Семейный случай синдрома фон Хиппеля-Линдау

Синдром фон Хиппеля-Линдау (ФХЛ) — редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое приводит к формированию синдрома множественной неоплазии. Патология в первую очередь вызвана инактивацией гена VHL, который расположен на хромосоме 3 (3p25/26) и кодирует фермент убиквитинлигазу, влияющую на гипоксией индуцируемый фактор-1α (HIF-1α). Генетический дефект сопровождается накоплением белка HIF-1α, активируя ключевые канцерогенные пути, а активированные цитокины вызывают избыточную пролиферацию опухолевых клеток и онкогенез. К настоящему времени зарегистрировано более 500 мутаций в VHL. Синдром ФХЛ характеризуется различными опухолями, включая гемангиобластомы сетчатки и центральной нервной системы, феохромоцитомы, кистозную аденому и другие.

В представленном клиническом описании феохромоцитома вначале была диагностирована у мамы пациента, а через 2 месяца у старшего сына. В последующем результаты молекулярно-генетического исследования позволили верифицировать диагноз, так как в гене в 3 экзоне VHL обнаружена замена одного нуклеотида в гетерозиготном состоянии с.500 G>А, приводящая к замене аминокислоты p.R167Q. Идентификация мутации гена VHL требовала генетического консультирования всех членов семьи, в ходе которого аналогичная мутация идентифицирована и у младшего брата. Хирургическое лечение, безусловно, является основным методом лечения синдрома ФХЛ, однако достижения в области генетической диагностики открывают новые горизонты в терапии данных пациентов.

1. Сафронова Ю.В., Глухов Д.В., Струкова С.С., и др. Болезнь фон Хиппеля-Линдау // Поволжский онкологический вестник. — 2016. — Т.26 — №4 — С. 72-75.

2. Okada N, Shioya A, Togi S, et al. A Case of Von Hippel-Lindau Disease With Recurrence of Paraganglioma and No Other Associated Symptoms: The Importance of Genetic Testing and Establishing Follow-Up Policies. Cureus 2023; 15(12): e50484. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.50484

3. Cassol C, Mete O. Endocrine manifestations of von Hippel-Lindau disease. Archives of pathology and laboratory medicine. 2015;139(2):263-268. doi: https://doi.org/10.5858/arpa.2013-0520-RS

4. Hudler P, Urbancic M. The Role of VHL in the Development of Von Hippel-Lindau Disease and Erythrocytosis. Genes (Basel). 2022; 13(2):362. doi: https://doi.org/10.3390/genes13020362

5. Kaelin WG Jr. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nature Reviews Cancer. 2002; 2(9):673-682. doi: https://doi.org/10.1038/nrc885

6. Gossage L, Eisen T, Maher ER. VHL, the story of a tumour suppressor gene. Nature Reviews Cancer. 2015;15(1):55-64. doi: https://doi.org/10.1038/nrc3844

7. He W, Batty-Stuart S, Lee JE, Ohh M. HIF-1α Hydroxyprolines Modulate Oxygen-Dependent Protein Stability Via Single VHL Interface With Comparable Effect on Ubiquitination Rate. Journal of molecular biology. 2021;433(22):167244. doi: https://doi.org/10.1016/j.jmb.2021.167244

8. Maher ER. Von Hippel-Lindau disease. Current Molecular Medicine. 2004;4(8):833-842. doi: https://doi.org/10.2174/1566524043359827

9. Gläsker S, Vergauwen E, Koch CA, et al. Von Hippel-Lindau Disease: Current Challenges and Future Prospects. Onco Targets and Therapy. 2020;13:5669-5690. doi: https://doi.org/10.2147/OTT.S190753

10. Li Y, Xin X, Song W, et al. VHL syndrome without clear family history: A rare case report and literature review of Chinese patients. Frontiers of Neurology. 2022;13:951054. doi: https://doi.org/10.3389/fneur.2022.951054

11. Ruppert MD, Gavin M, Mitchell KT, Peiris AN. Ocular Manifestations of von Hippel-Lindau Disease. Cureus. 2019; 11(8):e5319. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.5319

12. Ершова Е. В., Юкина М. Ю., Трошина Е. А., и др. Синдром фон Хиппеля-Линдау // Ожирение и метаболизм. 2011; 8(2):65- 68. doi: https://doi.org/10.14341/2071-8713-4955

13. Varshney N, Kebede AA, Owusu-Dapaah H, et al. A Review of Von Hippel-Lindau Syndrome. Journal of kidney cancer and VHL. 2017; 4(3):20-29. doi: https://doi.org/10.15586/jkcvhl.2017.88

14. Бельцевич, Д. Г. Особенности обследования и ведения больных с феохромоцитомой // Доктор.Ру. — 2009. — № 6-2(50). — С. 30-34.

