Синдром Вольфрама, неполная форма. Клинический случай

Синдром Вольфрама — один из наиболее распространенных синдромов, ассоциированных с инсулинзависимым сахарным диабетом. Синдром, известный также как DIDMOAD-синдром (акроним основных его составляющих: несахарный и сахарный диабет — diabetes insipidus, diabetes mellitus, оптическая атрофия — optic atrophy, тугоухость — deafness), наследуется аутосомно-рецессивно. Всего 20 лет назад, в 1998 г. T. Strom [1] картировал ген WFS1 синдрома Вольфрама, который расположен на коротком плече 4-й хромосомы в положении 16 (4p.16.1). Результатом экспрессии данного гена является трансмембранный гидрофобный гликопротеин — вольфрамин. Этот транспортный белок играет роль в регуляции внутриклеточного кальциевого обмена в β-клетках поджелудочной железы и в нервной системе. К настоящему времени обнаружено около 150 мутаций этого гена, затрагивающих любые его участки. В 95% случаев имеют место миссенс- и нонсенс-мутации, а также делеции в 8-м экзоне гена. В результате нарушения структуры белка происходит гибель клеток нервной ткани и β-клеток поджелудочной железы. Как правило, первым признаком синдрома Вольфрама является сахарный диабет. Он диагностируется обычно в 4–6-летнем возрасте. Остальные составляющие синдрома появляются чаще во 2-м и 3-м десятилетиях. Несахарный диабет при синдроме Вольфрама часто развивается в скрытой форме и проявляется ранним и стойким снижением относительной плотности мочи. На фоне дисфункции автономной нервной системы у пациентов часто возникает дилатация мочевыводящих путей — от незначительного расширения мочеточника до гидронефроза с увеличением мочевого пузыря. Глухота при этом синдроме чаще выявляется лишь на аудиограммах, преимущественно в диапазоне высоких частот [2, 3].

Достоверные данные о распространенности синдрома отсутствуют. Основываясь на данных о частоте оптической атрофии при юношеской форме сахарного диабета (1:148), распространенность DIDMOAD-синдрома должна составлять 1 на 100 000 детей. В Англии его распространенность существенно ниже (1 на 770 000). Оба пола поражаются с одинаковой частотой [3].

Для постановки диагноза достаточно сочетание неаутоиммунного инсулинзависимого сахарного диабета и атрофии зрительного нерва у пациента моложе 30 лет [4]. Клиническая картина синдрома Вольфрама достаточно вариабельна: иногда имеют место только сахарный диабет и атрофия зрительного нерва, иногда все компоненты DIDMOAD-синдрома. Поэтому клиницисты различают неполную и полную форму DIDMOAD-синдрома [5].

Описание случая

Пациент З., 14 лет, поступил в феврале 2017 г. в эндокринологическое отделение ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2» с жалобами (со слов мамы) на нестабильные показатели гликемии при самоконтроле (от 3,6 до 15 ммоль/л), низкие темпы роста, эпизоды недержания мочи в ночное время.

Из анамнеза: сахарный диабет выявлен в январе 2010 г. (в 6 лет), HbA_1c — 10,9%, типичная манифестация с кетоацидозом. В сентябре 2010 г. при обследовании обнаружены дисфункция мочевого пузыря, конституциональная низкорослость, миопия ОU средней степени, частичная атрофия диска зрительного нерва (ДЗН).

Наследственность: отягощена по сахарному диабету 2-го типа. Рост мамы — 152 см, рост отца — 170 см.

Течение заболевания относительно стабильное, без кетоацидоза. HbA_1c в пределах 6,6–8,2%. Хронических осложнений сахарного диабета, таких как сенсорно-моторная полинейропатия, хайропатия, нефропатия и кардиопатия, не выявлено. Пациент находился на базис-болюсной интенсифицированной инсулинотерапии в режиме многократных инъекций инсулина (при помощи шприц-ручек).

При офтальмологическом осмотре частичная атрофия ДЗН в динамике не нарастала, однако спустя 2 года после начала заболевания появились миелиновые волокна слева. Через 4 года после начала заболевания пациент стал жаловаться на снижение слуха. При аудиографии была выявлена двусторонняя нейросенсорная тугоухость 2-й степени.

В январе 2016 г. был направлен в НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра Минздрава России (Москва) на консультацию, где был проведен анализ гена WFS1 (MIM#:606201, референсная последовательность NM_006005.3) методом параллельного секвенирования на панели custom Ampliseq_DM_HI. Была обнаружена гетерозиготная мутация — мисенс c.1998G>A:p.W666X, а также гетерозиготная мутация — делеция c.1051_1052insACCTGTCCTTCATCTCCA:p.351_357insYLSFISN, что в конечном счете подтверждает наличие у пациента синдрома Вольфрама. В марте 2016 г. была проведена кохлеарная имплантация.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования (февраль 2017 г.)

