину.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клинические проявления ПГПТ у детей разнообразны, в связи с чем пациенты могут наблюдаться у врачей разных специальностей — педиатров, гастроэнтерологов, нефрологов, неврологов, травматологов-ортопедов.

Тяжесть клинических симптомов не всегда соответствует уровню кальция крови: у пациентов с легкой гиперкальциемией могут наблюдаться поражения ЖКТ, МКБ, деформация конечностей, а некоторые пациенты с умеренной или тяжелой гиперкальциемией могут иметь жалобы лишь на диспепсию и утомляемость.

При наличии таких симптомов и заболеваний, как утомляемость, тошнота, боль в ногах, деформация нижних конечностей, низкотравматические переломы, мочекаменная болезнь, гастрит, необходимо исследовать уровень кальция в крови у детей.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Участие авторов. Бенина А.Р., Колодкина А.А. — поисково-аналитическая работа и подготовка финальной версии статьи; Колодкина А.А., Калинченко Н.Ю., Безлепкина О.Б. — редактирование текста, внесение ценных замечаний. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.