Изменение функции яичников и овариального резерва после комбинированного лечения дифференцированного рака щитовидной железы

ОБОСНОВАНИЕ

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) — наиболее распространенное злокачественное новообразование щитовидной железы (ЩЖ), составляющее 90–95% от всех вариантов рака ЩЖ, с соотношением мужчин и женщин ~1:4 [1]. Часть пациентов проходит комбинированное лечение ДРЩЖ, включающее тиреоидэктомию (ТЭ) и терапию радиоактивным йодом (РЙТ), после которых при отсутствии противопоказаний назначается супрессивная терапия. Послеоперационная РЙТ рекомендуется в соответствии с установленным риском рецидива заболевания — при высоком риске она показана всем пациентам, при промежуточном назначается в индивидуальном порядке, а в случае низкого риска, как правило, не проводится [2–4]. При таком подходе важным становится не только оценка пользы терапии в отношении общей и безрецидивной выживаемости пациентов, но и прогнозирование потенциальных вторичных осложнений с целью проведения их профилактики, а также своевременного привлечения специалистов смежных областей в случае их развития.

В связи с распространенностью ДРЩЖ у женщин детородного возраста, влияние проводимой терапии на функциональное состояние яичников, репродуктивное здоровье и течение беременности пристально изучается в ретроспективный и проспективных исследованиях. На сегодняшний день обсуждается роль как неоднократной смены тиреоидного статуса (эутиреоз-гипотиреоз-субклинический тиреотоксикоз) в процессе комбинированного лечения и последующего наблюдения, так и непосредственного влияния РЙТ на функцию яичников и овариальный резерв (ОР) пациенток с ДРЩЖ [5–7]. Зафиксировано развитие транзиторной олигоменореи/аменореи, а также снижение ОР после РЙТ по данным лабораторной и инструментальной диагностики, однако долгосрочное влияние на фертильность не доказано [8][9].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить функцию яичников и ОР у женщин репродуктивного возраста, получивших комбинированное лечение по поводу ДРЩЖ, и у здоровых женщин, соотносимых по возрасту.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проведено в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России (далее — НМИЦ эндокринологии) отделении радионуклидной терапии.

Время исследования. Исследование проводили с 2023 г. по 2024 гг.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Целевые популяции определялись критериями включения и невключения.

Пациентки с ДРЩЖ

Критерии включения: женщины; возраст от 18 до 40 лет включительно; ДРЩЖ (МКБ-10 — С73), установка диагноза произведена в ходе планового патологоанатомического исследования операционного материала; проведение комбинированного лечения ДРЩЖ, включающего ТЭ и один курс РЙТ; длительность супрессивной терапии после РЙТ — 12–18 мес.

Критерии невключения: только хирургическое лечение ДРЩЖ; более 1 курса РЙТ; супрессивная терапия >18 мес или <12 мес; установленный диагноз бесплодия; операции на яичниках или лучевая терапия на органах малого таза в анамнезе; синдром поликистозных яичников; беременность; лактация; прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на момент обследования или завершение приема КОК позднее чем за 2 мес до начала обследования; прием заместительной гормональной терапии (ЗГТ) половыми стероидами или завершение приема ЗГТ позднее чем за 2 мес до начала обследования.

Способ формирования выборки — сплошной.

Пациентки с ДРЩЖ в ходе анализа были разделены на подгруппы в зависимости от уровня АМГ — подгруппа пациенток с нормальным уровнем АМГ (≥1,2 нг/мл) и со сниженным уровнем АМГ (<1,2 нг/мл), что соответствует низкому ОР.

Здоровые женщины

Критерии включения: женщины; возраст от 18 до 40 лет включительно.

Критерии невключения: диагностированное доброкачественные или злокачественные заболевания ЩЖ; установленный диагноз бесплодия; операции на яичниках или лучевая терапия на органах малого таза в анамнезе; синдром поликистозных яичников; беременность; лактация; прием КОК на момент обследования или завершение приема КОК позднее чем за 2 мес до начала обследования; ЗГТ половыми стероидами или завершение приема ЗГТ позднее чем за 2 мес до начала обследования.

Способ формирования выборки — произвольный.

Дизайн исследования — одномоментное сравнительное исследование.