Симптомов интоксикации нет. Запаха ацетона в выдыхаемом воздухе не ощущается. Физическое развитие низкое, повышенного питания. Телосложение правильное. Масса тела 46 кг, рост 145 см; SDS роста –1,97. ИМТ 21,9 кг/м²; SDS массы тела +1,1. Кожные покровы и видимые слизистые чистые, умеренной влажности. Периферические лимфоузлы не увеличены. Подкожный жировой слой развит избыточно, распределен равномерно. Липодистрофии в местах инъекций инсулина на плечах диаметром до 2,5 см. Внутренние органы — без особенностей. Данные лабораторного и инструментального обследований, а также консультаций специалистов приведены в табл. 1.

Таблица 1. Результаты лабораторно-инструментального обследования пациента с неполной формой синдрома Вольфрама

В результате обследования выставлен следующий диагноз:

Основное заболевание: синдром Вольфрама (инсулинзависимый сахарный диабет; двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3-й степени; неполная атрофия дисков зрительных нервов; нейрогенная дисфункция мочевого пузыря). Сопутствующие заболевания: конституциональная низкорослость. Избыточная масса тела.

Лечение

Инсулинотерапия (всего 24 ЕД ≈ 0,6 ЕД/кг):

перед завтраком инсулин лизпро (Хумалог) — 4 ЕД

перед обедом инсулин лизпро — 5 ЕД

перед ужином инсулин лизпро — 6 ЕД

в 22⁰⁰ инсулин гларгин (Лантус) — 9 ЕД.

Исход и результаты последующего наблюдения

В настоящее время пациент наблюдается в Эндокринологическом центре ГБУЗ Тверской области «КДБ №2».

Обсуждение

Диагностика синдрома Вольфрама требует времени, поскольку клинические симптомы проявляются не в момент манифестации заболевания, а как правило, только через несколько лет. В настоящее время описаны различные комбинации клинических проявлений синдрома [6]. Этапность проявлений также варьирует. По данным литературы [7], нейросенсорная тугоухость отмечается во 2-м десятилетии, а атония мочевого пузыря только к 3-му десятилетию. В данном случае начальные проявления нарушения иннервации мочевого пузыря в виде его дисфункции проявились уже на 1-м году, при этом данных о формировании гидронефроза и мегауретера на момент обследования получено не было. Нейросенсорная тугоухость сформировалась к 4-му году заболевания при отсутствии несахарного диабета.

Развитие атрофии диска зрительного нерва у пациента совпадает с данными предыдущих исследований данного синдрома у детей — в течение 1-го года после начала сахарного диабета [8–10]. Миелинизация нервных волокон диска зрительного нерва в данном случае лишь усугубляет клиническую симптоматику заболевания. Острота зрения при этой аномалии составляет 0,01–1,0. Снижение остроты зрения обычно отмечают при поражении макулы. У 50% пациентов с миелиновыми волокнами диска зрительного нерва выявляют осевую миопию, которая может достигать –20,0 дптр. В развитии амблиопии при этом синдроме важную роль наряду с рефракционными факторами играет экранирующее действие миелина. Дефекты поля зрения варьируют от расширения слепого пятна до центроцекальных скотом, что зависит от площади миелиновых «хвостов» [10]. Отсутствие антител к глутаматдекарбоксилазе и β-клеткам поджелудочной железы подтверждает неаутоиммунную природу сахарного диабета, что характерно для синдрома Вольфрама. Наличие гетерозиготной мутации в виде мисенса и делеции (характеризующихся умеренной потерей белка) ассоциируется с тяжестью проявления синдрома у данного пациента: сахарный диабет неаутоиммунный, двусторонняя нейросенсорная тугоухость 3-й степени, неполная атрофия дисков зрительных нервов; нейрогенная дисфункция мочевого пузыря. В динамике отмечается ухудшение зрения до –10,0 дптр. В настоящее время проводится медикаментозная коррекция атонии мочевого пузыря, однако прогноз в отношении зрения остается неблагоприятным.

Заключение

Данный клинический случай подтверждает вариабельность симптоматики синдрома Вольфрама. Последовательность развития всей картины заболевания (в данном случае имеет место неполная форма синдрома) не всегда совпадает с классическим течением синдрома, что затрудняет своевременную диагностику.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Законный представитель пациента дал письменное согласие на публикацию медицинской информации в рамках настоящей статьи.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.