Сниженный уровень окситоцина в крови при ожирении и у пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа

ВВЕДЕНИЕ

Ожирение и сахарный диабет 2 типа (СД2) являются одними из ведущих глобальных проблем здравоохранения, ассоциированных с ростом заболеваемости, преждевременной смертностью и существенной нагрузкой на систему здравоохранения [1][2]. Патогенез этих состояний включает сложное взаимодействие генетических, поведенческих и экологических факторов, однако все больше данных указывает на важную роль нейроэндокринных регуляторов в поддержании энергетического баланса и гомеостаза глюкозы.

Окситоцин — нейропептид гипоталамуса, традиционно известный своей ролью в родах и лактации, — в последние годы привлекает внимание исследователей благодаря более широким физиологическим функциям, включая регуляцию социального поведения, стресса и когнитивных процессов [3–6]. За пределами центральной нервной системы окситоцин оказывает значимые периферические эффекты, влияя на метаболизм. Экспериментальные исследования показали, что введение окситоцина снижает потребление пищи, усиливает липолиз, улучшает чувствительность к инсулину и уменьшает проявления ожирения у животных [7–12].

Клинические наблюдения у человека также свидетельствуют о том, что окситоцин может играть роль в регуляции метаболизма глюкозы, липидного обмена и массы тела [13–16]. В частности, недавние работы показали, что интраназальное введение окситоцина способствует снижению аппетита, уменьшению массы тела и улучшению показателей углеводного обмена у пациентов с ожирением [17–19]. Кроме того, новые данные указывают, что окситоцин может оказывать влияние на β-клеточную функцию и толерантность к глюкозе у человека [20]. Тем не менее сведения о циркулирующем уровне окситоцина при метаболических нарушениях остаются ограниченными и противоречивыми [21].

Особенно мало изучен уровень окситоцина у пациентов с впервые выявленным СД2, ранее нелеченным СД2, а также его связь с маркёрами метаболического риска. Кроме того, большая часть клинических исследований выполнена в западных популяциях, что ограничивает возможность экстраполяции данных на другие этнические группы.

В этой связи цель настоящего исследования заключалась в оценке связи между уровнем циркулирующего окситоцина и антропометрическими, биохимическими и воспалительными параметрами у лиц с ожирением и впервые выявленным СД2. Фокус на центральноазиатской выборке позволяет внести новый вклад в понимание потенциальной роли окситоцина как биомаркера ранней метаболической дерегуляции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование было включено 96 участников в возрасте 30–60 лет (рис. 1). Участники были разделены на две основные группы:

1) лица с нормальной толерантностью к глюкозе (НТГ) — n=48;

2) пациенты с впервые выявленным СД2 — n=48.

Каждая из указанных групп дополнительно стратифицирована по индексу массы тела (ИМТ):

• нормальная масса тела (ИМТ 18,5–24,9 кг/м²);
• ожирение (ИМТ≥30 кг/м²).

Таким образом, в исследовании анализировались четыре подгруппы:

• НТГ с нормальным весом (n=20);
• НТГ с ожирением (n=28);
• СД2 с нормальным весом (n=26);
• СД2 с ожирением (n=22).

Контрольную группу составили лица с нормальной толерантностью к глюкозе (НТГ), среди которых были как участники с нормальной массой тела, так и с ожирением (n=20 и n=28 соответственно).

Критерии включения: возраст 30–60 лет, согласие на участие, отсутствие предшествующей сахароснижающей терапии.

Критерии невключения: беременность, острые и хронические воспалительные заболевания, тяжелая соматическая патология, психические расстройства, прием глюкокортикоидов.

Критерии исключения: отказ от участия, неполные данные лабораторных или антропометрических исследований.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эндокринологии им. акад. Я.Х. Туракулова (№ 1/2023, 17.01.2023). Все участники подписали информированное согласие. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Концентрацию окситоцина в сыворотке крови определяли методом конкурентного иммуноферментного анализа (Competitive-ELISA) с использованием коммерческого набора Elabscience® OT (Oxytocin) ELISA Kit (Cat. No: E-EL-0029, Elabscience, Китай). Чувствительность метода составляла 9,38 пг/мл, рабочий диапазон измерений — 15,63–1000 пг/мл. Внутрисерийный и межсерийный коэффициенты вариации были <10%, что соответствует заявленным характеристикам набора.

Перед анализом все образцы сыворотки были разморожены однократно, центрифугированы при 1500 g в течение 10 минут при +4 °C для удаления осадка. Пробы исследовали в дупликатах, результаты рассчитывали на основании стандартной кривой, построенной методом четырехпараметрической логистической регрессии.

Оценивались масса тела, рост, окружность талии и бедер, рассчитывались ИМТ и отношение талии к бедрам (ОТ/ОБ). Уровни глюкозы натощак и через 2 часа, инсулина, HbA_1c, липидного профиля и высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) определялись стандартными методами. Инсулинорезистентность и функция β-клеток рассчитывались с использованием модели HOMA (HOMA-IR и HOMA-β).