Методы

После оперативного лечения диагноз ДРЩЖ устанавливался по результатам патологоанатомического исследования в НМИЦ эндокринологии. Проводилась послеоперационная стратификация риска рецидива заболевания с выделением трех групп (группа низкого риска, группа промежуточного риска, группа высокого риска) на основании рекомендаций Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, 2015 г.) для определения дальнейшей тактики ведения — наблюдение или направление на РЙТ [10][11].

Всем пациенткам с ДРЩЖ и здоровым женщинам проведены общеклинический осмотр, изучение анамнеза, текущего статуса и жалоб с установкой соответствия критериям. В рамках исследования проведен гормональный анализ, включающий определение антимюллерова гормона (АМГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови с использованием автоматизированной тест-системы VITROS 3600 (Ortho Clinical Diagnostics), а также эстриола (Е1), эстрадиола (E2) с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ВЭЖХ/МС). Забор крови проводился утром с 09:00 до 11:00 натощак на 3–5‑й дни менструального цикла однократно. Лабораторные исследования проводили на базе клинико-диагностической лаборатории и лаборатории метаболомных и протеомных исследований НМИЦ эндокринологии.

Нарушение менструального цикла устанавливалось в соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Аномальные маточные кровотечения» 2021 г., «Аменорея и олигоменорея» 2021 г. [12][13]. Сниженный ОР устанавливался при уровне АМГ менее 1,2 нг/мл (Poseidon criteria, клинические рекомендации «Женское бесплодие» 2021 г.) [14][15].

Статистический анализ

Статистический анализ выполнен с помощью программы Statistica 13.0 (Statsoft, USA), для проведения ROC-анализа использована программа IBM SPSS Statistics v.26 (IBM Corporation, США). Описательная статистика количественных признаков представлена с помощью медиан, первых и третьих квартилей (Me [Q₁; Q₃]), категориальных признаков — с помощью абсолютных и относительных частот (n (%)). Сравнительный анализ двух независимых групп по количественным признакам выполнен с помощью критерия Манна-Уитни (U-тест), по категориальным признакам — с помощью двустороннего точного критерия Фишера (ТКФ₂). Для оценки прогностической ценности параметров и поиска пороговых значений был выполнен ROC-анализ, пороговые значения выбирались согласно индексу Юдена. Для пороговых значений были рассчитаны операционные характеристики: диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС), прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) и прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ) с помощью онлайн-калькулятора (https://statpages.info/ctab2x2.html).

Уровень статистической значимости принят равным 0,05. При множественных сравнениях уровень статистической значимости скорректирован с помощью поправки Бонферрони (Р₀), при этом значения Р, превышающие порог статистической значимости, но <0,05, интерпретировались как статистическая тенденция.

Этическая экспертиза

Работа одобрена локальным этическим комитетом при ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Протокол заседания локального этического комитета №18 от 12.10.2022 г.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Размер выборки основной группы составил 67 пациенток с ДРЩЖ (папиллярная карцинома ЩЖ в 100% случаев), получивших комбинированное лечение по поводу заболевания, средний возраст пациенток на момент исследования — 31 год [ 26; 36]. В группу сравнения было включено 30 здоровых женщин, средний возраст составил 30 лет [ 28; 35]. Сравнительная характеристика групп по клинико-анамнестическим параметрам представлена в таблице 1, по результатам лабораторного исследования — в таблице 2.

Не было обнаружено статистически значимых различий по возрасту, частоте нарушения менструального цикла (НМЦ), индексу массы тела (ИМТ), фракциям эстрогенов, а также ФСГ, ЛГ, ПРЛ между группами. Единственным значимо отличающимся параметром стал уровень АМГ, который ниже у пациенток с ДРЩЖ — 2,49 нг/мл [ 1,1; 3,3] по сравнению с 3,6 нг/мл [ 2,62; 4,18] у здоровых женщин, Р<0,003. Графическое отображение уровней АМГ представлено на рисунке 1.

С целью выявления причин более низких значений АМГ нами был проведен сравнительный анализ внутри основной группы в зависимости от нормального и сниженного АМГ, общая характеристика пациенток с ДРЩЖ и результаты сравнительного анализа представлены в таблицах 3 и 4 соответственно.

