Полиморфизм синдрома Каллера-Джонса

ОБОСНОВАНИЕ. Синдром Каллера-Джонса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, причиной которого являются изменения нуклеотидной последовательности в гене GLI2. Распространенность данной патологии неизвестна, так как число наблюдений невелико, у части носителей вариантов в гене GLI2 проявления заболевания отсутствуют. Клинический фенотип заболевания гетерогенен и включает в себя гипопитуитаризм, пороки развития внутренних органов, лицевые дисморфизмы, полидактилию. С момента открытия гена GLI2 Roеssler Е. и соавт. в 2003 г. спектр клинических проявлений, а также понимание патогенеза развития компонентов заболевания значительно расширились. Для гена GLI2 описана неполная пенетрантность, клинический фенотип заболевания различается даже у членов одной семьи с одним и тем же нуклеотидным вариантом.

ЦЕЛЬ. Изучение клинического и молекулярно-генетического полиморфизма у пациентов с синдромом Каллера-Джонса.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено одноцентровое неинтервенционное одномоментное несравнительное исследование. Обследованы дети с синдромом Каллера-Джонса с подтвержденной генетической причиной заболевания. Всем пациентам проведено комплексное обследование, включая лабораторно-инструментальные методы диагностики и секвенирование панели генов «Гипопитуитаризм» методом NGS (next-generation sequencing).

РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование включены 18 детей (7 девочек; 11 мальчиков) с вариантными заменами в гене GLI2. Возраст на момент обследования составил 8,95 года [4,6; 12,4]. Соматотропная недостаточность установлена у всех детей, возраст диагностики — 2 года [1; 6,5]. Вторичный гипотиреоз диагностирован 13 детям в возрасте 1,5 года [1; 3.5]. Уровень свободного тироксина на момент диагностики — 8,9 пмоль/л [7,5; 11,3]. Вторичный гипокортицизм установлен 10 детям в возрасте 2 лет [1,5; 2,8], уровень кортизола на момент диагностики — 84 нмоль/л [47; 152]. Характерные для синдрома внегипофизарные проявления выявлены у половины пациентов и включают в себя аномалии челюстно-лицевой области, пороки развития сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем, а также пороки развития глаз. Полидактилия выявлена у двух детей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Проведенное исследование демонстрирует клинический полиморфизм синдрома Каллера-Джонса, а также отсутствие корреляции «генотип-фенотип» для данного заболевания.

1. Bear KA, Solomon BD, Antonini S, et al. Pathogenic mutations in GLI2 cause a specific phenotype that is distinct from holoprosencephaly. Journal of Medical Genetics. 2014;51. doi: https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2013-102249

2. Arnhold IJP, França MM, Carvalho LR, et al. Role of GLI2 in hypopituitarism phenotype. Journal of Molecular Endocrinology. 2015;54:R141–50. doi: https://doi.org/10.1530/JME-15-0009

3. Yang C, Li S, Li X, et al. Effect of sonic hedgehog on motor neuron positioning in the spinal cord during chicken embryonic development. J Cell Mol Med. 2019;23(5):3549-3562. doi: https://doi.org/10.1111/jcmm.14254. Journal of Cellular and Molecular Medicine 2019;23. doi: https://doi.org/10.1111/jcmm.14254

4. Zhang Y, Dong B, Xue Y, et al. Case report: A case of CullerJones syndrome caused by a novel mutation of GLI2 gene and literature review. Front Endocrinol 2023;14:1133492. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1133492

5. Demiral M, Demirbilek H, Unal E, et al. Ectopic Posterior Pituitary, Polydactyly, Midfacial Hypoplasia and Multiple Pituitary Hormone Deficiency due to a Novel Heterozygous IVS11-2A>C(c.1957-2A>C) Mutation in the GLI2 Gene. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2020 Sep 2;12(3):319-328. doi: https://doi.org/10.4274/jcrpe.galenos.2019.2019.0142. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. 2020;12. doi: https://doi.org/10.4274/jcrpe.galenos.2019.2019.0142

6. Wang Y, Martin JF, Bai CB. Direct and indirect requirements of Shh/ Gli signaling in early pituitary development. Developmental Biology 2010;348:199–209. doi: https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2010.09.024

7. Culler FL, Jones KI. Hypopituitarism in association with postaxial polydactyly. The Journal of Pediatrics 1984;104. doi: https://doi.org/10.1016/s0022-3476(84)80486-2

8. França MM, Jorge AA, Carvalho LR, et al. Novel heterozygous nonsense GLI2 mutations in patients with hypopituitarism and ectopic posterior pituitary lobe without holoprosencephaly. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010;95. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-1050

9. Corder ML, Berland S, Førsvoll JA, et al. Truncating and zincfinger variants in GLI2 are associated with hypopituitarism. American Journal of Medical Genetics Part A 2022;188. doi: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62611

10. Shirakawa T, Nakashima Y, Watanabe S, et al. A novel heterozygous GLI2 mutation in a patient with congenital urethral stricture and renal hypoplasia/dysplasia leading to end-stage renal failure. CEN Case Reports 2018;7. doi: https://doi.org/10.1007/s13730-018-0302-9

11. Wada K, Kobayashi H, Moriyama A, et al. A case of an infant with congenital combined pituitary hormone deficiency and normalized liver histology of infantile cholestasis after hormone replacement therapy. Clinical Pediatric Endocrinology 2017;26:251–7. doi: https://doi.org/10.1297/cpe.26.251

12. Рыжкова О.П. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). — 2019. — С. 3-23. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

13. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

14. Xatzipsalti M, Voutetakis A, Stamoyannou L, et al. Congenital Hypopituitarism: Various Genes, Various Phenotypes. Hormone and Metabolic Research 2019;51:81–90. doi: https://doi.org/10.1055/a-0822-3637

15. Elward C, Berg J, Oberlin JM, et al. A case series of a mother and two daughters with a GLI2 gene deletion demonstrating variable expressivity and incomplete penetrance. Clinical Case Reports 2020;8. doi: https://doi.org/10.1002/ccr3.3085

16. Vaaralahti K, Raivio T, Koivu R, et al. Genetic Overlap between Holoprosencephaly and Kallmann Syndrome. Molecular Syndromology 2012;3. doi: https://doi.org/10.1159/000338706

17. Brauner R, Bignon-Topalovic J, Bashamboo A, et al. Exome sequencing in 16 patients with pituitary stalk interruption syndrome: A monocentric study. PLoS One. 2023;18(12):e0292664. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0292664.n.d.