Данные анализировались с использованием программы SPSS v28 (IBM, США) и R 4.3.2 (пакеты stats, car, pROC). Нормальность распределения оценивалась тестом Шапиро–Уилка. Непараметрические данные лог-трансформировались. Для сравнения групп использовались:

• двухфакторный ANOVA (факторы: наличие СД2, ожирение);
• t-тест Стьюдента или тест Манна–Уитни для парных сравнений;
• χ²-тест для категориальных переменных;
• корреляции между показателями оценивали с использованием коэффициента Спирмена или Пирсона в зависимости от распределения данных. Для наглядности результаты представлены в виде тепловой карты, где цветовое кодирование отражает силу и направление связи. Уровень значимости корректировался методом Benjamini–Hochberg (FDR).

Для учета множественных сравнений применялся метод контроля ложного открытия (Benjamini–Hochberg FDR, q=0,05). В таблицах и рисунках приводились как неисправленные p, так и q-значения.

Множественная линейная регрессия использовалась для выявления независимых предикторов уровня окситоцина. В модель включались переменные, определенные a priori (возраст, пол, ИМТ, постпрандиальная гликемия, общий холестерин). Для оценки коллинеарности рассчитывали VIF (<5). Логистическая регрессия применялась для анализа риска СД2 в зависимости от тертилей окситоцина. Адекватность моделей оценивалась по критериям Hosmer–Lemeshow и площади под ROC-кривой.

Доля пропущенных данных для ключевых переменных составила <5%. Анализ проводился по принципу complete case. Выбросы определялись как значения за пределами ±4 стандартных отклонений или физиологически невозможные, и проверялись на предмет влияния на результаты с помощью чувствительного анализа.

Соответствие нормам биомедицинской этики

Проведенное исследование соответствует действующим нормам биомедицинской этики, установленными международными (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации, 2013 г.) и национальными нормативными документами Республики Узбекистан.

Протокол исследования был рассмотрен и одобрен этическим комитетом при Республиканском специализированном научно-практическом медицинском центре эндокринологии им. академика Ю.Х. Туракулова Министерства здравоохранения Республики Узбекистан. Решение об одобрении было оформлено протоколом №1 от 17.01.2023. Все участники были ознакомлены с условиями участия и предоставили письменное информированное согласие до включения в исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование были включены 96 пациентов, разделенных на группы с ожирением (n=48) и с впервые выявленным СД2 (n=48). Исходные клинико-антропометрические и биохимические характеристики участников представлены в таблице 1.

Межгрупповые различия

У пациентов с ожирением по сравнению с группой СД2 отмечались более высокие значения ИМТ (p<0,001), окружности талии (p<0,001), соотношения талия/бедро (p=0,006) и уровня инсулина натощак (p<0,001). По липидному профилю выявлены более низкие уровни холестерина ЛПВП (p=0,002) и тенденция к повышению холестерина ЛПНП (p=0,077) и триглицеридов (p=0,070). Индексы HOMA-IR (p=0,002) и HOMA-β (p=0,001), а также уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ, p=0,001) были достоверно выше в группе ожирения. Уровень окситоцина оказался значительно ниже у пациентов с ожирением по сравнению с больными СД2 (p=0,003). Различий по возрасту, HbA_1c, гликемии натощак и постпрандиальной, а также по общему холестерину между группами не выявлено (p>0,05).

Визуализация межгрупповых различий

На heatmap p-значений (рис. 2) наиболее выраженные различия продемонстрированы для антропометрических показателей, уровней инсулина, HOMA-индексов, вч-СРБ и окситоцина.

Характеристики по тертилям окситоцина

При стратификации по тертилям уровня окситоцина (табл. 2) участники верхнего тертиля имели достоверно более низкие значения ИМТ, окружности талии, соотношения талия/бедро, HbA_1c, гликемии натощак и постпрандиальной, уровня инсулина (натощак и постпрандиальный), триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП-Х, HOMA-IR и вч-СРБ по сравнению с участниками среднего и нижнего тертилей (p<0,05 или p<0,01). Для ХЛВП и HOMA-β отмечалась тенденция к более высоким значениям в верхнем тертиле, однако различия не достигли статистической значимости. Распределение параметров по тертилям показано на рисунке 3.

Связь с метаболическими параметрами

Уровни окситоцина отрицательно коррелировали с ИМТ, окружностью талии, соотношением талия/бедро, HbA_1c, гликемией натощак и постпрандиальной, инсулином натощак и постпрандиальным, общим холестерином, триглицеридами, ЛПНП-Х, HOMA-IR и вч-СРБ, и положительно — с HOMA-β. Эти ассоциации сохранялись после корректировки на ИМТ и окружность талии (рис. 4).