Выявлено, что только возраст на момент обследования и на момент РЙТ значимо различаются среди пациенток с низким и нормальным уровнями АМГ. Средний возраст на момент обследования и на момент лечения РЙТ в группе низкого АМГ составил 35 лет и 34 года соответственно, а в группе нормального — 28 лет и 27 лет соответственно (Р<0,001 в обоих случаях). На уровне статистической тенденции обнаружены различия по уровням ФСГ, Е2, а также частоте НМЦ (Р=0,01; Р=0,013; Р=0,007 соответственно).

Был проведен ROC-анализ с целью оценки прогностических способностей возраста на момент обследования. ROC-анализ представлен на рисунке 2.

AUC=0,858 (95% ДИ: 0,771–0,945), что свидетельствует о средней прогностической способности возраста. Пороговое значение, согласно индексу Юдена, равно 33 года. Операционные характеристики порогового значения: ДЧ=0,61 (95% ДИ: 0,44; 0,61), ДС=0,97 (95% ДИ: 0,89; 1,00), ПЦПР=0,94 (95% ДИ: 0,74; 1,00), ПЦОР=0,776 (95% ДИ: 0,70; 0,80).

Таким образом, у пациенток 33 лет и старше вероятность снижения АМГ менее 1,2 нг/мл составляет 77–95%.

Был проведен ROC-анализ с целью оценки прогностических способностей возраста на момент РЙТ. ROC-анализ представлен на рисунке 3.

AUC=0,853 (95% ДИ: 0,764–0,941), что свидетельствует о средней прогностической способности возраста. Пороговое значение, согласно индексу Юдена, — 31 год. Операционные характеристики: ДЧ=0,55 (95% ДИ: 0,43; 0,58), ДС=0,97 (95% ДИ: 0,87; 1,00), ПЦПР=0,94 (95% ДИ: 0,74; 1,00), ПЦОР=0,71 (95% ДИ: 0,64; 0,73).

Таким образом, у пациенток 31 года и старше на момент РЙТ вероятность снижения АМГ менее 1,2 нг/мл составляет 76–93%.

На момент обследования большинство пациенток с ДРЩЖ (91%) не планировали беременность в ближайшие 1–2 года. Только одной пациентке было диагностировано бесплодие, связанное с ановуляцией. Во всей группе средняя активность РЙТ составила 3760 МБк [ 3500; 3850], средняя длительность супрессивной терапии — 12 мес [ 12; 16].

ОБСУЖДЕНИЕ

Комбинированное лечение ДРЩЖ обладает высокой эффективностью, но может быть сопряжено с развитием различных вторичных осложнений как после ТЭ и РЙТ, так и на фоне длительной супрессивной терапии. Установлено, что смена тиреоидного статуса может быть одним из факторов, влияющим на фолликулогенез и стероидогенез, при этом как гипотиреоз, так и субклинический тиреотоксикоз могут сопровождаться НМЦ с развитием аномальных маточных кровотечений, олигоменореи/аменореи и повышением частоты ановуляторных циклов, а также осложненным течением беременности и негативным влиянием на плод [16][17]. Сама ТЭ, при условии компенсации послеоперационного гипотиреоза, напрямую не сопряжена с изменением функции яичников и снижением ОР, а также не повышает риск осложнений беременности [16][18][19]. Однако Huang N и соавт. установили более низкую частоту зачатия при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также снижение живорождения после тотальной тиреоидэктомии в сравнении с гемитиреоидэктомией [20].

Несмотря на селективность, РЙТ может быть сопряжена с различными вторичными осложнениями в результате реализации радиобиологических эффектов ¹³¹I экстратиреоидно и вне очагов ДРЩЖ. Яичники не накапливают ¹³¹I, но могут получать дозу облучения из крови и близлежащих органов — мочевого пузыря и кишечника, а также от метастазов ДРЩЖ, расположенных в малом тазу и захватывающих ¹³¹I [21]. По результатам работ Ceccarelli и соавт., Rosario и соавт., опубликованных в 2001 и 2006 гг. соответственно, впервые установлена связь между РЙТ и более ранним наступлением менопаузы (P<0,001) [22][23]. Другое наблюдение: НМЦ по типу олигоменореи/аменореи с транзиторным повышением ФСГ (P<0,00001), как правило, в течение первых 12 мес после РЙТ [24–26]. Максимальная частота НМЦ у пациенток с РЩЖ составила 31,1% случаев по результатам работы Sioka и соавт., а в контрольной (здоровые женщины) — только в 14,5% (P<0,02) [24].