15. Choi H, Kim KJ, Hong N, et al. Genetic Analysis and Clinical Characteristics of Hereditary Pheochromocytoma and Paraganglioma Syndrome in Korean Population. Endocrinology and Metabolism (Seoul). 2020; 35(4):858-872. doi: https://doi.org/10.3803/EnM.2020.683

16. Tate JG, Bamford S, Jubb HC, et al. COSMIC: the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. Nucleic Acids Research. 2019;47(D1):D941-D947. doi: https://doi.org/10.1093/nar/gky1015

17. Cerami E, Gao J, Dogrusoz U, et al. The cBio cancer genomics portal: an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data. Cancer Discovery. 2012;2(5):401-404. doi: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-12-0095

18. Maher ER, Sandford RN. Von Hippel-Lindau Disease: An Update. Current Genetics Medicine Reporte. 2019;7:227–235. doi: https://doi.org/10.1007/s40142-019-00180-9

19. Shmueli MD, Schnaider L, Rosenblum D, et al. Structural Insights into the Folding Defects of Oncogenic pVHL Lead to Correction of Its Function In Vitro. PLoS ONE. 2013:8(6):e66333. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0066333

20. Crespigio J, Berbel LCL, Dias MA, et al. Von Hippel-Lindau disease: a single gene, several hereditary tumors. Journal of Endocrinological Investigation. 2018;41(1):21-31. doi: https://doi.org/10.1007/s40618-017-0683-1

21. Baudin E, Habra MA, Deschamps F, et al. Therapy of endocrine disease: treatment of malignant pheochromocytoma and paraganglioma. European Journal of Endocrinology. 2014; 171(3):R111-R122. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-14-0113

22. Pinato DJ, Ramachandran R, Toussi ST, et al. Immunohistochemical markers of the hypoxic response can identify malignancy in phaeochromocytomas and paragangliomas and optimize the detection of tumours with VHL germline mutations. British Journal of Cancer. 2013;108(2):429-437. doi: https://doi.org/10.1038/bjc.2012.538

23. Барсуков А.В., Корнейчук Н.Н., Песикин И.Н., и др. Норадреналин-секретирующая параганглиома: описание клинического случая. // Артериальная гипертензия. 2017 — Т.23. — № 3 — С.231-242. doi: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2017-23-3-231-242

24. Юкина М.Ю., Тюльпаков А.Н., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром). // Проблемы Эндокринологии. — 2012. — Т. 58. — № 2. — С. 34-41. doi: https://doi.org/10.14341/probl201258234-41

25. Louise M Binderup M, Smerdel M, Borgwadt L, et al. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. European Journal of Medical Genetics. 2022; 65(8):104538. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2022.104538

26. Zhang K, Qiu J, Yang W, et al. Clinical characteristics and risk factors for survival in affected offspring of von Hippel-Lindau disease patients. Journal of Medical Genetics. 2022;59(10):951-956. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2021-108216

27. Мохорт Т.В., Велесевич Е.И., Мохорт Е.Г. Феохромоцитома: современные подходы к диагностике и лечению // Медицинские новости. 2016. — №4. — С.3-10.

28. Mete O, Tischler AS, de Krijger R, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with pheochromocytomas and extra-adrenal paragangliomas. Archives of pathology and laboratory medicine. 2014;138(2):182-188. doi: https://doi.org/10.5858/arpa.2012-0551-OA

29. Albiñana V, Escribano RMJ, Soler I, et al. Repurposing propranolol as a drug for the treatment of retinal haemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2017;12(1):122. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-017-0664-7

30. Semenza GL. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nature reviews. Cancer. 2003;3(10):721-732. doi: https://doi.org/10.1038/nrc1187

31. Jimenez C, Cabanillas ME, Santarpia L, et al. Use of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib in a patient with von Hippel-Lindau disease: targeting angiogenic factors in pheochromocytoma and other von Hippel-Lindau disease-related tumors. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2009;94(2):386-391. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-1972

32. Sanchez DJ, Simon MC. Transcriptional control of kidney cancer. Science. 2018;361(6399):226-227. doi: https://doi.org/10.1126/science.aau4385

33. Deeks E.D. Belzutifan: First Approval. Drugs. 2021; 81:1921–1927. doi: https://doi.org/10.1007/s40265-021-01606-x

34. Sanford T, Gomella PT, Siddiqui R, et al. Long term outcomes for patients with von Hippel-Lindau and Pheochromocytoma: defining the role of active surveillance. Urologic Oncology. 2021; 39(2):134.e1-134.e8. doi: https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2020.11.019

35. Durante C, Hegedüs L, Czarniecka A, et al. 2023 European Thyroid Association Clinical Practice Guidelines for thyroid nodule management. European Thyroid Journal. 2023;12(5):e230067. doi: https://doi.org/10.1530/ETJ-23-0067

36. Hacker KE, Lee CM, Rathmell WK. VHL type 2B mutations retain VBC complex form and function. PLoS One. 2008;3(11):e3801. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003801

37. Hudler P, Urbancic M. The Role of VHL in the Development of von Hippel-Lindau Disease and Erythrocytosis. Genes (Basel). 2022;13(2):362. doi: https://doi.org/10.3390/genes13020362

38. Fan X, Wang S, Chen T, et al. Von-Hipple Lindau syndrome with family history: a case report and seventeen years follow-up study. Frontiers in oncology. 2024;14:1360942. doi: https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1360942

39. Castro-Teles J, Sousa-Pinto B, Rebelo S, Pignatelli D. Pheochromocytomas and paragangliomas in von Hippel-Lindau disease: not a needle in a haystack. Endocrine Connections. 2021;10(11):R293-R304. doi: https://doi.org/10.1530/EC-21-0294

40. Murro V, Lippera M, Mucciolo DP, et al. Outcome and genetic analysis of patients affected by retinal capillary hemangioblastoma