Регрессионный анализ

Множественная линейная регрессия показала, что независимыми предикторами уровня окситоцина являлись постпрандиальная гликемия, ИМТ и общий холестерин. В бинарной логистической регрессии низкие уровни окситоцина ассоциировались с наличием СД2 даже после учета возраста, пола, ИМТ, соотношения талия/бедро, артериального давления, инсулина и липидного профиля.

Распространенность СД2 по тертилям окситоцина

Частота СД2 составила 84,2% в нижнем тертиле, 44,2% — в среднем и 22,4% — в верхнем (χ²=45,143, p<0,01).

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты нашего исследования показали, что уровни окситоцина в сыворотке крови были значительно снижены у лиц с ожирением и у пациентов с впервые выявленным СД2 по сравнению с контрольной группой. Под «контрольной группой» рассматривались участники с нормальной толерантностью к глюкозе (НТГ), включавшие как лиц с нормальной массой тела, так и пациентов с ожирением. Такой дизайн позволил дифференцировать вклад избыточной массы тела и нарушений углеводного обмена в снижение уровня окситоцина.

Эти данные согласуются с рядом клинических и экспериментальных работ, указывающих на снижение продукции или биодоступности окситоцина при метаболических нарушениях [1–3]. В то же время отдельные исследования сообщали об обратных результатах, например, о повышении уровня окситоцина после бариатрической хирургии [4], что, вероятно, отражает вторичные адаптационные механизмы или особенности методики измерения.

Снижение концентрации окситоцина при ожирении и СД2 может быть связано с несколькими патофизиологическими механизмами. Во-первых, окситоцин участвует в регуляции адипогенеза и липолиза: он подавляет накопление жировой ткани и усиливает мобилизацию липидов [5–7]. Во-вторых, данные экспериментальных моделей свидетельствуют о том, что окситоцин улучшает чувствительность к инсулину, регулируя экспрессию глюкозотранспортеров и снижая уровень провоспалительных цитокинов [8]. В-третьих, через центральные механизмы окситоцин снижает потребление пищи и предпочтение высококалорийных продуктов, влияя на дофаминергические и серотонинергические пути вознаграждения [9–11]. Наконец, накоплены данные о его возможном влиянии на печёночный метаболизм и снижение выраженности неалкогольной жировой болезни печени [12][13]. Совокупность этих данных подтверждает, что снижение уровня окситоцина может способствовать развитию висцерального ожирения, инсулинорезистентности и системного воспаления.

Негативные корреляции, выявленные нами между окситоцином и показателями липидного обмена (общий холестерин, ЛПНП-Х, триглицериды), а также уровнем высокочувствительного С-реактивного белка, согласуются с концепцией протективной роли окситоцина в отношении атерогенных и воспалительных процессов [14]. При этом положительные ассоциации с уровнем ЛПВП-Х могут указывать на участие гормона в регуляции антиатерогенных механизмов.

Следует подчеркнуть, что в последние годы интерес к клиническому применению окситоцина возрос. Исследования 2022–2024 гг. показали, что интраназальное введение окситоцина у пациентов с ожирением может приводить к снижению массы тела, уменьшению висцерального жира и улучшению показателей углеводного обмена [15–17]. Однако результаты остаются противоречивыми, а длительный эффект и безопасность терапии требуют дальнейшей проверки в крупных рандомизированных исследованиях.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, перекрестный (кросс-секционный) дизайн не позволяет делать выводы о причинно-следственных связях. Во-вторых, относительно небольшая выборка снижает статистическую мощность анализа. В-третьих, не проводилась стратификация по полу, хотя известно, что секреция и действие окситоцина могут существенно различаться у мужчин и женщин. В-четвертых, мы не учитывали факторы образа жизни, такие как питание, физическая активность и уровень стресса, которые также могут влиять на уровень окситоцина. В-пятых, определение окситоцина в плазме сопряжено с методологическими трудностями: гормон имеет короткий период полураспада, подвержен деградации при хранении и сильно зависит от применяемого метода (с экстракцией или без нее). Эти ограничения следует учитывать при интерпретации полученных результатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наши данные подтверждают, что сниженные уровни окситоцина в сыворотке крови ассоциируются с неблагоприятным метаболическим профилем у пациентов с ожирением и впервые выявленным СД2. Снижение окситоцина связано с повышением ИМТ, окружности талии, показателей углеводного обмена, инсулинорезистентности и системного воспаления. Выявленные ассоциации подчеркивают потенциальную роль окситоцина в регуляции энергетического и липидного обмена, а также его возможное значение как биомаркера риска развития СД2. Эти результаты требуют дальнейших исследований, включая проспективные и интервенционные, для оценки причинных связей и терапевтического потенциала окситоцина.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование проведено по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Все авторы приняли участие в подготовке статьи, одобрили ее финальную версию перед публикацией и выразили согласие нести ответственность за все аспекты исследования, включая проверку точности и достоверности представленных данных.