В нашей работе мы сравнили клинико-анамнестические параметры и результаты лабораторной диагностики у 67 пациенток с ДРЩЖ и 30 здоровых женщин. Оценка наступления менопаузы у пациенток с ДРЩЖ не проводилась в связи с краткосрочным (до 18 мес) периодом наблюдения после РЙТ и одномоментным видом исследования, однако в 33% (22 пациентки из 67) случаев зафиксировано НМЦ, в подавляющем большинстве — по типу олигоменореи (18 пациенток из 22).

В качестве чувствительного лабораторного маркера для оценки ОР используется АМГ, секретируемый растущими — преантральными и малыми антральными — фолликулами. Определение уровня АМГ полезно для оценки гонадотоксичности различных методов лечения и проведения мер по сохранению фертильности, в особенности это актуально для пациенток репродуктивного возраста с онкологическими заболеваниями [27][28]. АМГ является ранним маркером снижения ОР, которое наблюдается раньше нарушения функции яичников по мере их возрастных изменений с повышением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижением эстрадиола (Е2) [29]. Несмотря на стабильный уровень АМГ во время цикла, его оценка представляет сложности ввиду отсутствия международного стандарта диагностики, однако с распространением автоматизированных анализаторов межлабораторная вариабельность может быть снижена [30]. Уровень АМГ варьируется в зависимости от возраста, при этом как таковых возрастных норм не существует, а вот стремительное снижение АМГ может наблюдаться и при регулярном менструальном цикле или транзиторных его нарушениях [31]. В качестве другого маркера ОР применяют подсчет количества антральных фолликулов (КАФ) в ходе ультразвукового исследования органов малого таза (УЗИ ОМТ), однако нельзя не сказать, что этот метод оценки ОР зависит от технических возможностей и профессионализма специалистов, что влияет на его диагностическую ценность [32].

Первая работа, направленная на изучение ОР с использованием АМГ в когорте пациенток с ДРЩЖ, была проведена только в 2016 г. Оказалось, что уровень АМГ у пациенток с ДРЩЖ, получивших РЙТ, ниже, чем у здоровых женщин, — 2,50 нг/мл и 2,92 нг/мл соответственно (Р<0,038) [25]. Дальнейшие проспективные исследования установили значимое снижение АМГ после РЙТ с наименьшим значением через 3 мес после лечения и лишь частичное его восстановление к концу периода наблюдения [5][26][33][34]. Предикторы снижения — возраст старше 35 лет (Р=0,01), раннее менархе (Р=0,03) и сопутствующий тиреоидит Хашимото (Р=0,015) [26][33].

В нашем исследовании также обнаружен значимо более низкий уровень АМГ у пациенток с ДРЩЖ при сравнении со здоровыми женщинами того же возраста (Р=0,003). Сниженный ОР (АМГ<1,2 нг/мл) выявлен в 27% случаев (18 пациенток) в основной группе по сравнению с 3,3% (одна женщина 35 лет) в контрольной. Основным предиктором снижения АМГ<1,2 нг/мл у пациенток с ДРЩЖ стали более старший возраст на момент проведения РЙТ и на момент обследования, с помощью ROC-анализа и критерия Юдена установлены пороговые значения в 31 год и 33 года соответственно. При этом уровни ФСГ, ЛГ, ПРЛ, Е1 и Е2 значимо не отличались между группами, что показывает ранний характер изменений, не свойственный для преждевременной недостаточности яичников или перименопаузы, но отражающий снижение преантральных и малых антральных фолликулов предположительно из-за интенсификации процессов атрезии и/или изменения процессов фолликулогенеза под влиянием комбинированного лечения ДРЩЖ у части пациенток. Обращает на себя внимание, что на уровне статистической тенденции существует разница в уровнях ФСГ и Е2 (Р=0,01 и Р=0,013 соответственно), а также частоте НМЦ (Р=0,007), что соотносится с морфофункциональными изменениями, наблюдаемыми в яичниках при сниженном ОР [35]. К сожалению, судить о качестве ооцитов с помощью лабораторных или инструментальных маркеров не представляется возможным [36].

Степень влияния РЙТ по поводу ДРЩЖ на организм может зависеть от подготовки к данному этапу лечения и от получаемой пациентом активности ¹³¹I. Отмена тиреоидных гормонов сроком на 4 недели приводит к развитию гипотиреоза со снижением клиренса ¹³¹I, что повышает риск различных осложнений, включая одного из наиболее частых — транзиторного сиалоаденита [37]. При использовании человеческого рекомбинантного ТТГ (рчТТГ) отмечена более высокая частота вторичной облитерации слезоотводящих путей [38].

