Медиатор сигнального пути Hippo TAZ действует как негативный регулятор натрий-йодидного симпортера

Обоснование. TAZ/WWTR1 (транскрипционный коактиватор с PDZ-связывающим доменом) - это транскрипционный кофактор, задействованный в Hippo сигнальном пути, который играет ключевую роль в контроле клеточной пролиферации, апоптоза, ингибировании межклеточных контактов, самообновления стволовых клеток и регенерации тканей. Сообщалось, что TAZ регулирует эти процессы через трансактивацию транскрипции факторов в ядре, где также было показано, что он взаимодействует со Smad2/3-Smad4 комплексами, поддерживая стимуляцию ядерного накопления под действием ТРФβ (TGFβ). TAZ ко-активирует Pax8, основной ген дифференцировки тиреоцитов, в промотере тиреоглобулина. Более того, Pax8 является главным позитивным регулятором экспрессии натрий-йодидного симпортера (NIS), а также есть сообщения о том, что он взаимодействует со Smad3, вызывая транскрипционное подавление натрий-йодидного симпортера через TGFβ.

Цель: изучение вовлечения TAZ в экспрессию NIS, так как он является важным белком не только для правильного функционирования щитовидной железы, но и для лечения рака щитовидной железы радиоактивным йодом.

Материалы, методы и результаты. Поразительно, что мы обнаружили, что TAZ негативно регулирует транскрипционную активность Pax8 в натрий-йодидном промотере. Более того, мы предоставили доказательства, что TAZ может играть важную роль в снижении экспрессии натрий-йодидного симпортера под действием TGFβ; мы выявили, что TAZ-белок в основном локализуется в ядре под обработкой этим цитокином, и его контролируемое снижение активности индуцирует частичное восстановление натрий-йодидного симпортера и уровней мРНК. Наши результаты также демонстрируют повышенную экспрессию TAZ в клеточных рядах тиреоидной карциномы, в которых типично снижен уровень натрий-йодидного симпортера. Специфично, что ядерная транслокация TAZ повышена в клетках тиреоидной карциномы с мутацией BRAFV600E, или когда этот онкоген условно активирован. С тех пор как мы описали, что эта мутация повышает секрецию TGFβ, это может быть связано с пониженными уровнями натрий-йодидного симпортера в этих клетках.

Выводы. Это исследование бросило луч света на важную роль Hippo сигнального пути в регуляции натрий-йодидного симпортера в клетках щитовидной железы, подавляя активность Pax8 и ухудшая дифференцировку тиреоцитов. При условии, что была обнаружена сверхэкспрессия этого белка при тиреоидной карциноме, дальнейшие исследования роли TAZ в онкогенезе щитовидной железы позволит развить новые стратегии лечения рака щитовидной железы