Регуляция аденилатциклазной сигнальной системы пептидами инсулинового семейства, эпидермальным фактором роста, лептином и ее функциональные нарушения в лимфоцитах пациентов с сахарным диабетом 2-го типа

Впервые показано стимулирующее влияние пептидов инсулинового семейства - инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1 и релаксина, а также эпидермального фактора роста (ЭФР) на активность аденилатциклазной сигнальной системы (АЦСС) в лимфоцитах контрольной группы испытуемых. Эффект гормонов усиливался в присутствии гуанилилимидодифосфата (ГИДФ). Впервые выявлено стимулирующее действие лептина на активность АЦ в лимфоцитах контрольной группы, которое блокировалось антителами к рецептору лептина. Базальная активность АЦ увеличивалась в лимфоцитах больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2), а стимуляция активности фермента изученными гормонами как без ГИДФ, так и в его присутствии резко снижалась. Влияние лептина на АЦ при СД2 обнаруживалось только при концентрации 10–8 М, и антитела к рецептору лептина блокировали стимуляцию АЦ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что выявленные в лимфоцитах у пациентов с СД2 нарушения АЦ-стимулирующего действия гормонов связаны с функциональными дефектами, локализованными в случае лептина на рецепторном уровне, а в случае пептидов инсулинового семейства и ЭФР, скорее всего, на уровне Gs-белка и его сопряжения с АЦ. Эти данные подтверждают концепцию авторов о том, что молекулярные дефекты в гормональной АЦСС являются одной из основных причин развития СД2.

аденилатциклазная сигнальная система, пептиды инсулинового семейства, эпидермальный фактор роста, лептин, лимфоциты, сахарный диабет 2-го типа

1. Rajpathak S.N., Gunter M.J., Wylie-Rosett J. et al. The role of insulin-like growth factor-I and its binding proteins in glucose homeostasis and type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 3-12.

2. Sherwood O.D. Relaxin's physiological roles and other diverse actions. Endocrine Reviews 2004; 25: 205-234.

3. Chaturvedi D., Edwin F., Sun H., Patel T.B. Analysis of EGF receptor interactions with alpha subunit of the stimulatory GTP binding protein of adenylyl cyclase, Gs. Methods Mol Biol 2006; 327: 49-59.

4. Villanueva E.C., Myers M.G. Leptin receptor signaling and the regulation of mammalian physiology. Int J Obes 2008; 32: 8-12.

5. Pertseva M.N., Shpakov A.O., Plesneva S.A., Kuznetsova L.A. A novel view on the mechanism of action of insulin and other insulin superfamily peptides: involvement of adenylyl cyclase signaling system. Comp Biochem Physiol 2003; 134: 11-34.

6. Pertseva M.N., Shpakov A.O., Kuznetsova L.A. et al. Adenylyl cyclase signaling mechanisms of relaxin and insulin action: similarities and differences. Cell Biol Internat 2006; 30: 533-540.

7. Illiano G., Naviglio S., Pagano M. et al. Leptin affects adenylate cyclase activity in H9c2 cardiac cell line: effects of short- and long-term exposure. Am J Hypertens 2002; 15: 638-643.

8. Плеснева С.А., Кузнецова Л.А., Шпаков А.О. и др. Изучение структурно-функциональной организации аденилатциклазного сигнального механизма действия инсулиноподобного фактора роста 1, обнаруженного в мышечной ткани представителей позвоночных и беспозвоночных. Журн эвол биохим и физиол 2008; 44: 459-466.

9. Перцева М.Н. Гипотеза о ключевой координирующей роли аденилатциклазного сигнального механизма и цАМФ в регуляторном действии пептидов инсулинового суперсемейства на фундаментальные клеточные процессы: клеточный рост, апоптоз, метаболизм. Журн эвол биохим и физиол 2000; 36: 494-503.

10. Шпаков А.О., Кузнецова Л.А., Плеснева С.А. и др. Идентификация нарушений в гормоночувствительной аденилатциклазной сигнальной системе в тканях крыс с диабетом 1 и 2 типов, используя функциональные тесты и синтетические нанопептиды. Технологии живых систем 2007; 4: 96-108.

11. Перцева М.Н., Шпаков А.О. Концепция молекулярных дефектов в гормональных сигнальных системах как причин эндокринных заболеваний. Рос физиол журн им. И.М. Сеченова 2004; 90: 446.

12. Deedwania P. Hypertension, dyslipidemia, and insulin resistance in patients with diabetes mellitus or the cardiometabolic syndrome: benefits of vasodilating β-blockers. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011; 13: 52-59.

13. Плеснева С.А., Кузнецова Л.А., Шпаков А.О. и др. Аденилатциклазные сигнальные механизмы действия пептидов инсулинового семейства и их функциональные нарушения в миометрии беременных женщин при сахарном диабете второго типа. Рос физиол журн им. И.М. Сеченова 2008; 94: 1126-1136.

14. Перцева М.Н., Шпаков А.О. Гипотеза эволюционного происхождения ряда болезней человека и животных. Журн эвол биохим и физиол 2010; 46: 261-267.

15. Berstein L.M., Pravosudov I.V., Kryukova O.G. Hormonal regulation of adenylate cyclase activity in circulating lymphocytes and its interrelationship with hormone sensitivity of tumor tissue in colorectal cancer patients. Neoplasma 1995; 42: 57-61.

16. Marcil J., Anand-Srivastava M.B. Lymphocytes from spontaneously hypertensive rats exhibit enhanced adenylyl cyclase-Gi protein signaling. Cardiovasc Res 2001; 49: 234-243.

17. Kawabe J., Aizawa Y., Takehara N. et al. Glucose modifies the cross-talk between insulin and the beta-adrenergic signaling system in vascular smooth muscle cells. J Hypertens 2000; 18: 1457-1464.