В рассмотренных нами работах не проводилась оценка изменения репродуктивной функции в зависимости от подготовки к РЙТ или об этом не сообщалось, однако можно предположить, что более длительный период выведения ¹³¹I может повышать риск репродуктивных изменений [5][22–26][33][34]. В нашем исследовании 21 пациентка (31%) получала рчТТГ в качестве подготовки к РЙТ, а 46 (69%) находились на отмене левотироксина натрия в течение 4 недель до радионуклидного лечения. Разницы в клинико-лабораторных параметрах в зависимости от метода подготовки к РЙТ выявлено не было. Частота осложнений РЙТ возрастает при активности в 3700 МБк и более, но в случае снижения ОР и НМЦ изменения могут наблюдаться при 1100 МБк [21][33]. В нашей работе не отмечена связь между изменением ОР и активностью ¹³¹I.

Важно отметить, что повышение риска изменений в ЩЖ плода, врожденных пороков развития (ВПР) и невынашивания в случае проведения РЙТ во время невыявленной беременности подтверждают абсолютное противопоказание данного метода лечения во время гестации и как минимум в течение первых 6 мес после терапии [39]. При планировании беременности через 6–12 мес после РЙТ не выявлено увеличения частоты осложненного течения беременности или ВПР плода [40][41]. Страх перед зачатием в течение нескольких лет после РЙТ необоснован, а сама беременность на фоне заболевания, как правило, не приводит к его клинически значимому прогрессированию, но, безусловно, это не отменяет рекомендуемого наблюдения [42][43].

Клиническая значимость результатов

Клиническая значимость исследования репродуктивной функции у пациенток с ДРЩЖ основана на изменениях, которые возникают в процессе лечения и связаны как тиреоидным статусом, так и с эффектами ¹³¹I вне остаточной ткани ЩЖ и очагов метастазирования ДРЩЖ. Анализ клинико-анамнестических данных, репродуктивных планов и лабораторно-инструментальных маркеров для оценки функции яичников и ОР позволяет определить необходимость консультирования по сохранению фертильности, включая применение методов ВРТ.

Ограничения исследования

Основными ограничениями исследования являются одномоментный характер, при котором определение АМГ производилось только после комбинированного лечения, и небольшая выборка пациенток с ДРЩЖ. Следующим этапом с целью подтверждения полученных результатов требуется проведение проспективных исследований с определением АМГ до и после РЙТ. Учитывая предсказуемое влияние возраста на уровень АМГ, возможно рассмотреть включение женщин с ДРЩЖ до 35 лет, однако, по нашему мнению, пациентки 35 лет и старше требуют еще более пристального внимания с учетом снижения рождаемости в этой группе и смещения возраста первой беременности на более поздний репродуктивный возраст. Кроме того, небольшой диапазон активности РЙТ не позволяет судить о том, влияет ли доза на развитие осложнений. С нашей точки зрения, полезным может стать введение третьей группы сравнения — пациенток с тиреотоксикозом, которые получают РЙТ в качестве радикального метода лечения. Еще один фактор, который должен быть учтен в будущих работах — степень подавления ТТГ у пациенток с ДРЩЖ. Кроме того, при наличии технических возможностей, проведение фолликулометрии и подсчет КАФ в раннюю фолликулярную фазу позволит более полноценно оценить ОР и исключить дискордантность показателей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациенток, получивших комбинированное лечение ДРЩЖ, отмечен более низкий уровень АМГ, чем у здоровых женщин той же возрастной группы. Сниженный ОР потенциально может отразиться на фертильности, успехе методов ВРТ и продолжительности репродуктивного периода. Необходимо накопление клинического опыта в области влияния комбинированного лечения на репродуктивное здоровье. В настоящее время с учетом увеличения возраста первой беременности и повышения частоты бесплодных пар, в том числе за счет идиопатического бесплодия, важно прогнозировать риски низкого ОР, а также учитывать репродуктивные планы пациенток с ДРЩЖ до и в процессе комбинированного лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Данная работа выполнена в соответствии с планом государственного задания. Регистрационный номер 123021000041-6.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.